姬菩忠，夏成茂,2，羅雍猷,2，陳冬格,2，劉 斌,2，楊艷麗，馬迎春

泌尿生殖系統(tǒng)中，膀胱及前列腺均出現(xiàn)腫瘤的情況多見于膀胱癌侵及前列腺；而膀胱癌合并前列腺癌臨床較罕見，屬于多發(fā)性原發(fā)癌(multiple primary carcinoma, MPC)。當(dāng)患者行膀胱癌根治術(shù)時，往往需要同時切除前列腺，在切除的前列腺標(biāo)本中可能會發(fā)現(xiàn)術(shù)前未能發(fā)現(xiàn)的前列腺癌，稱為偶發(fā)前列腺癌(incidental prostate cancer, IPCa)。臨床上常見的前列腺癌篩查和診斷方法多為直腸指檢、PSA、前列腺穿刺活檢等，然而IPCa本身瘤體積較小，且臨床特征隱匿，病理學(xué)檢查也可能會因取材局限而漏診。本文回顧性分析7例膀胱尿路上皮癌伴IPCa的臨床病理學(xué)特征及免疫表型，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)一步探討影響IPCa檢出率的原因，旨在提高臨床及病理醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1 材料收集2010～2020年中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院診治的膀胱尿路上皮癌伴IPCa的病例，符合本文診斷標(biāo)準(zhǔn)且資料完整者共7例?；颊吣挲g67～83歲，平均76歲，其中6例以膀胱腫瘤首診，伴間歇性無痛肉眼血尿；1例以體檢發(fā)現(xiàn)PSA升高首診(PSA 4.296 ng/mL)，伴尿頻、夜尿增多癥狀。3例伴尿頻、尿急；4例有長期吸煙史(表1)。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗CK20、CK7、CKpan、p63、GATA3、CK5/6、CK(34βE12)、Ki-67、AR、PSA、PSAP、P504s等，均購自福州邁新公司，操作步驟參照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)膀胱癌和前列腺癌病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)和TNM分期依據(jù)WHO(2016)泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類[1]。前列腺癌組織學(xué)分級采用Gleason分級系統(tǒng)，Gleason分級1～5級，主要分級與次要分級相加得出GS；如果只有一種分級，疊加分級得出GS。預(yù)后分組采用國際泌尿病理協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)：即GS≤6分為1組，GS 3+4為2組，GS 4+3為3組，GS 4+4，GS 3+5和GS 5+3為4組，GS 4+5，GS 5+4和GS 5+5為5組[2]。

2 結(jié)果

2.1 眼觀膀胱癌：腫瘤平均直徑2.3 cm(0.8～5.5 cm)，1例(14.2%)多發(fā)，6例(85.8%)單發(fā)。前列腺癌：5例(71.4%)前列腺癌肉眼均未發(fā)現(xiàn)腫瘤；2例(28.6%)前列腺癌肉眼見結(jié)節(jié)狀新生物。

2.2 鏡檢1例(14.2%)為低級別浸潤性尿路上皮癌，癌組織呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭粘連，細(xì)胞層次增多，核排列緊密，極向消失，異型性較明顯，可見核分裂象。5例(71.4%)為高級別浸潤性尿路上皮癌，癌組織除形成乳頭狀結(jié)構(gòu)外還可見多少不等的實性癌巢結(jié)構(gòu)，癌細(xì)胞大小不一，異型性顯著，細(xì)胞排列紊亂，核大、深染，并見瘤巨細(xì)胞及較多核分裂象，癌組織向平滑肌內(nèi)呈浸潤性生長(圖1)。前列腺癌：高分化前列腺腺癌由大小不等、形狀不規(guī)則的腺體構(gòu)成，腺體擁擠、紊亂，細(xì)胞核稍增大，異型性不明顯，核仁及核分裂象較少見，癌組織向周圍間質(zhì)浸潤性生長，7例均為經(jīng)典型前列腺腺泡癌(圖2)。

圖1 膀胱尿路上皮癌組織呈巢團(tuán)狀分布，細(xì)胞大小不一，異型性明顯 圖2 前列腺癌組織呈單個腺泡生長 圖3 膀胱尿路上皮癌組織TP53(+)，EnVision兩步法 圖4 膀胱尿路上皮癌組織Ki-67增殖指數(shù)約80%，EnVision兩步法 圖5 膀胱尿路上皮癌組織CK5/6(+),EnVision兩步法 圖6 膀胱尿路上皮癌組織p63(+),EnVision兩步法 圖7 前列腺癌組織PSA(+),EnVision兩步法 圖8 前列腺癌組織PSAP(+),EnVision兩步法 圖9 前列腺癌組織P504s(+),EnVision兩步法

2.3 免疫表型7例膀胱尿路上皮癌：TP53(+)(圖3)，Ki-67增殖指數(shù)20%～80%(圖4)，3例CK5/6(圖5)、p63(圖6)、CKpan、CK(34βE12)均(+)，2例CK20、CK7和GATA3均(+)。7例前列腺癌：PSA、PSAP、P504s均(+)(圖7～9)，p63、CK(34βE12)均(-)，其中1例PSA()，7例AR(+)，3例CKpan(+)，Ki-67增殖指數(shù)3%～25%。

2.4 病理診斷膀胱癌：1例(14.2%)為低級別非浸潤性尿路上皮癌；1例(14.2%)為低級別浸潤性尿路上皮癌；5例(71.4%)為高級別浸潤性尿路上皮癌。其中5例侵及肌層，2例脈管內(nèi)見癌栓，2例見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。前列腺癌：7例均為腺癌，Gleason評分：1組3例(42.9%)，2組3例(42.9%)，3組1例(14.2%)；1例侵及被膜，周圍切緣灶性區(qū)域見癌組織浸潤(表1)。

表1 7例膀胱癌伴IPCa的臨床及病理學(xué)資料

3 討論

膀胱癌伴前列腺癌包括臨床期前列腺癌和IPCa兩類，臨床期前列腺癌臨床特征往往明顯，可通過患者臨床表現(xiàn)、血清PSA水平、前列腺超聲、前列腺穿刺活檢等檢查發(fā)現(xiàn)并確診；IPCa臨床少見，且臨床特點隱匿，多在術(shù)后病理檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，其診斷率與取材方法及病理技術(shù)密切相關(guān)，需要提高病理醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

3.1 臨床特征復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，全球各地區(qū)、不同種族之間膀胱尿路上皮癌伴IPCa發(fā)病率差異較大[3-5]，亞洲地區(qū)相較于歐美地區(qū)發(fā)病率低。有研究指出：與正常人相比，膀胱癌患者的前列腺癌發(fā)病率高，這可能與膀胱癌是引起前列腺癌的高危因素有關(guān)，且膀胱癌與前列腺癌有共同的致癌機(jī)制：(1)原癌基因(Ras、myc、HER-2)的激活和抑癌基因(Rb、p53、nm23)的失活[6]；(2)雄激素、AR和前列腺干細(xì)胞抗原可能與前列腺癌及膀胱癌有關(guān)[7]，本組7例患者AR均(+)；(3)長期吸煙及心理障礙等[8-9]，本組7例患者中4例有長期吸煙史，與文獻(xiàn)報道相符，提示吸煙與膀胱癌及前列腺癌關(guān)系密切。

3.2 病理特征IPCa與膀胱尿路上皮癌前列腺轉(zhuǎn)移相比，其有以下幾個特征：(1)IPCa分化程度較高，腫瘤異型性及侵襲性生長能力弱。本組7例IPCa病理類型均為腺癌，Gleason評分1組3例(42.9%)，2組3例(42.9%)，3組1例(14.2%)，其分級分組相對較低。(2)預(yù)后相對較好；因為膀胱尿路上皮癌前列腺轉(zhuǎn)移一般見于癌癥終末期，患者惡病質(zhì)明顯，如不治療，患者短時間內(nèi)將發(fā)生多臟器衰竭；而膀胱癌、前列腺癌共存屬于MPC，疾病進(jìn)展相對慢，且IPCa對患者預(yù)后影響較小，本組7例患者隨訪6～72個月，1例失訪，4例死亡，2例存活。(3)IPCa無明顯臨床癥狀(如進(jìn)行性排尿困難等)，術(shù)前PSA水平通常正?；蚵愿哂跇?biāo)準(zhǔn)值(4 ng/mL)，本組7例患者6例PSA正常，1例PSA略升高(4.296 ng/mL)。(4)IPCa診斷較困難，因為IPCa瘤體積較小，PSA篩查、影像學(xué)檢查及直腸指檢很難發(fā)現(xiàn)，故臨床診斷困難，同時術(shù)后病理檢出率低，本組7例患者術(shù)前影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)前列腺病變，術(shù)后經(jīng)充分取材后通過組織病理學(xué)確診。

3.3 診斷目前診斷膀胱尿路上皮癌伴IPCa并不困難，其鏡下表現(xiàn)為膀胱尿路上皮癌組織學(xué)特點+前列腺癌組織學(xué)特點，HE染色結(jié)合免疫組化可確診，而如何檢出IPCa是一大難題。國內(nèi)外IPCa的檢出率差異較大，國外文獻(xiàn)報道膀胱前列腺完整切除標(biāo)本的IPCa檢出率為12.3%[10]，國內(nèi)檢出率為3%～27.2%。目前普遍認(rèn)為IPCa的檢出率與地區(qū)、種族、年齡、飲食生活習(xí)慣及病理取材方法有關(guān)，其中規(guī)范化的病理取材對其檢出率的影響最大。

取材時對前列腺標(biāo)本進(jìn)行徹底、全面的檢查，不僅有利于發(fā)現(xiàn)體積較小的病變，提高檢出率，還能更加準(zhǔn)確的評估前列腺包膜侵犯、神經(jīng)脈管侵犯等影響前列腺癌分期的因素。此外，Wetterauer等[11]發(fā)現(xiàn)術(shù)后病理技術(shù)也是影響IPCa檢出率的重要因素，主要包括組織切片厚度和是否對全部前列腺組織進(jìn)行包埋切片，其團(tuán)隊認(rèn)為切片厚度3 mm比切片厚度5 mm的檢出率高，組織全部包埋部分包埋的檢出率高。沈棋等[12]也曾報道，組織切片厚度分別為10、5、4、2～3 mm時，IPCa的檢出率分別為18%、27%、32.5%和45%，隨著組織切片厚度變薄IPCa的檢出率增加；全部取材與部分取材相比，IPCa的檢出率高4.5倍，分別為6.7%、30.2%[13]。目前，由于對膀胱前列腺根治標(biāo)本的取材方法尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，是否對前列腺標(biāo)本進(jìn)行全部取材仍存爭議。部分醫(yī)院采取前列腺組織多點、多層面隨機(jī)取材的方法，雖然可能會導(dǎo)致部分腫瘤被漏診，但該方法較為節(jié)約，不會造成經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)；部分醫(yī)院選擇全部包埋，雖然可能會造成經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)，但能保證其檢出率，兩種方法各有優(yōu)缺點[14]。

綜上所述，IPCa術(shù)前診斷較困難，術(shù)后檢出率亦較低，易漏診，標(biāo)本規(guī)范化取材及病理技術(shù)對其檢出率極為重要。病理醫(yī)師在臨床病理工作中應(yīng)對行根治性膀胱前列腺切除術(shù)的前列腺標(biāo)本進(jìn)行充分取材，同時病理技師在對其組織進(jìn)行切片時，應(yīng)盡量保證切片厚度維持在2～3 mm，以提高IPCa的檢出率。