孫華君，史艷芬，楊 越，于帥霞，徐 鋼，宋林紅

前列腺癌是全球男性發(fā)病率位居第二的惡性腫瘤，以前列腺腺癌最常見。2015年前列腺癌位居我國男性惡性腫瘤發(fā)病率的第6位，病死率位居第10位[1]，且近年發(fā)病率顯著上升[2]。前列腺腺癌病理學(xué)分級和分期是最重要的預(yù)后、治療評估手段之一[3]。Gleason分級系統(tǒng)是國際應(yīng)用最廣泛的前列腺癌病理分級系統(tǒng)。2005年和2014年，國際泌尿系病理學(xué)會(International Society of Urological Pathology, ISUP)對Gleason分級系統(tǒng)進行修訂[4-5]，WHO(2016)泌尿和男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類采納了ISUP(2014)會議關(guān)于前列腺癌Gleason評分(Gleason score, GS)及分級系統(tǒng)(Prostate Cancer Grade Group system, GGs)的共識，2019年ISUP再次更新了Gleason分級系統(tǒng)[6]。目前尚未見我國較大規(guī)模前列腺腺癌病理分級特征的相關(guān)報道，尤其是依據(jù)WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)會議共識修訂的Gleason分級系統(tǒng)。本文收集313例前列腺癌標本，依據(jù)ISUP(2019)Gleason分級系統(tǒng)復(fù)評切片并探討其病理分級特征。

1 材料方法

1.1 臨床資料收集2014年1月～2017年12月四川省人民醫(yī)院病理科接收的系統(tǒng)性穿刺及根治前列腺腺癌標本570例。排除取得標本前接受激素、放射等治療的患者，最終納入前列腺癌313例，其中根治標本120例，穿刺標本193例(無相應(yīng)根治標本)，患者年齡46～91歲，平均71.94歲。120例行根治切除術(shù)的患者中，36例曾獲得穿刺標本，用于統(tǒng)計穿刺和根治標本的病理分級符合率。2014年1月～2017年12月四川省人民醫(yī)院病理科的病理報告均依據(jù)當(dāng)時的Gleason分級系統(tǒng)進行評分。

1.2 切片復(fù)評根據(jù)WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)更新的Gleason分級系統(tǒng)，復(fù)評313例前列腺腺癌切片。由2名5年以上主治醫(yī)師分別進行雙盲評估，有分歧的病例兩位醫(yī)師共同會診。前列腺根治標本部分取材，當(dāng)根治標本含有1個以上癌灶時，每個癌灶分別評分，將最高評分作為該病例的最終評分；系統(tǒng)性前列腺穿刺標本綜合全部癌組織進行評分。復(fù)評前GS參考原病理診斷報告，并進行GGs分組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，單因素方差分析比較復(fù)評切片前、后，前列腺癌病理分級差異以及復(fù)評后整體標本、穿刺標本和根治標本間病理學(xué)分級差異。將患者按年齡分五組，分別為46～55歲、56～65歲、66～75歲、76～85歲和>85歲組。單因素方差分析比較各年齡組間病理分級差異，Scheffe法分析各病理分級間患者年齡差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 313例前列腺癌病理分級總體特征依據(jù)313例患者原病理報告的GS進行GGs分組，WHO/ISUP 1組(≤6分)19例(6.07%)，2組(3+4)31例(9.90%)，3組(4+3)68例(21.73%)，4組(3+5/4+4/5+3)123例(39.30%)，5組(4+5/5+4/5+5)72例(23.00%)。依據(jù)WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)修訂的GS和GGs指南復(fù)評切片后，如表1所示，313例前列腺癌整體及120例根治標本的病理分級占比均為WHO/ISUP 3組最高，其次為WHO/ISUP 4組、5組和2組，WHO/ISUP 1組占比最低；而穿刺標本病理分級占比為WHO/ISUP 4組(32.64%)最高，其次為WHO/ISUP 5組(29.53%)、3組(28.50%)，WHO/ISUP 2組(7.25%)和1組(2.07%)占比最低；313例前列腺腺癌復(fù)驗切片前、后的病理分級占比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.829)。復(fù)驗切片后，193例穿刺標本和120例根治標本的病理分級占比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002，圖1)。

圖1 313例前列腺腺癌WHO/ISUP病理學(xué)分組占比

復(fù)評切片后，87例WHO/ISUP 4組患者中，GS 4+4分者85例，占比97.70%(85/87)；GS 3+5分者2例(2.30%，2/87)，且均為穿刺標本；GS 5+3分者0例。而原病理報告診斷GS 5+3分2例，經(jīng)復(fù)驗修正GS分別為4+3分(圖2A～C)和5+4分(圖2D～F)；原病理報告診斷為GS 3+5分1例，經(jīng)復(fù)驗切片修正GS為3+4分。

圖2 A.原診斷GS 5+3的癌組織，復(fù)評切片后判為4+3；B.A圖紅色框的放大，形成良好的腺體，3分區(qū)域；C.A圖黃色框的放大，融合小腺體，4分區(qū)域；D.原診斷GS 5+3的癌組織，復(fù)評切片后判為5+4；E.D圖紅色框的放大，除個別小腺體有管腔形成，大部分腺體均見形成不良、共壁、融合的4分形態(tài)，且4分占比高于3分；F.D圖黃色框的放大，5分區(qū)域

2.2 36例穿刺后根治患者的病理分級依據(jù)舊診斷系統(tǒng)，36例穿刺后根治患者根治與穿刺標本的病理分級符合率為38.89%(14/36)。依據(jù)WHO/ISUP(2016)及ISUP(2019)更新的GS和GGs標準，根治與穿刺標本的病理分級符合率為55.55%(20/36)，高于舊診斷系統(tǒng)的病理分級符合率。16例不符合病例中，根治標本相對穿刺標本的病理分級上調(diào)者10例：其中穿刺病理2例WHO/ISUP 1組(3+3)上調(diào)為2組(3+4)；5例WHO/ISUP 2組(3+4)上調(diào)為3組(4+3)；3例WHO/ISUP 4組(4+4)上調(diào)為5組(4+5)；70%(7/10)表現(xiàn)為低級別上調(diào)為中級別。根治后病理分級下調(diào)者6例：其中2例WHO/ISUP 3組(4+3)下調(diào)為2組(3+4)；2例WHO/ISUP 4組(4+4)下調(diào)為3組(4+3)；2例WHO/ISUP 5組(4+5)下調(diào)為3組(4+3)；66.66%(4/6)表現(xiàn)為高級別下調(diào)為中級別。上述結(jié)果提示前列腺癌根治病理分級相對于穿刺標本，表現(xiàn)為“趨中”現(xiàn)象，即低級別組上調(diào)，高級別組下調(diào)。

2.3 前列腺癌病理分級和患者年齡的相關(guān)性復(fù)評切片后，比較各病理分組患者間的年齡(表1)，發(fā)現(xiàn)WHO/ISUP 3組患者年齡(74.27±7.13歲)顯著高于WHO/ISUP 2組、4組和5組患者[分別為(70.29±7.82)歲、(71.53±7.91)歲和(71.94±8.12)歲，P=0.009、0.023和0.001，圖3A]，WHO/ISUP 1組(75.50±6.87歲)由于病例數(shù)較少(8例)，與WHO/ISUP 2組、3組、4組和5組患者年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.092、0.676、0.179和0.084)。將313例患者依據(jù)年齡分成五組，分別為46～55歲、56～65歲、66～75歲、76～85歲和85歲以上組。66～75歲年齡組患者占比最高(46.01%)，其次為76～85歲(29.39%)和56～65歲(17.57%)，46～55歲和>85歲組占比最低(為3.51%)(表2)。前列腺癌患者占比從46～55歲組到66～75歲組呈現(xiàn)隨年齡升高趨勢，而76～85歲和>85歲組又依次降低(圖3B)。各年齡組患者間病理分級占比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.534，表2，圖3C)。

表1 復(fù)驗切片前后各WHO/ISUP分組占比及患者年齡

表2 各年齡組患者占比及WHO/ISUP病理學(xué)分組情況[n(%)]

圖3 313例前列腺腺癌病理分級與患者年齡的相關(guān)性：A.各病理分組患者的年齡均數(shù)；B.各年齡組患者占313例患者的總體百分比；C.各年齡組患者WHO/ISUP病理分組的占比；*P<0.05

3 討論

Gleason分級系統(tǒng)是前列腺腺癌危險度分級及指導(dǎo)患者預(yù)后、治療的關(guān)鍵指標[7-8]，目前采用WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)修訂版本[9]。歐美國家報道的前列腺癌病理分級數(shù)據(jù)顯示，其前列腺癌以ISUP 2組和3組發(fā)病率最高，其次為1組和5組，4組患者占比最低(3.7%～5%)[10-11]，表現(xiàn)為中～低級別腺癌占比高于高級別腺癌。目前未見我國較大規(guī)模前列腺癌病理分級特征的相關(guān)報道，尤其是依據(jù)WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)會議修訂的GS分級標準。

本研究利用313例前列腺癌標本，遵循WHO/ISUP(2016)和ISUP(2019)修訂的Gleason分級標準復(fù)評切片，總結(jié)前列腺癌病理分級特征。復(fù)評切片后病理分級與原診斷病理分級的不一致率為20.45%(64/313)，其中分級上調(diào)42例，下調(diào)22例，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。導(dǎo)致復(fù)評前、后病理分級之間差異的主要原因為：(1)穿刺標本中，未將小比例的高級別成分納入GS，或?qū)?5%的低級別成分納入了GS；(2)混淆了篩狀結(jié)構(gòu)中的致密嗜酸性分泌物和壞死組織；(3)分支和發(fā)育不良的腺體誤判為3分；(4)假增生性癌誤判為4分；(5)含有印戒細胞的5分結(jié)構(gòu)誤判為4分；(6)前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌伴浸潤癌時，依據(jù)ISUP(2019)應(yīng)根據(jù)其結(jié)構(gòu)評分并納入GS。由于實驗室間診斷標準及病理醫(yī)師之間認知的差異，前列腺癌病理分級誤判的現(xiàn)象非常普遍，Kryvenko等[12]復(fù)驗了3個診斷中心40例GS 5+3的病理切片，復(fù)驗后僅4例仍為GS 5+3，原評分誤判率達90%(36/40)。他們認為具有挑戰(zhàn)性的結(jié)構(gòu)模式為發(fā)育不良的腺體、印戒細胞樣特征、萎縮性癌、導(dǎo)管腺癌和黏液性癌。期待未來有多中心參與的大宗病理形態(tài)學(xué)研究，提供更多關(guān)于易混淆、誤判的腺癌結(jié)構(gòu)特征認定的成果。

本組313例前列腺癌的病理分級特征表現(xiàn)為WHO/ISUP 3組(29.07%)最高，其次為WHO/ISUP 4組(27.80%)、5組(27.80%)，WHO/ISUP 2組(12.78%)和1組(2.56%)占比最低；顯著不同于歐美國家的前列腺癌病理分級特征(低級別癌比例高于高級別癌)。我國地域遼闊，區(qū)域間經(jīng)濟發(fā)展水平及暴露危險因素不同，前列腺癌的發(fā)病及死亡情況也存在差異[13]，但總體發(fā)病率低于而病死率高于歐美國家[14-15]。我國晚期前列腺癌比例高于歐美國家[16-17]，也許是病死率高的原因之一，但高級別前列腺癌比例較高應(yīng)該也是導(dǎo)致高病死率的主要原因。

GS 7分的前列腺癌因GS 3+4和GS 4+3(以4分占比50%為界劃分)之間臨床預(yù)后差異顯著，被GGs區(qū)分為2組和3組[10]。雖然Gleason 8分的前列腺癌異質(zhì)性極強，包含了Gleason 3～5分的形態(tài)譜和3種不同的GS組合(4+4、3+5和5+3)，但均被歸為WHO/ISUP 4組。4+4、3+5和5+3的生物學(xué)和預(yù)后等價性，自GGs問世以來已經(jīng)面臨了7年的挑戰(zhàn)。Mahal等[18]認為GS 5+3患者前列腺癌相關(guān)致死風(fēng)險是GS 4+4和3+5患者的2倍，而與GS 9分患者的預(yù)后相似。芝加哥前列腺癌中心的研究表明，評分為GS 3+5/5+3患者對外照射治療的反應(yīng)比GS 4+4差[19]。然而，2020年Kryvenko等[12]提出GS 5+3是極罕見的腫瘤實體，他們復(fù)驗了14 359例活檢和6 727例根治標本，分別有1例和0例為5+3，總占比僅為0.004%(1/21 086)。因此他們質(zhì)疑所有僅依靠數(shù)據(jù)庫資料為研究基礎(chǔ)而缺乏復(fù)檢切片得出腫瘤分級的研究結(jié)果，認為應(yīng)將GS 4+4、3+5和5+3統(tǒng)一管理。本研究復(fù)驗切片結(jié)果顯示，WHO/ISUP 4組中，GS 4+4占比97.70%(85/87)，3+5占比2.30%(2/87)，5+3者0例。雖然本研究關(guān)于GS 5+3發(fā)病率的結(jié)果與Kryvenko等的結(jié)果類似，但本研究納入的病例數(shù)(單中心，313例)遠小于Kryvenko的研究(多中心，21 086例)，仍存在抽樣偏差的可能。鑒于本組中WHO/ISUP 4組的占比遠高于歐美國家(27.80%和3.7%～5%)，中國前列腺癌GS 5+3和3+5的發(fā)病率仍需要多中心大樣本全面復(fù)檢切片的研究加以驗證，是否將4+4、3+5和5+3患者統(tǒng)一管理也需要更多臨床病理研究進一步探索。

多項研究表明，12%～92%的患者前列腺活檢和根治標本的GS不一致[20-22]。本研究把36例患者依據(jù)不同的Gleason分級系統(tǒng)評分，結(jié)果顯示依據(jù)ISUP(2019)Gleason分級系統(tǒng)，根治標本與穿刺標本的病理分級符合率為55.55%，顯著高于舊診斷系統(tǒng)的符合率(38.89%)。ISUP(2019)Gleason分級系統(tǒng)相對于舊評級系統(tǒng)，穿刺標本對于根治標本病理分級的指導(dǎo)意義更強。同時我們發(fā)現(xiàn)，根治后的前列腺癌病理分級相對于穿刺標本，表現(xiàn)為“趨中”現(xiàn)象，即低級別組上調(diào)，高級別組下調(diào)，與Altok等[23]的研究結(jié)果類似。

本研究比較了各GGs組別患者年齡，發(fā)現(xiàn)WHO/ISUP 3組患者的年齡顯著高于WHO/ISUP 2組、4組和5組患者，提示W(wǎng)HO/ISUP 3組患者不僅占比最高，且年齡最大。我國前列腺癌的發(fā)病和死亡風(fēng)險均受年齡效應(yīng)的顯著影響，從15～19歲到75～79歲，前列腺癌的發(fā)病和死亡風(fēng)險分別增加178.1倍和365.52倍[24]。本研究發(fā)現(xiàn)46～55歲到66～75歲前列腺癌患者的占比隨年齡升高而升高，76～85歲組和>85歲組又依次降低。我國男性平均壽命約74.6歲，75歲以上前列腺癌患者占比降低的原因應(yīng)為該年齡段的總?cè)丝诨鶖?shù)下降，而非發(fā)病風(fēng)險降低。

總之，本組313例前列腺癌的病理學(xué)分級特征表現(xiàn)為中、高級別前列腺癌占比高于低級別癌，顯著不同于歐美國家的前列腺癌病理分級特征。GS 3+5和5+3在WHO/ISUP 4組中較罕見。ISUP(2019)Gleason評分系統(tǒng)相對于舊Gleason評分系統(tǒng)，穿刺標本病理分級對于根治標本病理分級的指導(dǎo)意義更強。