毛震，趙忠，楊淑，趙永琪，趙富元

肥厚性硬腦膜炎是一類病因未知的疾病，有多項研究發(fā)現(xiàn)與血清IgG4 升高有關(guān)，主要表現(xiàn)為頭痛、彌漫性顱內(nèi)壓升高、癲癇、顱神經(jīng)受損等。病理機制主要是B淋巴細胞和T淋巴細胞介導的一種慢性炎癥，激活成纖維細胞后誘導膠原沉積，從而導致硬腦膜明顯肥厚。磁共振提示局限性硬腦膜強化增厚。確診主要依靠病理，但病理為有創(chuàng)性檢查，操作困難，風險高，患者及家屬依從性差，因此實施病理檢查較為困難。該病文獻報道較少，以頭痛為表現(xiàn)的更少，確診起來比較困難。本文對云南省第一人民醫(yī)院收治的1 例IgG4 相關(guān)性肥厚性硬腦膜炎患者的臨床表現(xiàn)及影像學資料進行回顧性分析，結(jié)合文獻探討該病的臨床癥狀及診治。

1 病例資料

患者，男，50歲，因“頭痛3個月”于2021年1月7 日入院?；颊哂?020 年10 月無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，以頂枕部明顯，呈持續(xù)性脹痛，偶有跳痛感，疼痛劇烈時伴左眼疼痛及左耳耳鳴，無視力下降，時有視物重影。2020 年12 月7 日首次入住云南省第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。2020年12月15日頭顱磁共振檢查示：雙側(cè)小腦半球軟腦膜、雙側(cè)枕部軟硬腦膜、小腦天幕及大腦鐮后份增厚強化，考慮腦膜炎(圖1A)。腰椎穿刺檢查示：顱內(nèi)壓200 mmH2O(升高)，葡萄糖5.5 mmol/L(正常2.2～39 mmol/L)，氯127 mmol/L (正常120～132 mmol/L)，蛋白定量1202 mg/L(正常150～450 mg/L)，白細胞總數(shù)210×106/L(正常0～8×106/L)，以淋巴細胞為主，考慮病毒性腦膜炎。給予阿昔洛韋治療后稍好轉(zhuǎn)于2020 年12月21日出院，但患者仍有頭痛，頂部明顯，呈持續(xù)性刺痛，疼痛劇烈時伴輕度頭暈，無視力下降，時有視物模糊。于2021年1月7日再次入住云南省第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。

既往史、個人史及家族史：有糖尿病病史6 年余，規(guī)律服用二甲雙胍（每次2片，每天2次）降糖治療后血糖控制可；既往有闌尾炎手術(shù)史；無高血壓、冠心病等慢性病史，無肝炎、結(jié)核、傷寒等傳染病史，無外傷及輸血史，無食物藥物過敏史；無疫區(qū)接觸史，無特殊人員接觸史。

體格檢查：T 36.4 ℃，P 91次/分，R 20次/分，BP 127/88 mmHg，神志清楚，語言流利，對答切題，腹部可見一長約10 cm 陳舊性手術(shù)瘢痕，心肺腹未見明顯異常，十二對顱神經(jīng)檢查無明顯異常，四肢肌力5級，四肢肌張力正常，腱反射對稱無增強及減弱，深淺感覺未見異常，病理征未引出，腦膜刺激征陰性，共濟運動正常。

輔助檢查、診斷及治療：2021年1月8日行腰椎穿刺檢查示：顱內(nèi)壓270 mmH2O(升高)；腦脊液生化檢查示：葡萄糖6.9 mmol/L，氯127 mmol/L，蛋白定量879 mg/L；腦脊液免疫球蛋白檢查示：IgG 89.10 mg/L(正常0.00～34.00 mg/L)，IgA 19.80 mg/L(正常0.00～5.00 mg/L)，IgM 5.81 mg/L ( 正常0.00～1.30 mg/L)；腦脊液常規(guī)示：白細胞總數(shù)8×106/L，以單核細胞為主；TORCH、TB-DNA 陰性。完善檢查血清IgG4為1830.0 mg/L(增高)。2021年1月13日頭顱磁共振示：與2020 年12 月15 日的頭顱磁共振結(jié)果比較，雙側(cè)小腦半球軟腦膜、雙側(cè)枕部軟硬腦膜、小腦天幕及大腦鐮后份增厚、強化范圍及強化程度較前稍增加（圖1B）。目前國內(nèi)無腦脊液IgG4 檢測手段，故未進行腦脊液IgG4 檢測。診斷考慮IgG4 相關(guān)性肥厚性腦膜炎。給予鹽酸地塞米松20 mg連續(xù)靜脈滴注7 d后，改為潑尼松30 mg口服，同時給予甘露醇脫水降顱內(nèi)壓、左氧氟沙星抗感染、阿昔洛韋抗病毒等治療后，患者頭痛逐漸緩解出院。

隨訪及預后：出院后繼續(xù)潑尼松30 mg 口服維持治療，間斷減量，2021 年5 月24 日潑尼松減量到10 mg 時返院住院復診?；颊叻翟簭筒闀r仍有頭痛，但頭痛較前明顯改善，時感隱痛。2021 年5 月26 日復查頭顱磁共振示：與2021 年1 月13 日的頭顱磁共振比較，雙側(cè)小腦半球、雙側(cè)枕部軟腦膜未見確切增厚、強化；雙側(cè)枕部硬腦膜、小腦天幕較廣泛線樣增厚范圍及強化程度較前減輕；大腦鐮后份硬腦膜較前增厚、強化（圖1C）。復查腰椎穿刺檢查示：顱內(nèi)壓175 mmH2O，葡萄糖7.4 mmol/L，氯126 mmol/L，腦脊液蛋白定量384 mg/L，白細胞總數(shù)2×106/L，血清IgG4 為723.3 mg/L（較前下降）。病情較前明顯好轉(zhuǎn)。患者目前單用潑尼松10 mg 繼續(xù)口服維持治療，隨訪中，療效尚可，癥狀無加重。

圖1 患者頭顱磁共振表現(xiàn)

2 討論

肥厚性硬腦膜炎主要與IgG4 升高和ANCA 相關(guān)血管炎有關(guān)，目前病例報道較少。IgG4相關(guān)性肥厚性硬腦膜炎更是一類病因不明的罕見病[1,2]，是一種免疫相關(guān)性疾病，發(fā)病機制不明。流行病學調(diào)查顯示該病好發(fā)于32～82 歲，男女比例為21:13[1]。該病易被誤診，早期容易診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，多數(shù)被誤診為病毒性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎等，該病是一類排除性疾病。該病確診起來比較困難，頭痛合并硬腦膜肥厚、血清IgG4升高的患者需要高度警惕該病。該病確診依然多需要病理證據(jù)的支持[1-7]。

綜合各個確診病例分析，該病臨床表現(xiàn)主要為慢性病程，逐漸加重，以“頭痛(50%)、顱內(nèi)壓升高、癲癇(18%)、顱神經(jīng)受累(45%)”等為主要表現(xiàn)，頭痛可表現(xiàn)為低顱壓或高顱壓性頭痛，疼痛持續(xù)不緩解，有時可表現(xiàn)為體位改變時頭痛加重；顱神經(jīng)受累以視神經(jīng)、外展神經(jīng)、動眼神經(jīng)等后組顱神經(jīng)受累多見。病變累及小腦可出現(xiàn)小腦性共濟失調(diào)，壓迫腦實質(zhì)時可表現(xiàn)為感覺及運動障礙。常合并其他系統(tǒng)疾病，如風濕免疫系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病等[8]。

該病主要依靠磁共振檢查，但目前PET/CT 檢查已被提升到相對較高的高度。磁共振可表現(xiàn)為T1WI 呈低信號、稍低信號或等信號，T2WI 呈稍低信號，增強掃描可見結(jié)節(jié)樣或條索樣強化，水抑制增強病灶強化更加明顯[1]；病變以大腦鐮、小腦幕、顱底等多處常見。PET/CT 表現(xiàn)為：以18F 標記脫氧葡萄糖為示蹤劑時病變呈高代謝表現(xiàn)[9]，11C標記甲硫氨酸可靈敏地顯示病灶[2,10,11]。

部分患者腦脊液中及血清中檢測到IgG4 升高，血清IgG4大于等于1350 mg/L[9]是該病診斷標準之一?；颊哐┦撅B內(nèi)壓升高，免疫球蛋白升高，常規(guī)、生化無特異性，可表現(xiàn)為細胞數(shù)輕度升高，以淋巴細胞為主，蛋白輕度升高，糖和氯化物基本正常，常被誤診為病毒性腦膜炎。

病理檢查是肥厚性硬腦膜炎確診的金標準，鏡下可見硬腦膜異常增厚，纖維結(jié)締組織增生，呈席文狀纖維化，大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，部分可見嗜酸性粒細胞浸潤，合并閉塞性靜脈炎[2]。免疫組織化學染色提示IgG4陽性漿細胞浸潤，即IgG4細胞占IgG 細胞的40%以上，并且IgG4細胞在每高倍鏡視野中大于10 個[12-14]。雖然病理診斷多為該病確診的金標準，但針對中國國情，醫(yī)患關(guān)系緊張，患者及家屬大多不愿意行病理檢查，因此病理檢查很困難，目前對我國該病的診斷多依靠臨床癥狀、頭顱磁共振、腦脊液、血液化驗等。

本例患者以頭痛、顱內(nèi)壓增高為主要臨床表現(xiàn)；頭顱磁共振示：雙側(cè)小腦半球軟腦膜、雙側(cè)枕部軟硬腦膜、小腦天幕及大腦鐮后份增厚；腦脊液細胞數(shù)和蛋白定量升高，糖和氯基本正常，曾一度被誤診為病毒性腦膜炎。之后，經(jīng)完善檢查后發(fā)現(xiàn)腦脊液Ig增高，血清IgG4增高，結(jié)合頭顱磁共振明顯腦膜增厚表現(xiàn)，考慮為IgG4相關(guān)性肥厚性腦膜炎。未行病理檢查輔助診斷。

針對IgG4 相關(guān)性肥厚性硬腦膜炎沒有統(tǒng)一的治療方案[5]，皮質(zhì)類固醇治療反應良好。糖皮質(zhì)激素被認為是IgG4 相關(guān)性肥厚性硬腦膜炎有效治療方案[9,11,15-17]，盡管它在大多數(shù)情況下有效，但當激素減量或治療中斷時復發(fā)率也很高[2]。有文獻報道停用類固醇治療后，疾病復發(fā)率為42.1%。免疫抑制劑治療被提升到相對很高的地位，其中硫唑嘌呤、嗎替麥卡酚酯、利妥昔單抗[13]、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和環(huán)磷酰胺等用于糖皮質(zhì)激素治療后的維持治療，單獨使用它們不能有效誘導緩解。有研究學者發(fā)現(xiàn)腦脊液中寡克隆帶陽性，經(jīng)過免疫抑制劑治療后，IgG4 降低。盡管如此，我國對IgG4相關(guān)性疾病的一項回顧性研究[8]并沒有顯示激素聯(lián)合免疫抑制劑治療較單用激素治療能減少疾病的復發(fā)率。因此目前治療仍依靠糖皮質(zhì)激素，主要是潑尼松0.6 mg/kg 每日緩慢減量，以2.5～5.0 mg/d 維持3 年[2]。對于單用激素治療不能有效控制的病情嚴重患者可給予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。難治性復發(fā)性病例可采用生物靶向治療[8]。有病例報道該病對利妥昔單抗反應敏感，對于因累及腦膜而伴有器官威脅的IgG4 相關(guān)疾病患者，對全身免疫抑制治療反應不佳者，鞘內(nèi)利妥昔單抗可能是一種有效且安全的治療方法[5]。特殊情況下，如疾病具有占位效應，形成器官功能障礙者可考慮手術(shù)治療[8]。類固醇激素、早期免疫抑制和早期手術(shù)治療對于該病的惡化、神經(jīng)功能缺失、并發(fā)癥的預防等有一定的效果。激素及免疫抑制劑的停藥指征目前仍有爭議，日本指南建議對復發(fā)風險較高的患者進行小劑量激素（2.5～5 mg）長期維持長達3年后若患者無復發(fā)可考慮停藥。但已有專家認為口服激素11周后可考慮停藥，若有復發(fā)，則給予免疫抑制劑，此時的免疫抑制劑被稱之為“類固醇保留劑”，以便減少激素長期使用的副作用[9,15,17]。針對本例患者，患者家屬擔心免疫抑制劑副作用大，因此給予單用激素治療。患者經(jīng)過規(guī)范糖皮質(zhì)激素治療后癥狀好轉(zhuǎn)，血清IgG4 較前明顯下降。該類疾病患者部分預后良好，本例患者預后較好。