郭立儀 周園 葉振君 鄒艷菲

鼻咽癌具有明顯的地理分布特征，好發(fā)于東南亞及北非地區(qū)，而我國鼻咽癌好發(fā)于廣西、廣東等省份[1]。由于鼻咽癌發(fā)病早期癥狀缺乏典型性，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)是中晚期，增加臨床治療難度[2]。局部晚期鼻咽癌患者經(jīng)誘導(dǎo)化療及同步放化療后，多數(shù)患者可獲得良好效果，但是如何降低腫瘤復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)[3]。近年來，程序性死亡受體1/程序性死亡因子配體1（PD-1/PD-L1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療，為局部晚期鼻咽癌患者治療提供新的方法[4]。2020 年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）頭頸部腫瘤指南中，復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌Ⅲ級(jí)專家推薦使用帕博麗珠單抗、卡瑞麗珠單抗、納武利尤單抗等[5]。而替雷利珠單抗屬于是一種靶向PD-1 的高親和力、高特異性的人源化IgG4 型單克隆抗體，經(jīng)特殊設(shè)計(jì)的替雷利珠單抗能減少與巨噬細(xì)胞表面的Fcγ 受體結(jié)合，減少巨噬細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的消耗，避免可能存在的免疫治療耐受問題[6-7]。因此，本研究以局部晚期鼻咽癌患者為對(duì)象，探討替雷利珠單抗聯(lián)合誘導(dǎo)化療序貫同步放化療在局部晚期鼻咽癌患者中的臨床效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年12 月-2020 年9 月惠州市第六人民醫(yī)院腫瘤血液科收治的局部晚期鼻咽癌患者60 例為對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[8]局部晚期鼻咽癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)病理檢查確診，患者為非角化型未分化型局部晚期鼻咽癌；（2）均具有明確的原發(fā)病灶或存在區(qū)域淋巴結(jié)癥狀、體征，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）腫瘤臨床分期為Ⅲ、Ⅳa 期，預(yù)計(jì)生存期＞12 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他部位惡性腫瘤或其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變；（2）血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能異常或伴有自身免疫系統(tǒng)疾??；（3）中途退出本次研究、無法配合治療或存在藥物過敏史、禁忌證。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。每組30 例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署同意書。

1.2 方法 對(duì)照組：采用鼻咽癌誘導(dǎo)化療序貫同步放化療。（1）TPF 誘導(dǎo)化療。多西他賽注射液（生產(chǎn)廠家：湘北威爾曼制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20093967，規(guī) 格：2 mL∶80 mg）60 mg/m2，靜脈滴注，第1 天；注射用順鉑（生產(chǎn)廠家：錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H21020212，規(guī)格：20 mg）20 mg/m2，第1～3 天；氟尿嘧啶注射液（生產(chǎn)廠家：寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H33022622，規(guī)格：10 mL∶0.25 g）600 mg/m2，持續(xù)泵入120 h，3 周為1 個(gè)周期，連續(xù)治療2 個(gè)周期[9]。（2）同步放化療。誘導(dǎo)化療完畢后，使用調(diào)強(qiáng)適形放療，治療時(shí)取仰臥位姿勢，采用熱塑頭頸肩膜完成頭頸部固定，鼻炎原發(fā)灶73.92 Gy/2.24 Gy/33 f，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)69.96 Gy/2.12 Gy/33 Gy/1.82 Gy/28 f，6～7 周完成放療。同時(shí)第1～3 天給予順鉑30 mg/m2，每周3 次，對(duì)于難以耐受患者，以洛鉑[生產(chǎn)廠家：海南長安國際制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050308，規(guī)格：50 mg（以無水物計(jì)）]30 mg/m2代替，第1～3 天，每周3 次[10]。試驗(yàn)組：采用替雷利珠單抗聯(lián)合鼻咽癌誘導(dǎo)化療序貫同步放化療。患者化療當(dāng)天取替雷利珠單抗注射液[生產(chǎn)廠家：勃林格殷格翰生物藥業(yè)（中國）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20190045，規(guī)格：10 mL∶100 mg]200 mg 混合100 mL濃度為0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，保證靜脈滴注時(shí)間＞60 min，均在每周期化療第1 天使用，誘導(dǎo)化療與同期放化療方法與對(duì)照組相同。治療3 個(gè)月后評(píng)估患者效果，并對(duì)患者進(jìn)行12 個(gè)月隨訪（隨訪方式以門診隨訪為主）。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）近期療效。兩組治療3 個(gè)月后根據(jù)WHO 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)從完全緩解（CR，病灶消失，維持＞4 周）、部分緩解（PR，病灶體積縮小≥30%，維持＞4 周）、穩(wěn)定（SD，病灶體積縮?。?0%或增大＜20%）及進(jìn)展（PD，病灶體積增大≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶）評(píng)估患者效果[11]。治療有效（RR）=CR+PR；治療控制（DCR）=CR+PR+SD[12]。（2）毒副反應(yīng)發(fā)生率。兩組治療3 個(gè)月后按照文獻(xiàn)[13]國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判斷標(biāo)準(zhǔn)2.0（NCI-CTC2.0）標(biāo)準(zhǔn)和美國放射腫瘤協(xié)作組（RTOG）標(biāo)準(zhǔn)記錄患者骨髓抑制、皮膚損傷、消化道反應(yīng)、口腔黏膜炎及肝功能異常發(fā)生率[14]。（3）復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及生存情況。兩組療程后均完成12 個(gè)月隨訪，記錄患者隨訪6、12 個(gè)月復(fù)發(fā)率（對(duì)于治療控制的患者從治療到隨訪截止時(shí)間復(fù)發(fā)病例數(shù)）；統(tǒng)計(jì)患者隨訪期間轉(zhuǎn)移率、無病生存率[兩組療程后完成12 個(gè)月門診隨訪，統(tǒng)計(jì)隨訪期間CR 患者無病生存率（無病存活的比例）]及總生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0 軟件處理，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，采用率（%）表示，計(jì)量資料行t 檢驗(yàn)，采用（）表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組30 例，男21 例，女9 例，年齡36～61 歲，平均（45.29±5.71）歲；體重指數(shù)（BMI）19～32 kg/m2，平均（24.31±4.69）kg/m2；臨床分期：Ⅲ期23 例，Ⅳa 期7 例；試驗(yàn)組30 例，男19 例，女11 例，年齡35～62 歲，平均（45.53±5.76）歲；BMI 18～31 kg/m2，平均（24.40±4.73）kg/m2；臨床分期：Ⅲ期22 例，Ⅳa 期8 例。兩組臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 試驗(yàn)組治療3 個(gè)月RR率 為56.67%，DCR 率 為80.00%，高于對(duì)照組的30.00%、50.00%（χ2=4.343、5.934，P=0.037、0.015），見表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.3 兩組毒副反應(yīng)比較 兩組治療3 個(gè)月后，骨髓抑制、皮膚損傷、消化道反應(yīng)、口腔黏膜炎及肝功能異常發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組毒副反應(yīng)比較[例（%）]

2.4 兩組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及生存情況比較 兩組療程后均完成12 個(gè)月隨訪，兩組隨訪6 個(gè)月復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組隨訪12 個(gè)月復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率均低于對(duì)照組（P＜0.05），無病生存率和總生存率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及生存情況比較（%）

3 討論

鼻咽癌大部分屬于低分化或未分化鱗狀細(xì)胞癌，其惡性程度相對(duì)較高，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常規(guī)方法以化療為主，借助化療能殺死腫瘤細(xì)胞，延長患者壽命，患者能獲得良好的效果，但是失敗率亦相對(duì)較高[15-16]。對(duì)于局部晚期鼻咽癌患者通過誘導(dǎo)化療聯(lián)合放化療，能在短時(shí)間內(nèi)減輕局部腫瘤負(fù)荷，縮小后續(xù)放療靶區(qū)，更好地保護(hù)正常器官，可早期消除微小轉(zhuǎn)移灶，有助于降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高局部晚期鼻咽癌患者生存率，多數(shù)患者可從中獲益[17]。2019 年在局部晚期鼻咽癌治療領(lǐng)域新成就：誘導(dǎo)化療加同期放化療，既可以減輕放療毒副反應(yīng)，亦可顯著提高患者5 年生存率，且該治療方案臨床上已經(jīng)形成共識(shí)[18]。

免疫檢查抑制劑（PD-1/PD-L1）在晚期頭頸部鱗癌與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌或晚期轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中能獲得良好的效果，且國內(nèi)多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)在探索研究鼻咽癌治療中PD-1/PD-L1 抑制劑治療與其他治療方案的效果[19]。本研究中，試驗(yàn)組治療3 個(gè)月RR 率為56.67%，DCR 率為80.00%，高于對(duì)照組的30.00%、50.00%（P＜0.05）；兩組治療期間骨髓抑制、皮膚損傷、消化道反應(yīng)、口腔黏膜炎及肝功能異常發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），從本研究結(jié)果看出，替雷利珠單抗聯(lián)合誘導(dǎo)化療序貫同步放化療用于局部晚期鼻咽癌患者中，能獲得較高的有效率，未增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，利于患者恢復(fù)。替雷利珠單抗屬于一種靶向PD-1 的高親和力、高特異性的人源化IgG4 型單克隆抗體，最早于2019 年在我國上市，藥物在研發(fā)過程中，替雷利珠單抗Fc段經(jīng)過基因工程改造，能最大限度減少與巨噬細(xì)胞的Fc 受體結(jié)合，最大程度保留效應(yīng)性T 細(xì)胞數(shù)量及功能，具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。同時(shí)，替雷利珠單抗抗體結(jié)合片段（Tab 段）能特異性結(jié)合PD-1，藥物具有更高的親和力，多數(shù)患者可從中受益。張鵬等[20]研究發(fā)現(xiàn)，無論P(yáng)D-L1 治療的表達(dá)狀態(tài)如何，在鼻咽癌中均觀察腫瘤緩解，PD-1/PD-L1治療的鼻咽癌患者ORR 與DCR 分別為50.0%、80.0%，與本研究結(jié)果相符。同時(shí)，替雷利珠單抗聯(lián)合誘導(dǎo)化療序貫同步放化療時(shí)，能發(fā)揮不同治療方案、藥物優(yōu)勢，能延長患者壽命，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。本研究中，兩組隨訪6 個(gè)月復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組隨訪12 個(gè)月復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率均低于對(duì)照組（P＜0.05），無病生存率和總生存率均高于對(duì)照組（P＜0.05），從本研究結(jié)果看出，替雷利珠單抗聯(lián)合誘導(dǎo)化療序貫同步放化療能降低局部晚期鼻咽癌患者復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率，可獲得良好的遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上所述，替雷利珠單抗聯(lián)合誘導(dǎo)化療序貫同步放化療用于局部晚期鼻咽癌患者中，能獲得較高的近期療效，未增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，能降低復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率，有助于提高患者生存率，值得推廣應(yīng)用。