周進 羅宏 左穎 林征

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌是乳腺癌的常見亞型，患者預后質(zhì)量相較于HER2 陰性乳腺癌患者更差，5 年生存率較低[1-2]。多西他賽具有良好的微管網(wǎng)狀結構破壞作用，能夠有效抑制癌癥患者小管數(shù)量增多與癌細胞增殖，對各種類型的乳腺癌均具有良好的抗癌作用[3]。但多西他賽作用靶點較為單一，在HER2 陽性晚期乳腺癌的治療中仍難以達到滿意療效，存在一定局限性[4]。吡咯替尼是中國原研的一類抗癌新藥，該藥生物利用度高、安全性好、腫瘤抑制作用強，已被《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019 年版）》[5]推薦為HER2 陽性乳腺癌的治療藥物。目前，臨床關于吡咯替尼治療HER2 陽性乳腺癌的研究已陸續(xù)展開，但針對吡咯替尼聯(lián)合多西他賽治療HER2 陽性晚期乳腺癌的研究鮮有，該治療方案對患者T 淋巴細胞亞群水平的影響尚不明確。鑒于此，本研究探討HER2 陽性晚期乳腺癌患者應用吡咯替尼聯(lián)合多西他賽治療的效果及對T 淋巴細胞亞群水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月-2021 年12 月上饒市人民醫(yī)院80 例HER2 陽性晚期乳腺癌患者作為研究對象，（1）納入標準：①符合文獻[5]《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019 年版）》中晚期乳腺癌診斷標準；②均接受血清學檢查與免疫組化檢查，確認為HER2 陽性；③患者卡氏（Karnofsky，KPS）評分[6]≥70 分；④患者生命體征穩(wěn)定；⑤臨床分期≥Ⅲ期，預計生存期≥6 個月。（2）排除標準：①三陰性乳腺癌；②合并其他部位惡性腫瘤；③合并臟器功能嚴重損傷；④合并精神疾病，依從性差；⑤合并其他乳腺病變。采用隨機數(shù)字表法分為對照組（40 例）與研究組（40 例），本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。患者知情且自愿參與本研究。

1.2 方法 對照組患者接受多西他賽治療，給予多西他賽（生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093092，規(guī)格：0.5 mL∶20 mg）靜脈滴注，每次以250 mL 0.9%氯化鈉注射液+75 mg/m2多西他賽進行滴注，滴注時間1 h，每3 周1 次，3 周為一個療程，共治療4 個療程。研究組患者在對照組基礎上聯(lián)合吡咯替尼治療，給予馬來酸吡咯替尼片（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20180012，規(guī)格：160 mg/片）320 mg/次，1 次/d，3 周為一個療程，共治療4 個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 近期臨床療效 療程結束時對患者治療效果進行評價，參考實體瘤療效評價標準：治療后影像學檢查下腫瘤完全消失（最大徑減小100%）為完全緩解（complete response，CR）；治療后腫瘤直徑相比治療前顯著減?。?00%＞最大徑減小≥30%）為部分緩解（partial remission，PR）；治療后腫瘤部分減小（最大徑減?。?0%或腫瘤直徑增大不超過20%）為病情穩(wěn)定（stable disease，SD）；治療后腫瘤直徑增大（最大徑增加＞20%）為病情進展（progressive disease，PD）；客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR。疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD[7]。

1.3.2 血清學腫瘤標志物 治療前后采集患者空腹血樣，采用化學發(fā)光法檢測糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125），采用酶聯(lián)免疫法檢測血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），采用免疫比濁法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。

1.3.3 免疫功能指標 治療前后采集患者空腹血樣，采用橋聯(lián)酶免疫檢測法檢測T 淋巴細胞亞群，主要包括CD8+、CD4+和CD4+/CD8+。

1.3.4 藥物安全性評價 比較兩組治療期間肝功能損害、神經(jīng)毒性、骨髓抑制、胃腸道刺激等不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料（體重指數(shù)、治療KPS 評分、年齡、CA125、VEGF、CEA、CD8+、CD4+、CD4+/CD8+）組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料（性別、臨床分期、近期臨床療效、不良反應發(fā)生率）采用χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組的基線資料比較 兩組患者的年齡、體重指數(shù)、KPS 評分、性別、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組的近期臨床療效比較 研究組的ORR（85.00%）、DCR（97.50%）均高于對照組（60.00%、82.50%），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=6.270、5.000，P=0.012、0.025），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后的腫瘤標志物比較 治療前兩組的VEGF、CEA、CA125 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組的VEGF、CEA、CA125水平均低于本組治療前，且研究組的VEGF、CEA、CA125 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物比較（）

表3 兩組治療前后腫瘤標志物比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組治療前后的T 淋巴細胞亞群比較 治療前兩組的CD8+、CD4+、CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組的CD8+均高于本組治療前，CD4+均低于本組治療前，CD4+/CD8+均低于本組治療前，研究組的CD8+低于對照組、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后的T淋巴細胞亞群比較（）

表4 兩組治療前后的T淋巴細胞亞群比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組的藥物不良反應比較 兩組的總不良反應發(fā)生率（研究組25.00% vs 對照組20.00%）比 較，差異無統(tǒng)計學意義（校正χ2=0.072，P=0.789），見表5。

表5 兩組的藥物不良反應比較[例（%）]

3 討論

我國乳腺癌發(fā)病率較高，是危害我國女性健康的主要惡性腫瘤之一，有研究數(shù)據(jù)顯示截至2018 年我國女性乳腺癌患者總人數(shù)超過200 萬人，乳腺癌發(fā)病率約占腫瘤患者人數(shù)的16%，是導致女性死亡的主要惡性腫瘤之一[8]。乳腺癌危害性極強，在所有乳腺癌患者中約有18%的患者表現(xiàn)為HER2陽性，這類乳腺癌患者預后較差且存活期短，我國HER2 陽性晚期乳腺癌患者5 年生存率不足40%，約比HER2 陰性乳腺癌患者5 年生存率低50%[9-11]。因此針對HER2 陽性晚期乳腺癌患者治療方案展開探討對于改善患者預后質(zhì)量具有重要意義。化學藥物治療是臨床治療乳腺癌的主要方式，其中多西他賽可以破壞微管蛋白二聚體的動態(tài)平衡狀態(tài)，促進微管蛋白聚合和抑制微管解聚，從而誘導癌細胞凋亡并抑制癌細胞的有絲分裂，發(fā)揮良好的抗癌作用，是臨床治療乳腺癌的常用化療藥物[12-14]。但HER2 陽性乳腺癌預后較差，且晚期患者經(jīng)過長時間的化學藥物治療易導致耐藥性增加，因此多西他賽在HER2 陽性晚期乳腺癌的治療中存在一定局限性[15]。

抗癌新藥吡咯替尼是中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦的HER2 陽性乳腺癌治療藥物，本研究采用吡咯替尼聯(lián)合多西他賽治療HER2 陽性晚期乳腺癌，并分析該治療方案對于患者T 淋巴細胞亞群的影響。研究結果顯示，研究組的ORR（85.00%）、DCR（97.50%）均高于對照組（60.00%、82.50%）（P＜0.05），表明吡咯替尼聯(lián)合多西他賽可有效提高HER2 陽性晚期乳腺癌的臨床治療效果，與Ma等[16]的研究相似。結果還顯示，治療后研究組血清腫瘤標志物水平低于對照組（P＜0.05）；此外，治療后兩組的CD8+均高于本組治療前，CD4+均低于本組治療前，CD4+/CD8+均低于本組治療前，研究組的CD8+低于對照組、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明吡咯替尼聯(lián)合多西他賽聯(lián)合可有效改善HER2 陽性晚期乳腺癌患者免疫功能，與趙子偉等[17]的研究基本對應。不僅如此，兩組的總不良反應發(fā)生率（研究組25.00% vs 對照組20.00%）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明吡咯替尼聯(lián)合多西他賽治療HER2陽性晚期乳腺癌具有較高的安全性。對兩組以上結果差異展開分析，主要是由于吡咯替尼對于HER2的半數(shù)抑制濃度低至8.1 nM，這意味著吡咯替尼對于HER2 具有良好的抑制作用；此外，一項體外細胞增殖研究證實，吡咯替尼對于HER2 高表達的人乳腺癌細胞SK-BR-3 具有良好的生長抑制作用[18]，其主要作用于乳腺癌細胞周期的G1 期從而起到抑制癌細胞有絲分裂，這使得吡咯替尼可以有效抑制HER2 高表達的乳腺癌細胞有絲分裂進而發(fā)揮良好的抗癌作用。吡咯替尼的低半數(shù)抑制濃度與良好的HER2 高表達人乳腺癌細胞抑制作用可能在HER2陽性晚期乳腺癌的治療中發(fā)揮了關鍵作用，與多西他賽聯(lián)合使用可進一步抑制乳腺癌癌細胞的有絲分裂并促進癌細胞凋亡，最終導致研究組HER2 陽性晚期乳腺癌患者臨床療效及免疫功能改善效果優(yōu)于對照組。

綜上所述，吡咯替尼聯(lián)合多西他賽治療HER2陽性晚期乳腺癌的效果良好確切，可在多西他賽治療基礎上進一步提高患者臨床效果，改善患者T 淋巴細胞亞群與腫瘤標志物表達水平，具有臨床推廣應用價值。