李嘉寧 石 賀 鞠建慶

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091）

《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》顯示，目前城鄉(xiāng)居民總死亡原因中心血管疾病位居首位，且發(fā)病率仍呈增高態(tài)勢(shì)，這種趨勢(shì)造成的經(jīng)濟(jì)壓力與社會(huì)負(fù)擔(dān)已成為我國(guó)的主要公共衛(wèi)生問題［1］。因治療心血管內(nèi)科疾病而住院的患者中，冠心病患者居首位，占總?cè)藬?shù)的53.4%［2］。近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在防治冠心病方面取得了顯著的成果，但對(duì)于心絞痛、抗血小板聚集藥物的耐藥性等臨床問題仍需改善［3］。中醫(yī)藥在緩解心絞痛、改善抗血小板聚集藥物耐藥性、提高運(yùn)動(dòng)耐力等方面都有顯著作用［4］。冠心病屬中醫(yī)學(xué)“心痛”“胸痹”范疇，歷代古籍有許多關(guān)于氣滯、血瘀的論述，逐漸成為冠心病防治的切入點(diǎn)。本研究旨在觀察大柴胡湯加味聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛（氣滯血瘀證）患者的臨床療效及對(duì)血脂和炎癥水平的影響，探討其作用機(jī)制。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南（2007）》［5］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］冠心病氣滯血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證為氣滯血瘀證；近期未接受現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗動(dòng)脈粥樣硬化系統(tǒng)治療及中醫(yī)藥治療；年齡50～75歲；患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷為急性冠脈綜合征、已行或擬行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）者；嚴(yán)重肝腎功能不全者；妊娠期或哺乳期婦女；惡性腫瘤、失智癥或精神障礙者；過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥品過敏者；依從性差，中途停藥退出者；治療期間同時(shí)口服其他中藥或中成藥者。

1.2 臨床資料 選取2020年10月至2022年1月于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診就診的冠心病穩(wěn)定型心絞痛（氣滯血瘀證）患者68例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各34例。治療組男性16例，女性18例；年齡50～68歲，平均（55.16±4.02）歲；病程2周至3年。對(duì)照組男性12例，女性22例；年齡50～66歲，平均（53.62±3.16）歲；病程2周至3年。兩組患者的臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 兩組患者均根據(jù)個(gè)人病情給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，包括阿司匹林腸溶片（沈陽(yáng)奧吉娜藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20015051）100 mg口服，每日1次；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408）20 mg口服，每日1次；琥珀酸美托洛爾片（AslraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140780）從小劑量23.75 mg口服起，每日1次，根據(jù)心率調(diào)整用量，心絞痛發(fā)作時(shí)可舌下含服硝酸甘油片（北京益尼藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021022）0.5 mg。治療組在此基礎(chǔ)上予以大柴胡湯加味：柴胡30 g，黃芩12 g，生大黃10 g，枳實(shí)12 g，法半夏12 g，茯苓20 g，甘草10 g，白芍12 g，生姜15 g，大棗4枚。購(gòu)于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，煎于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)煎藥房。服用方法：每日1劑，每日2次溫服。用藥觀察時(shí)程為3周，并根據(jù)患者臨床癥狀，結(jié)合舌脈隨證加減治療。在研究期間，兩組患者均不予以其他中藥制劑。

1.4 觀察指標(biāo) 1）心率變異性。使用動(dòng)態(tài)心電圖分析儀監(jiān)測(cè)患者并按照時(shí)域分析法測(cè)定心率變異性指標(biāo)變化［7］，數(shù)值越低說明癥狀越嚴(yán)重，包括正常竇性R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）；24 h內(nèi)每5分鐘正常R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差的均值（SDANN）；相鄰正常R-R間期差值的均方根（rMSSD）；相鄰正常R-R間期差值＞50 ms所占百分比（PNN50）。2）血漿致動(dòng)脈硬化指數(shù)（AIP）。在治療前、治療后分別于清晨抽取5 mL的空腹血，檢測(cè)三酰甘油（TAG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，根據(jù)公式計(jì)算AIP［AIP=log（TAG/HDL-C）］，檢驗(yàn)試劑盒為上?？菩律锟萍加邢薰旧a(chǎn)。3）炎癥因子。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定白細(xì)胞介素-17（IL-17）和白細(xì)胞介素-18（IL-18）水平，檢驗(yàn)試劑盒為上?？菩律锟萍加邢薰旧a(chǎn)。4）中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］制定冠心病穩(wěn)定型心絞痛（氣滯血瘀證）中醫(yī)證候積分量表。除舌脈外，各項(xiàng)均按輕重程度分為“無”“輕”“中”“重”4 級(jí)，分別計(jì)0分、2分、4分、6分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將收集的臨床信息及理化檢查結(jié)果錄入Excel表格中，采用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，以α=0.05作為組間比較的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。計(jì)量資料以（）表示，分類資料用例數(shù)表示。計(jì)量資料組間比較，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析。治療前后計(jì)量資料比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較，采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料組間比較用Mann-Whitney U兩組間等級(jí)資料的非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心率變異性指標(biāo)比較 見表1。治療后兩組心率變異性指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組內(nèi)比較，兩組均較治療前改善（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后心率變異性指標(biāo)比較（ms，±s）

表1 兩組治療前后心率變異性指標(biāo)比較（ms，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別 時(shí)間SDNN SDANN RMSSD PNN50治療前治療后治療前治療后治療組（n=34）對(duì)照組（n=34）108.82±13.00 132.12±10.14*△108.65±12.33 120.32±13.69*114.71±25.07 126.18±21.26*△111.32±24.20 115.85±20.80*23.06±4.11 45.50±5.29*△22.53±3.43 35.00±6.74*5.50±1.19 10.59±1.67*△5.06±1.48 7.18±1.20*

2.2 兩組治療前后AIP及炎癥因子水平比較 見表2。治療后兩組AIP及炎癥因子均明顯改善（P＜0.05），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后AIP及炎癥因子水平比較（±s）

表2 兩組治療前后AIP及炎癥因子水平比較（±s）

組別治療組（n=34）對(duì)照組（n=34）時(shí)間治療前治療后治療前治療后IL-17（ng/L）62.08±1.46 40.17±1.86*△62.32±2.27 56.35±1.82*IL-18（ng/L）389.56±11.08 300.53±11.08*△386.36±13.22 353.37±10.62*AIP 0.11±0.05 0.06±0.03*△0.10±0.04 0.08±0.03*

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表3。治療后兩組中醫(yī)證候積分均明顯降低（P＜0.05），且治療組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

組別治療組（n=34）對(duì)照組（n=34）時(shí)間治療前治療后治療前治療后胸悶4.35±1.25 1.24±1.21*△4.41±1.18 2.24±1.54*胸痛3.82±1.34 0.94±1.13*△3.88±1.29 2.35±1.43*胸脅脹滿2.88±1.01 0.65±0.95*△2.94±1.13 1.59±1.08*心悸2.88±1.01 0.65±0.95*△2.82±0.99 1.59±1.08*總積分13.94±2.23 3.59±1.83*△14.06±2.89 7.82±3.09*

3 討論

我國(guó)心血管疾病發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì)［8］。心絞痛臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性壓榨性疼痛、胸悶、心悸等，若病情無法及時(shí)控制，極易發(fā)展為急性心肌梗死［9］。胸痹在臨床上以氣機(jī)、瘀血阻滯經(jīng)脈為多見，其病位在心，心脈行血之通暢得備于三焦經(jīng)脈條暢，少陽(yáng)主氣，經(jīng)氣郁滯、郁久化火、瘀阻三焦；陽(yáng)明主血，陽(yáng)明經(jīng)脈郁滯以致血瘀。少陽(yáng)氣滯、陽(yáng)明血瘀，少陽(yáng)陽(yáng)明合病導(dǎo)致氣血瘀阻、三焦不通，故臨床治療多以疏散氣機(jī)、活血化瘀為主。冠心病心絞痛發(fā)作部位多為前胸、兩脅及左臂，與手少陽(yáng)三焦經(jīng)經(jīng)絡(luò)循行部位相合，正如《素問·臟氣法時(shí)論》所載“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內(nèi)痛”。大柴胡湯出自《傷寒論》，舒少陽(yáng)氣滯、通陽(yáng)明熱結(jié)、通利三焦，現(xiàn)代著名傷寒大家胡希恕曾言“大柴胡湯合桂枝茯苓丸治療一切心血管疾病”。清代醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》記載“血管血瘀每與氣滯有關(guān)……氣有一息之不通，則血有一息之不行”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》載“痹在于脈則血凝而不流”。《金匱要略》“按之心下滿痛者……宜大柴胡湯”。大柴胡湯具有疏散肝膽少陽(yáng)氣機(jī)郁熱、通下陽(yáng)明熱結(jié)、活血化瘀之效，被廣泛應(yīng)用于治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛（氣滯血瘀證），體現(xiàn)了中醫(yī)“辨證論治”和“異病同治”理念的優(yōu)勢(shì)，彰顯了中醫(yī)古方今用之妙。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，氣滯血瘀與炎癥反應(yīng)、血清脂蛋白動(dòng)態(tài)失衡等病理反應(yīng)相關(guān)，過度活躍的炎癥反應(yīng)使得內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙、血液流變學(xué)指標(biāo)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致血液呈高黏性、高凝固性狀態(tài)，造成局部血栓的形成［10］。IL-17的不斷侵襲導(dǎo)致易破裂斑塊的血管平滑肌細(xì)胞減少，還可以通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡加重炎癥持續(xù)反應(yīng)使得冠脈病變程度和范圍變大；IL-18參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)過程；二者均為冠心病的預(yù)測(cè)因子［11］。動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是冠心病的病理基礎(chǔ)，AIP為TAG與HDL-C比值的對(duì)數(shù)，TAG導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，同時(shí)也可以激活體內(nèi)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致AS發(fā)生發(fā)展；HDL-C逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，同時(shí)還可以抗炎、抗氧化，保護(hù)心血管系統(tǒng)；AIP更全面地反映了致AS因素與抗AS因素之間的平衡［12］。HRV參數(shù)中，PNN50、RMSSD值降低表明副交感活性減弱，SDNN、SDANN降低代表交感活性增強(qiáng)［13］，可以直接反映心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)性和平衡性，在臨床上常作為不穩(wěn)定型心絞痛的預(yù)后指標(biāo)［14］。治療后，各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于治療前，表明大柴胡湯可有效控制炎癥反應(yīng)、減少高脂血癥保護(hù)血管內(nèi)皮進(jìn)而治療冠心?。?5］。

本次研究運(yùn)用大柴胡湯以順氣消滯、活血化瘀為治療原則，大柴胡湯中柴胡善于散腸中結(jié)氣、熱邪之郁滯。正如《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載“主心腹腸胃中結(jié)氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新”。大黃入小腸而苦峻在下、白芍入肝經(jīng)而苦泄通暢，二者均可行氣活血、滌祛熱結(jié)、解除氣血之瘀熱，使郁熱之氣血通暢、邪熱消除。氣行則血行，使血中之熱毒泄，絡(luò)中之瘀滯通，正如《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載“瘀血停于經(jīng)絡(luò)，必得大黃以豁之……推陳而致新”，《本草經(jīng)解》草部章記載“白芍：血痹者……入心，苦以散結(jié)，故主之也”［16］?！墩渲槟已a(bǔ)遺藥性賦》中載“消心下痞塞之痰……寬中下氣，枳殼緩而枳實(shí)速也”，枳實(shí)與大黃相配，大黃通陽(yáng)明熱結(jié)、祛瘀通便，枳實(shí)清泄腸胃氣滯，兩藥合用可清熱散結(jié)、化痰濁、散瘀血［17］。黃芩善清肝臟之郁熱，茯苓與半夏相伍可治氣機(jī)阻滯。生姜、大棗益氣生津，解熱毒、調(diào)營(yíng)衛(wèi)，營(yíng)血為心之所主，應(yīng)心之動(dòng)而周行全身。甘草為使藥，調(diào)和諸藥。諸藥相配，既可疏少陽(yáng)陽(yáng)明之氣滯，又可通腑瀉濁以祛瘀。瘀血消散、肝氣得疏、脈絡(luò)通暢、血運(yùn)無阻。藥理研究發(fā)現(xiàn)，柴胡可鎮(zhèn)痛、抗炎、減緩心率；黃芩能有效減少炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管新生、調(diào)節(jié)腸道菌群［18］；大黃可以增加冠狀動(dòng)脈的血流量，抑制冠狀動(dòng)脈痙攣，防止心肌缺血；枳實(shí)有明顯的強(qiáng)心作用；半夏可以有效降低血脂［19］；白芍能抗氧化、抗血小板聚集，抑制血栓形成，擴(kuò)冠、降低心肌耗氧量［20］。

綜上所述，以疏散少陽(yáng)熱結(jié)、通泄陽(yáng)明熱結(jié)、暢通三焦氣化運(yùn)行為理論指導(dǎo)，以肝膽郁熱擾心、痰濁瘀血阻滯為病理基礎(chǔ)的大柴胡湯加味治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛（氣滯血瘀證）臨床療效明顯優(yōu)于單純西藥治療，為臨床治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛（氣滯血瘀證）提供了一個(gè)新的思路，但其具體作用靶點(diǎn)與通路仍不清楚，故需進(jìn)一步進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討其靶點(diǎn)、通路機(jī)制。