馬曉玲，袁 月，李宏睿，王奕翔，殷麗學(xué)，田琦民

(1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000)

女性生殖器結(jié)核(female genital tuberculosis,FGTB)是世界上結(jié)核病流行地區(qū)女性不孕的常見(jiàn)原因[1]。FGTB多呈潛伏狀態(tài)，表現(xiàn)隱匿，通常不能及時(shí)診斷和治療。隨著輔助生殖技術(shù)的廣泛開(kāi)展，體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)成為治療輸卵管性不孕的重要手段。妊娠并發(fā)結(jié)核病患者隨著助孕人數(shù)的增加而增加。血行播散性肺結(jié)核是IVF-ET治療后臨床妊娠并發(fā)重癥肺結(jié)核類(lèi)型之一，病情兇險(xiǎn)[2]，嚴(yán)重威脅母兒健康。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于IVF-ET助孕后粟粒性肺結(jié)核的病例報(bào)告樣本總量較少[3-7]。本研究通過(guò)分析23例病例的臨床特征，旨在提高對(duì)IVF術(shù)后妊娠期結(jié)核病復(fù)發(fā)的認(rèn)識(shí)，提高早期診斷率，以改善該類(lèi)患者的妊娠結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2005年1月至2018年10月于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)專(zhuān)科醫(yī)院接受IVF-ET治療并妊娠的患者24441例，其中妊娠和圍產(chǎn)期出現(xiàn)結(jié)核病癥狀并被診斷為結(jié)核病患者23例，發(fā)生率0.09%?；仡櫡治鯥VF-ET術(shù)后妊娠并發(fā)結(jié)核病的23例患者資料?；颊吣挲g28(26，31)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為21(19.6，22.9)kg/m2,不孕年限為4(2，7)年，22例患者紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)為6.5(2，10.3)mm/h。不孕類(lèi)型：原發(fā)不孕22例(95.7%)，繼發(fā)不孕1例(4.3%)。PPD：(-)者8例(34.8%)，(+)者2例(8.7%)，(++)者10例(43.5%)，(+++)者3例(13.0%)。本研究得到了蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(LDYYLL2019-12)，無(wú)需知情同意。

1.2 數(shù)據(jù)收集 所有數(shù)據(jù)均來(lái)源于患者的病歷資料和醫(yī)院影像科數(shù)據(jù)庫(kù)。收集患者的一般資料、IVF-ET前是否進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療以及妊娠結(jié)局等資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料呈偏態(tài)分布，以“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]”表示；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 23例患者行子宮輸卵管造影均提示輸卵管功能障礙。9例既往有明確結(jié)核病史，其中3例肺結(jié)核，1例肺結(jié)核并發(fā)子宮內(nèi)膜和盆腔結(jié)核，2例結(jié)核性腹膜炎，1例結(jié)核性胸膜炎，1例頸部淋巴結(jié)結(jié)核，1例有明確的結(jié)核病接觸史并發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡。9例有明確結(jié)核病史的患者中，4例在IVF-ET前曾接受常規(guī)抗結(jié)核治療6～12個(gè)月。14例否認(rèn)結(jié)核病史，其中9例胸部X射線(xiàn)檢查及胸部CT提示陳舊性肺結(jié)核灶。全部患者IVF-ET術(shù)前無(wú)發(fā)熱、盜汗、咳嗽等癥狀。所有患者結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD)檢查結(jié)果：-～+++，常規(guī)子宮內(nèi)膜活檢無(wú)異常。PPD結(jié)果為3+或胸部X射線(xiàn)檢查可疑異?；颊?，術(shù)前均行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)，排查活動(dòng)性肺結(jié)核。

2.2 臨床表現(xiàn)及妊娠結(jié)局 使用控制性超排卵方案，8例于新鮮周期移植，15例于胚胎解凍周期移植。23例患者中1例為宮頸妊娠，12例為宮內(nèi)單胎妊娠，10例為雙胎妊娠。23例患者于移植后14～194d出現(xiàn)不同程度發(fā)熱、咳嗽咳痰、胸悶，伴陰道流血流液等表現(xiàn)。經(jīng)頭孢類(lèi)廣譜抗生素經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療7～14d，病情呈進(jìn)行性加重。移植后11例孕早期發(fā)病，8例孕中期發(fā)病，2例孕晚期發(fā)病，1例發(fā)生在剖宮產(chǎn)術(shù)后，1例發(fā)生在自然流產(chǎn)后。從發(fā)病到明確診斷的時(shí)間間隔為5～30d。對(duì)考慮可能結(jié)核復(fù)發(fā)的孕婦行PPD檢查，同期行痰涂片及痰培養(yǎng)，若PPD強(qiáng)陽(yáng)性，進(jìn)一步行胸部CT等影像學(xué)及分子生物學(xué)檢查。結(jié)核病的診斷依據(jù)WS標(biāo)準(zhǔn)-肺結(jié)核診斷(WS 288-2017版)[8]。見(jiàn)表1。

表1 IVF-ET后妊娠合并結(jié)核的臨床表現(xiàn)

7例患者雙肺結(jié)核復(fù)發(fā)，其中1例剖宮產(chǎn)術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難行抗結(jié)核治療，5例在病情穩(wěn)定后終止妊娠。11例患者行胸部CT檢查提示急性粟粒性肺結(jié)核，抗結(jié)核治療后終止妊娠，其中2例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎、腦膜瘤。1例患者結(jié)核性腹膜炎復(fù)發(fā)合并盆腔結(jié)核，1例患者自然流產(chǎn)后因腹痛開(kāi)腹探查診斷盆腔結(jié)核。3例患者診斷結(jié)核性腦膜炎，其中1例因極重度結(jié)核性腦脊髓膜炎及相關(guān)并發(fā)癥治療無(wú)效死亡。

助孕結(jié)局中，19例人工方法終止妊娠，剖宮產(chǎn)3例僅活產(chǎn)1例；3例自然流產(chǎn)；1例順產(chǎn)早產(chǎn)。見(jiàn)表2。

表2 IVF-ET后妊娠合并結(jié)核妊娠結(jié)局

2.3 隨訪(fǎng) 對(duì)22例病例妊娠結(jié)局進(jìn)行隨訪(fǎng)，1例死亡病例未隨訪(fǎng)。8例患者在肺部疾病專(zhuān)科醫(yī)院接受6～12個(gè)月的抗結(jié)核治療，使用四聯(lián)抗結(jié)核藥物(異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇)，沒(méi)有活動(dòng)性結(jié)核病的跡象時(shí)再次給予FET或IVF-ET助孕，雙胎妊娠2例，單胎妊娠3例，均行剖宮產(chǎn)得到活產(chǎn)，分娩進(jìn)程順利，活產(chǎn)嬰兒Apgar評(píng)分≥7分。在產(chǎn)后12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，沒(méi)有觀察到先天性結(jié)核(congenital tuberculosis，CTB)。

3 討 論

目前缺乏有關(guān)結(jié)核病對(duì)IVF-ET結(jié)局影響的數(shù)據(jù)。本研究結(jié)果表明，IVF-ET術(shù)后妊娠合并結(jié)核病的預(yù)后很差。對(duì)既往有結(jié)核病史、影像學(xué)提示陳舊性肺結(jié)核、結(jié)核病接觸史的發(fā)熱妊娠患者應(yīng)警惕結(jié)核病復(fù)發(fā)。

3.1 不孕癥患者結(jié)核病篩查 本研究23例患者術(shù)前檢查及病史提示既往結(jié)核感染者18例，其中9例有明確結(jié)核病史，9例影像學(xué)提示陳舊性肺結(jié)核，IVF術(shù)前檢查均未發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核。甘肅地處西北，為結(jié)核病高發(fā)區(qū)，我院對(duì)篩查陰性但妊娠期復(fù)發(fā)/復(fù)陽(yáng)不孕癥患者常規(guī)篩查結(jié)核。因該病可造成嚴(yán)重后果，廣大生殖中心應(yīng)重視結(jié)核的術(shù)前篩查。

3.2 妊娠狀態(tài)與結(jié)核病復(fù)發(fā) 妊娠期間，非特異性免疫增強(qiáng)，針對(duì)結(jié)核的特異性免疫減弱[9]?？刂菩猿怕鸭靶迈r周期或解凍周期移植后，體內(nèi)雌孕激素水平遠(yuǎn)高于生理水平。體外實(shí)驗(yàn)表明，高水平的雌、孕激素對(duì)T淋巴細(xì)胞有直接抑制作用，并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，從而抑制細(xì)胞免疫[10]。胎兒胎盤(pán)產(chǎn)生絨毛膜促性腺激素、胎盤(pán)泌乳素等具有抑制淋巴細(xì)胞免疫功能，對(duì)結(jié)核分枝桿菌殺滅、吞噬作用減弱，使結(jié)核病灶活動(dòng)、發(fā)展。本研究中23例患者的平均年齡為28.3歲，卵巢功能良好，獲卵數(shù)7～26枚，平均16.7枚，新鮮周期移植患者扳機(jī)日雌二醇平均5638.4pg/mL,促排卵過(guò)程中及妊娠后體內(nèi)雌激素水平升高。其中10例為雙胎妊娠，比例遠(yuǎn)高于雙胎在整個(gè)IVF-ET妊娠人群中的比例，早孕期妊娠反應(yīng)重，營(yíng)養(yǎng)狀況較差，孕婦抵抗力下降，雌孕激素水平更高，孕后期負(fù)擔(dān)加重，易造成潛伏性結(jié)核復(fù)發(fā)。

3.3 妊娠期結(jié)核復(fù)發(fā)的處理 肺結(jié)核發(fā)生的時(shí)間段不同，處理方法不同。孕早期建議終止妊娠后抗結(jié)核治療，孕中期應(yīng)根據(jù)疾病發(fā)展情況決定治療方案，孕晚期胎兒已有存活機(jī)會(huì)，可考慮先終止妊娠。23例患者中以低熱、咳嗽、盜汗結(jié)核病典型癥狀為首發(fā)癥狀的有8例，另有5例首發(fā)癥狀為陰道流血流液。在結(jié)核復(fù)發(fā)早期，患者僅有發(fā)熱與咳嗽癥狀時(shí),難以與其他上呼吸道感染相鑒別，易漏診或延誤診斷[10]，常規(guī)使用廣譜抗生素3～5d癥狀無(wú)明顯緩解或加重后，因高度警惕結(jié)核復(fù)發(fā)可能。妊娠早期不可常規(guī)行X線(xiàn)檢查，且發(fā)病早期病灶較小不易診斷，重復(fù)攝片患者較難接受，給疾病的診斷帶來(lái)困難，在可能的情況下應(yīng)盡快行胸部影像檢查，以避免延誤診斷。明確診斷的患者應(yīng)進(jìn)行抗結(jié)核治療，因此，臨床醫(yī)生確定適宜的放射檢查時(shí)間至關(guān)重要，并應(yīng)告知患者終止妊娠的利弊，以確保獲得積極治療的最佳時(shí)機(jī)。我院對(duì)于患者持續(xù)發(fā)熱常規(guī)治療無(wú)效，尤其是原發(fā)不孕輸卵管因素患者，高度懷疑結(jié)核復(fù)發(fā)或感染結(jié)核，知情同意后腹部進(jìn)行鉛衣防護(hù)后進(jìn)行胸部CT檢查以明確診斷。1例患者因拒絕接受CT檢查而延誤病情發(fā)展至結(jié)核性腦膜炎。23例患者出現(xiàn)癥狀到疾病確診時(shí)間為5～30d，分析首發(fā)癥狀與確診時(shí)間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，確診所需時(shí)間較長(zhǎng)的病例均為癥狀不典型患者，首發(fā)癥狀為陰道流血、流液，下腹疼痛，持續(xù)性的頭痛、視物模糊，呼吸系統(tǒng)及發(fā)熱盜汗癥狀不明顯，故對(duì)疾病的判斷造成干擾。

我國(guó)圍生期婦女結(jié)核性腦膜炎的誤診率高達(dá)70%[11]。我院5例結(jié)核播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者病情危重、預(yù)后差，其中1例發(fā)展為極重度結(jié)核性腦脊髓膜炎，急性呼吸窘迫綜合征，膿毒血癥，顱內(nèi)壓增高，呼吸衰竭，胎膜早破。余4例患者最終均流產(chǎn)。腦脊液(cerebrospinal fliud,CSF)檢查對(duì)結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)的診斷及鑒別診斷至關(guān)重要[12]。TBM診斷金標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液涂片或培養(yǎng)出結(jié)核桿菌，但腦脊液涂片陽(yáng)性率很低[13]。聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction,PCR)檢測(cè)腦脊液中結(jié)核桿菌DNA具有快速、靈敏，特異度高等特點(diǎn)，對(duì)早期診斷TBM有重要價(jià)值[14]。

妊娠合并血行播散性肺結(jié)核可因結(jié)核分枝桿菌導(dǎo)致宮內(nèi)感染，引起絨毛膜羊膜炎，導(dǎo)致流產(chǎn)率和圍產(chǎn)兒死亡率增加[15]。本研究23例患者中，19例人工方法終止妊娠，剖宮產(chǎn)3例僅活產(chǎn)1例，另1例致產(chǎn)婦死亡；3例自然流產(chǎn)；1例于孕31+6周經(jīng)陰分娩一嬰兒。血行播散性肺結(jié)核發(fā)病急，病程進(jìn)展快，病情兇險(xiǎn)，妊娠結(jié)局差，甚至可能危及孕婦的生命健康。

3.4 潛伏性結(jié)核的排查與處理 胸部CT提示既往結(jié)核感染但未進(jìn)行正規(guī)抗結(jié)核治療患者，需行IFN-γ釋放實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估結(jié)核感染狀態(tài)[16]。若合并雙側(cè)輸卵管中重度積水，建議處理積水的同時(shí)探查盆腔，同時(shí)給予3～6個(gè)月的預(yù)防性抗結(jié)核治療。很多生殖中心在促排卵開(kāi)始至驗(yàn)?zāi)蛉粘Ｒ?guī)口服潑尼松龍改善子宮內(nèi)膜容受性，以提高妊娠率。很多生殖中心在促排卵開(kāi)始至驗(yàn)?zāi)蛉粘Ｒ?guī)口服潑尼松龍改善子宮內(nèi)膜容受性、增加卵巢反應(yīng)性[17]。IVF-ET治療期間使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致淋巴細(xì)胞功能的抑制從而導(dǎo)致結(jié)核感染和再激活的風(fēng)險(xiǎn)增加[2,6]，對(duì)于疑似既往結(jié)核感染或懷疑存在潛伏性結(jié)核患者盡量避免此類(lèi)藥物的使用。

對(duì)于潛伏性結(jié)核建議預(yù)防治療[18]，對(duì)結(jié)核復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群在預(yù)防性抗結(jié)核治療3月后凍胚移植。隨著囊胚培養(yǎng)方法的進(jìn)步，在獲得知情同意后應(yīng)盡量行單囊胚移植，以減少結(jié)核病復(fù)發(fā)高危人群的結(jié)核病復(fù)發(fā)率。

綜上所述，結(jié)核病患者多為原發(fā)不孕，IVF-ET后妊娠合并結(jié)核的預(yù)后差，不孕患者采取IVF-ET后妊娠率升高，而妊娠后體內(nèi)人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)上升能抑制淋巴細(xì)胞免疫性，以此保護(hù)滋養(yǎng)層不受母體免疫系統(tǒng)攻擊，但同時(shí)降低了孕婦的抵抗力，使孕婦易感染結(jié)核或使體內(nèi)陳舊病灶復(fù)發(fā)[19]。對(duì)廣譜抗生素治療無(wú)效的發(fā)熱患者應(yīng)警惕結(jié)核復(fù)發(fā)，盡早行結(jié)核病的相關(guān)檢查，對(duì)IVF-ET術(shù)前潛伏性結(jié)核要提高認(rèn)識(shí)，對(duì)孕期復(fù)發(fā)結(jié)核的高危人群建議單囊胚移植，盡量避免雙胎妊娠。對(duì)結(jié)核復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群在預(yù)防性抗結(jié)核治療3月后凍胚移植。本研究具有以下局限性：病例數(shù)量少，來(lái)自單一中心；系回顧性研究，無(wú)法核實(shí)醫(yī)療記錄中缺失的因素，導(dǎo)致患者癥狀、治療和結(jié)果差別很大，無(wú)法得出更明確的結(jié)論。