劉嘉嘉，陳緒嬌，王承華，張 莉

(空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院，西安 710038)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis,EMs)是婦科常見的慢性疾病之一，定義是在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外的部位發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜組織，好發(fā)于盆腔內(nèi)，如卵巢、腹膜及韌帶等。根據(jù)內(nèi)膜異位浸潤深度，可分為淺表型內(nèi)膜異位、子宮卵巢內(nèi)膜異位與深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位(浸潤深度≥5mm)。由于位置和浸潤深度不同，患者臨床表現(xiàn)不一，包括痛經(jīng)、下腹痛、不孕、排尿困難、性交痛等癥狀[1]。據(jù)統(tǒng)計，全球約有1.76億EMs患者，其中約有50%的患者并發(fā)不孕和慢性盆腔痛[2]。目前，尚無有效數(shù)據(jù)證實不同種族群體之間存在差異。由于需要手術(shù)確診，EMs的診斷往往滯后6～7年。EMs的發(fā)病原因與致病途徑目前尚不明確，既往研究顯示體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)和生活方式可能是誘發(fā)EMs的危險因素[3]。本研究對自2010年至2021年發(fā)表的關于EMs發(fā)病危險因素的研究文獻進行meta分析，旨在篩選出導致EMs的相關危險因素及關聯(lián)強度，為預防疾病和降低患病率提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索英文文獻以“Endometriosis”或“Endometrioses”或“Endometrioma”或“Endometriomas”和“relative risk”或“cohort study”及它們的自由詞為檢索詞。檢索中文文獻以“子宮內(nèi)膜異位癥”和“危險因素”為主題詞，“內(nèi)異癥”、“子宮內(nèi)膜異位瘤”、“相關因素”、“影響因素”、“病因”、“病例對照研究”等為自由詞。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準 (1)設計類型為病例對照研究或隊列研究；(2)病例來源為各醫(yī)療機構(gòu)確診的EMs患者，對照組為與病例居住在同一地區(qū)、年齡相差≤5歲的社區(qū)人群或條件相近的同一醫(yī)院、同期入院的患者；(3)2010年至2021年國內(nèi)外公開發(fā)表的文獻，且涉及的危險因素為BMI、月經(jīng)史、家族史、孕產(chǎn)史等一種或多種因素；(4)研究結(jié)果中提供OR值、95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)及標準誤(SE)的數(shù)值，或提供計算OR值所需要的統(tǒng)計量。

1.2.2 排除標準 重復發(fā)表文獻；中英文以外的語言發(fā)表；無對照組、基本數(shù)據(jù)不全或失訪過多的研究；綜述類文獻；危險因素定義與一般標準或大多數(shù)研究標準有明顯差異。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 通過閱讀題目和摘要排除不相關的文獻，剔除重復發(fā)表的臨床研究，閱讀全文檢出符合要求的文獻。由2名評價者參照紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastal-Ottawa Scale，NOS)對符合標準的文獻進行質(zhì)量評價。大于6分的文獻定義為高質(zhì)量文獻，納入研究。

1.4 數(shù)據(jù)處理 采用Review Manager 5.4軟件進行meta分析。采用CochraneQ檢驗分析文獻之間的異質(zhì)性。P>0.1且I2<50%時，認定各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型進行meta分析，如不符合條件，則選擇隨機效應模型。采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI為meta分析統(tǒng)計量。采用漏斗圖評估納入文獻是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 檢索文獻共3689篇，排除重復文獻、綜述、動物實驗、基礎研究、個案報告及會議文獻后，剩余文獻2398篇。通過閱讀摘要、題目，排除明顯與主題不符的文獻2368篇，初篩納入文獻30篇，閱讀全文后排除文獻20篇(13篇內(nèi)容不符、6篇文獻質(zhì)量不佳、1篇未給出結(jié)局統(tǒng)計量)，最終納入文獻10篇。

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價 10篇文獻中，3篇為中文，7篇為英文，均為高質(zhì)量文獻。發(fā)表時間在2010年至2021年。見表1。

表1 納入meta分析文獻一般特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 人工流產(chǎn)或子宮腔內(nèi)操作 3篇文獻[6-7,12]報道既往人工流產(chǎn)或子宮腔內(nèi)操作的影響，納入研究對象1099例，其中病例組495例，對照組604例，異質(zhì)性檢驗提示各研究間存在異質(zhì)性(P=0.05,I2=66%)，采用隨機效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示，既往存在人工流產(chǎn)或子宮腔內(nèi)操作的女性罹患EMs風險比對照組女性高3.43倍，差異有統(tǒng)計學意義(OR=3.43，95%CI為1.63～7.23)。見圖1A。

2.3.2 既往妊娠 4篇文獻[8,10,12-13]研究了既往有妊娠史對EMs發(fā)病的影響，納入研究對象1345例，其中病例組612例，對照組733例。異質(zhì)性檢驗提示各研究間存在異質(zhì)性(P=0.01,I2=72%)，采用隨機效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示，既往妊娠可降低女性罹患EMs的風險，發(fā)病風險是既往未懷孕女性的0.55倍，為保護性因素，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.55，95%CI為0.38～0.79)。見圖1B。隨著妊娠次數(shù)的增多，罹患EMs的風險相應降低，妊娠3次或3次以上患者罹患EMs的風險明顯降低(OR=0.17,95%CI為0.08～0.4，P<0.05)[12]。

2.3.3 BMI 5篇文獻[4-5,8,11,13]報道了BMI與EMs發(fā)病的關系，3項研究顯示，高BMI可降低EMs的發(fā)病風險(OR=0.53，95%CI為0.34～0.82)[8]，BMI>25kg/m2的人群患EMs的風險更低(OR=0.48，95%CI為0.26～0.83)[11]，BMI在25～29.9kg/m2之間時，EMs的患病風險降低(OR=0.1，95%CI為0.1～0.6)[13]。其他兩項研究結(jié)果相反，BMI>27.5kg/m2大大提高EMs發(fā)病風險(OR=1.979，95%CI為1.15～3.52)[5]，或保持在正常BMI(18.5～25kg/m2)范圍內(nèi)，發(fā)生EMs的概率減低(OR=0.53，95%CI為0.34～0.82)[4]。但由于上述文獻的BMI截斷值不同及相同結(jié)論的文獻數(shù)量不足，導致未能合并數(shù)據(jù)分析。

2.3.4 吸煙史 3篇文獻[9,12-13]討論了吸煙史與EMs發(fā)生的危險因素。兒童時期被動吸煙[9]和主動吸煙[12]都會增加EMs的發(fā)病風險(OR分別為1.14～1.34和2.16)，并且被動吸煙時間越長，患病風險越高。Cooney等[13]研究結(jié)論則相反，主動吸煙降低EMs的患病風險(OR=0.2，95%CI為0.1～0.6)。由于吸煙史的相關研究設計與參照不同，未能進行數(shù)據(jù)合并分析。

2.3.5 月經(jīng)史 3篇文獻[6,11-12]納入月經(jīng)期特征為危險因素進行相關研究。研究顯示,以月經(jīng)持續(xù)時間為參數(shù)時，月經(jīng)持續(xù)時間≥6d會增加EMs的患病風險(OR=1.86,95%CI為1.07～3.24[12];OR=8.20,95%CI為3.00～15.02)[6]；以月經(jīng)周期為參數(shù)時，月經(jīng)周期≤27d(OR=6.12，95%CI為2.92～12.83)[11]或月經(jīng)周期≥29d(OR=2.33，95%CI為1.34～4.04)[12]都增加EMs患病風險，結(jié)果完全相反。由于文獻數(shù)量不足，未能進行數(shù)據(jù)合并分析。

2.3.6 敏感性分析 對EMs危險因素采用固定效應模型和隨機效應模型估計合并OR值及95%CI，結(jié)果近似，表明本研究合并結(jié)果可靠。見表2。

表2 EMs危險因素的meta分析結(jié)果

2.3.7 偏倚分析 將每個研究因素對應的文獻逐個進行發(fā)表偏倚分析，EMs的各危險因素漏斗圖均基本對稱，表明meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好。納入的文獻基本位于95%可信區(qū)間內(nèi)且分布較為對稱，呈倒漏斗狀分布，提示無明顯的發(fā)表偏倚。

3 討 論

EMs是一種慢性炎癥，發(fā)病率高，嚴重影響患者的生殖和生活質(zhì)量。了解EMs的發(fā)病機制對于正確診斷和合理治療至關重要。目前EMs的發(fā)病機制尚不明確，其確切病因仍存爭議。臨床異質(zhì)性提示EMs具有多因素的病因背景，包括遺傳和環(huán)境因素。既往研究中[14]，有學者將EMs與潛在危險因素聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)它們對激素水平、免疫反應和炎癥活動存在潛在影響[15]。激素治療、手術(shù)、妊娠、不孕癥相關治療等多種因素都可影響EMs的發(fā)生和進展[16]。

本研究meta分析結(jié)果表明，人工流產(chǎn)或子宮腔內(nèi)醫(yī)學操作為EMs的危險因素。根據(jù)異位種植學說，醫(yī)源性宮腔內(nèi)操作可能是EMs發(fā)病的主要來源之一，各種宮腔內(nèi)操作包括引產(chǎn)、診斷性刮宮、宮腔鏡手術(shù)、宮腔內(nèi)置管、放置節(jié)育器、影像學檢查等操作可引起子宮內(nèi)膜碎屑通過內(nèi)膜進入子宮肌層或通過輸卵管途徑進入盆腔，導致子宮內(nèi)膜異位種植。通過嚴格管理的宮腔內(nèi)操作，如完善的術(shù)前檢查、患者評估、合適的手術(shù)時間[17]、充分的術(shù)前準備、標準化的流程和醫(yī)生的規(guī)范操作，減少醫(yī)源性子宮內(nèi)膜異位種植會有效降低患者的患病風險。

既往研究顯示，經(jīng)產(chǎn)婦患EMs的風險更低[18]，與本研究結(jié)果相符合。本研究結(jié)果顯示，既往妊娠可降低女性罹患EMs的風險，隨著妊娠次數(shù)的增多，罹患EMs的風險相應降低，妊娠3次或3次以上的患者診斷EMs的風險明顯降低(OR=0.17,95%CI為0.08～0.4)。妊娠作為EMs病因的重要因素，間接表明EMs受類固醇激素的影響[19]。

本研究共納入10篇文獻，同時應用固定效應模型和隨機效應模型進行敏感性分析，涉及的危險因素在兩種模型中的OR值均相差不大，表明合并結(jié)果可靠。但本研究存在一定的局限性，人工流產(chǎn)或子宮腔內(nèi)操作的病例來自于不同國家和地區(qū)，醫(yī)療設備水平和醫(yī)師操作技術(shù)存在差別，所得出的數(shù)據(jù)不能真正反映具體風險程度。此外，本研究納入文獻中未能有效評估BMI、月經(jīng)特征以及吸煙等既往研究中具有相關性的危險因素，主要原因是相同結(jié)論的文獻數(shù)量不足、BMI等量化參數(shù)的截斷值不同導致，可能與文獻收集的時限有關。隨著EMs病因?qū)W研究的深入，以及EMs診斷方式的更新和信息化技術(shù)的發(fā)展，更為科學、合理和綜合性的評價手段將會提供更多有價值的病歷資料。