龔奇，周金，楊雄，宋啟斌，陳露露，李祥攀

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院 腫瘤中心，湖北 武漢，430060）

膽囊癌（gallbladder cancer，GBC）是指發(fā)生于膽囊（包括膽囊底部、體部、頸部以及膽囊管）的惡性腫瘤，其發(fā)病率較低，在我國占同期膽道疾病的0.4%～3.8%[1]，但它是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤類型[2-3]。目前，膽囊癌患者5年總體生存率僅為5%[1，3]，治療方法主要是手術(shù)治療，根治性切除手術(shù)是根治膽囊癌的唯一方法[4-6]。在美國，對于腫瘤局限于膽囊的Ⅰ期患者，5年生存率為60%，但這僅適用于五分之一在癌癥轉(zhuǎn)移前確診的病例，對于癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到附近淋巴結(jié)的患者，5年生存率為25%，而對于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，5年生存率低于2%[3，7]。對于Ⅳ期膽囊癌而言，若合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則已無根治性手術(shù)機(jī)會，若無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是否應(yīng)該進(jìn)行根治性手術(shù)也尚存在爭議[8-9]。其他手術(shù)方式（如姑息性手術(shù)）是否能改善Ⅳ期膽囊癌患者預(yù)后也不明確。鑒于目前手術(shù)在Ⅳ期膽囊癌中的作用尚待明確，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南未做出具體推薦，本研究基于美國國立癌癥研究院：監(jiān)測，流行病學(xué)，和最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫對Ⅳ期膽囊癌（2010 AJCC第7版）患者的資料進(jìn)行傾向性得分匹配（propensity score matching，PSM）分析，探究手術(shù)對Ⅳ期膽囊癌患者預(yù)后的影響。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及篩選

通過利用美國癌癥研究所的SEER數(shù)據(jù)庫的官方軟件SEER*stat軟件（8.3.5 版本）獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。將1973年1月1日至2015年12月31日間明確診斷膽囊癌的患者信息進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)AJCC第7版分期確診為Ⅳ期膽囊癌；（2）預(yù)后信息及AJCC第7版分期信息完整；（3）確診時間為2010—2015年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）種族信息未知；（2）手術(shù)信息不明。具體篩選過程及標(biāo)準(zhǔn)見圖1，最終得到4 627例符合標(biāo)準(zhǔn)的Ⅳ期膽囊癌患者數(shù)據(jù)，包括年齡、種族、性別、原發(fā)灶部位、腫瘤分級、T分期、N分期、M分期、放療、化療、手術(shù)、婚姻狀況、生存期和生存狀態(tài)。

圖1 Ⅳ期膽囊癌患者篩選流程圖

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用χ2檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，1∶1 PSM消除手術(shù)組和非手術(shù)組的偏差，卡鉗值設(shè)定為0.02；生存分析采用Kaplan-Meier法，并用Log-rank檢驗(yàn)對其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)驗(yàn)證；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%可信區(qū)間（95%CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入病例資料基本臨床特征

本研究共納入4 627例Ⅳ期膽囊癌患者信息。其中未手術(shù)組3 535例（76.4%），手術(shù)組1 092例（23.6%）。PSM前后研究對象人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征見表1。PSM前手術(shù)組和未手術(shù)組年齡、性別、原發(fā)灶部位、腫瘤分級、T分期、N分期、M分期、放療、化療、婚姻狀況均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。經(jīng)PSM后，手術(shù)組和未手術(shù)組各納入672 例，兩組患者基線特征差異明顯縮小，更具有可比性。

表1 PSM前后手術(shù)組和未手術(shù)組基本臨床特征比較[例（%）]

續(xù)表1

2.2 影響Ⅳ期膽囊癌患者生存期的因素

Cox回歸分析顯示，年齡、原發(fā)灶部位、腫瘤分級、T分期、N分期、M分期、放療、化療、婚姻狀況、手術(shù)與患者的預(yù)后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，原發(fā)灶部位為其他膽道的患者預(yù)后優(yōu)于原發(fā)灶部位為膽囊的患者，腫瘤分級較低的患者預(yù)后優(yōu)于分級較高的患者，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后優(yōu)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，放療患者預(yù)后優(yōu)于未放療及放療情況未知的患者，化療患者預(yù)后優(yōu)于未化療及化療情況未知的患者，已婚患者預(yù)后優(yōu)于從未結(jié)婚的患者，手術(shù)患者預(yù)后優(yōu)于未手術(shù)患者。將上述指標(biāo)納入多因素分析，結(jié)果顯示，原發(fā)灶部位、腫瘤分級、N分期、M分期、放療、化療、婚姻狀況、手術(shù)均為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見表2。

表2 Ⅳ期膽囊癌患者生存期的單因素和多因素分析

續(xù)表2

2.3 Ⅳ期膽囊癌患者的生存分析

手術(shù)對Ⅳ期膽囊癌患者生存結(jié)局影響顯著（圖2）：手術(shù)組中位（四分位間距）生存時間（median survival time，MST）長于未手術(shù)組[7（14）個月vs3（8）個月，P＜0.001]，手術(shù)組1年[31.6%vs16.3%，P＜0.001]、3年生存率[9.4%vs1.4%，P＜0.001]高于未手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 PSM后手術(shù)組和非手術(shù)組Ⅳ期膽囊癌患者Kaplan-Meier生存曲線

不同原發(fā)灶部位、M分期、放療情況、化療情況下手術(shù)與未手術(shù)患者中位生存時間和1、3年生存率詳見表3。不同亞組生存分析結(jié)果見圖3 至圖6，結(jié)果顯示手術(shù)均能改善Ⅳ期膽囊癌患者的預(yù)后。

表3 不同原發(fā)灶部位、M分期、放療情況、化療情況下手術(shù)對Ⅳ期膽囊癌患者生存預(yù)后的影響分析

圖3 不同原發(fā)灶部位情況下手術(shù)組和非手術(shù)組Ⅳ期膽囊癌患者Kaplan-Meier生存曲線

圖4 不同M分期情況下手術(shù)組和非手術(shù)組Ⅳ期膽囊癌患者Kaplan-Meier生存曲線

圖5 不同放療情況下手術(shù)組和非手術(shù)組Ⅳ期膽囊癌患者Kaplan-Meier生存曲線

圖6 不同化療情況下手術(shù)組和非手術(shù)組Ⅳ期膽囊癌患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

早期膽囊癌實(shí)施根治性切除手術(shù)可以取得較好的結(jié)果，但是早期膽囊癌往往是在由于膽囊炎或膽囊結(jié)石實(shí)施膽囊切除術(shù)時偶然發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)膽囊癌患者發(fā)現(xiàn)時可能已是晚期[10-11]。因此，如何改善晚期膽囊癌患者的預(yù)后是膽囊癌治療研究的重點(diǎn)。

NCCN對于Ⅳ期膽囊癌患者的治療推薦是臨床研究、系統(tǒng)治療和最佳支持治療，一般以內(nèi)科治療為主，并未明確局部治療方法，如手術(shù)、放療在該類患者治療中的地位[12]，但近年來，手術(shù)在Ⅳ期膽囊癌治療中的積極作用逐漸得到重視。Ercan等[13]認(rèn)為根治性手術(shù)并不能改善IV期患者的預(yù)后。Mao等[14]認(rèn)為手術(shù)和CT聯(lián)合使用可提高晚期GBC患者的生存率。梁剛等[15]與孟強(qiáng)勞等[16]也認(rèn)為Ⅳ期膽囊癌患者可以考慮行根治性切除以改善患者預(yù)后。本研究通過大樣本的統(tǒng)計(jì)分析，明確手術(shù)可改善Ⅳ期膽囊癌患者的預(yù)后。

本研究顯示原發(fā)灶部位、腫瘤分級、N分期、M分期、放療、化療、婚姻狀況和手術(shù)是Ⅳ期膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。以往有研究顯示年齡為Ⅳ期膽囊癌患者生存預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[16-17]且年齡對膽囊癌預(yù)后的影響已獲得廣泛認(rèn)同，但本研究不支持年齡（P=0.052）是Ⅳ期膽囊癌患者生存預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。原發(fā)灶部位可能影響膽囊癌的轉(zhuǎn)移情況而影響預(yù)后，如膽囊壁與肝臟毗鄰處無漿膜層覆蓋，因此該處原發(fā)灶極易經(jīng)膽囊床直接侵犯肝實(shí)質(zhì)[18]，Kondo等[19]認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、器官轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯等都是膽囊癌切除術(shù)后的預(yù)后因素。需注意的是，本研究認(rèn)為N分期而并非是T分期可作為膽囊癌的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，該結(jié)果與Birnbaum等[20]觀點(diǎn)一致，但與其他研究不同[21-22]?；橐鰻顩r在膽囊癌預(yù)后中可能存在一定生理和心理效應(yīng)，目前對于這方面的具體研究還不多，期待后續(xù)有更多研究對相關(guān)機(jī)制進(jìn)行具體解釋。

此外，本研究亞組分析顯示，不同原發(fā)灶部位、M分期、放療情況和化療情況的亞組均表現(xiàn)為手術(shù)組預(yù)后情況優(yōu)于未手術(shù)組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Nishio等[23]也認(rèn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并非膽囊癌手術(shù)禁忌證，伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者也可從手術(shù)中獲益。放療與化療亞組相關(guān)結(jié)果與以往類似研究一致[24-25]，如今對于膽囊癌的治療也強(qiáng)調(diào)在綜合應(yīng)用化療、放療等治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合手術(shù)[26]?？梢?，即使Ⅳ期膽囊癌患者，整體預(yù)后極差，但手術(shù)仍是延長患者寶貴生命的重要方法。

綜合來說，本研究結(jié)果顯示手術(shù)組的預(yù)后要好于未手術(shù)組，之后的研究可以更深入探究不同手術(shù)方式對于Ⅳ期膽囊癌患者生存的影響，以及手術(shù)對于具體某種TNM分期膽囊癌患者生存的影響。目前膽囊癌的手術(shù)方式有姑息性手術(shù)、膽囊癌根治切除術(shù)、膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)、單純膽囊切除術(shù)等。由于SEER數(shù)據(jù)庫并未提供具體手術(shù)方式的數(shù)據(jù)，故本研究難以比較不同手術(shù)方式對Ⅳ期膽囊癌患者生存的影響。也已經(jīng)有研究指出Ⅳ期膽囊癌患者早期采用根治性切除術(shù)有利于改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，不過該研究病例數(shù)較少，更深入的研究還需要更多臨床數(shù)據(jù)的支持。

綜上所述，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性分析，表明手術(shù)可以改善Ⅳ期膽囊癌患者的預(yù)后。但需要前瞻性、隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)手術(shù)在Ⅳ期膽囊癌治療中的作用，包括手術(shù)方式、手術(shù)時機(jī)等。