張 帥 魏 巍

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨二科，黑龍江佳木斯 154000

骨肉瘤（osteosarcoma，OS）是一種好發(fā)于兒童和青少年的骨腫瘤［1］，在全球范圍內(nèi)OS發(fā)病率約為每年每百萬人口中1 ～3 例［2］。OS 的高轉(zhuǎn)移性是該病患者預(yù)后不佳的原因之一，肺部是其易轉(zhuǎn)移部位［3］。目前全球公認的OS 治療方案為聯(lián)合化療和手術(shù)切除［4］。OS發(fā)病機制尚不清楚，許多研究已對長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）調(diào)控OS 細胞生物學(xué)行為進行了研究，其中l(wèi)ncRNA 小核仁RNA 宿主基因（small nucleolar RNA host gene，SNHG）家族成員可影響OS生物學(xué)進展。

目前已發(fā)現(xiàn)的lncRNA SNHG 家族成員共有32種，其中SNHG1、SNHG3、SNHG4、SNHG5、SNHG8、SNHG12、SNHG14、SNHG15、SNHG16、SNHG20、SNHG22 等12 位成員通過競爭性內(nèi)源RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA）機制調(diào)控下游微小RNA（microRNA，miRNA），進而調(diào)控OS生物學(xué)行為。其中，SNHG6 未通過ceRNA 機制調(diào)控OS細胞，而是直接作用于細胞周期蛋白［5］。ceRNA 調(diào)控機制為具有相同miRNA 結(jié)合位點的lncRNA、環(huán)狀RNA（circularRNA，circRNA）與miRNA 競爭結(jié)合，被結(jié)合后的miRNA 降低其結(jié)合下游信使RNA（messenger RNA，mRNA）結(jié)構(gòu)上的3’末端非翻譯區(qū)（3’untranslated region，3’UTR）效應(yīng)，表達的蛋白含量繼而發(fā)生變化，從而調(diào)控腫瘤生物學(xué)行為［6］。在OS細胞中，上述11個SNHG 可發(fā)揮ceRNA 機制，即靶向結(jié)合下游miRNA，影響miRNA 結(jié)合mRNA，進而調(diào)控OS細胞生物學(xué)行為。

1 SNHG家庭成員調(diào)控OS進展

1.1 SNHG1調(diào)控OS的研究進展

SNHG1 位于11 號染色體，長度為3 976 nt，由11 個外顯子組成。研究表明，SNHG1 在OS 細胞和組織中高表達，SNHG1高表達的OS患者預(yù)后較差，SNHG1 靶向結(jié)合miR-326，增加人nin 1 結(jié)合蛋白（human nin one binding protein，NOB1）含量，進而提升OS細胞增殖、遷移和侵襲能力［7］。Deng 等［8］發(fā)現(xiàn)SNHG1 在OS 細胞和組織中高表達，降低SNHG1 表達可誘導(dǎo)OS 細胞凋亡。實驗證明，SNHG1 通過下調(diào)miR-101-3p 表達提升Rho 相關(guān)螺旋蛋白激酶1（Rho associated coiled-coil containing protein kinase 1，ROCK1）表達，促進OS 生物學(xué)進展。Jiang 等［9］發(fā)現(xiàn)SNHG1在OS細胞和組織中高表達，促進OS細胞增殖、遷移和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition，EMT），SNHG1通過miR-577/WNT 家 族 成 員2B（WNT family member 2B，WNT2B）/Wnt-amily mem 促進OS進展。研究表明，OS 細胞和組織中SNHG1 和成纖維細胞生長因子2（fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2）含量上調(diào)，miR-424-5p 下調(diào)，SNHG1 通過miR-424-5p、FGF2 軸促進OS 細胞增殖、遷移和侵襲［10］。此外，Liu 等［11］發(fā)現(xiàn)SNHG1 靶向結(jié)合miR-493-5p，miR-493-5p 又可靶向結(jié)合S100 鈣結(jié)合蛋白A6（S100 calcium binding protein A6，S100A6），即SNHG1 通過miR-493-5p/S100A6軸促進OS進展。

1.2 SNHG3調(diào)控OS的研究進展

SNHG3 位于1 號染色體，長度為4 913 nt，外顯子數(shù)為4 個。Chen 等［12］對OS 組織和正常骨組織進行實時熒光定量PCR（quantitative real time PCR，qRT-PCR）檢測，結(jié)果表明OS組織中SNHG3含量較正常骨組織升高，SNHG3 高表達與OS 體積呈正相關(guān)，SNHG3高表達的OS患者生存率較低，通過雙熒光素酶實驗證明，miR-196a-5p是SNHG3靶基因，同源盒C8（homeobox C8，HOXC8）是miR-196a-5p靶基因，SNHG3 靶向調(diào)控miR-196a-5p/HOXC8 軸促進OS細胞增殖。

1.3 SNHG4調(diào)控OS的研究進展

SNHG4 位于5 號染色體，長度為10 798 nt，由5 個外顯子組成。研究發(fā)現(xiàn)，OS 組織和細胞中SNHG4 含量顯著升高，SNHG4 高表達與OS 體積、OS 患者不良預(yù)后呈正相關(guān)，后續(xù)實驗結(jié)果表明SNHG4 通過miR-224-3p/有絲分裂細胞因子7（dedicator of cytokinesis，DOCK7）軸促進OS 細胞增殖［13］。Huang 等［14］發(fā)現(xiàn)OS 組織和細胞中SNHG4 高表達，細胞實驗結(jié)果表明SNHG4 通過ceRNA 對miR-377-3p 進行負調(diào)控，該軸發(fā)揮了促進OS 細胞增殖和遷移的作用。

1.4 SNHG5調(diào)控OS的研究進展

SNHG5位于6號染色體，長度為28 442 nt，結(jié)構(gòu)上有6 個外顯子。研究表明，多種OS 細胞系和OS組織中SNHG5 表達升高，SNHG5 高表達與OS 患者不良預(yù)后呈正相關(guān)。進行雙熒光素酶實驗證明，SNHG5可作為ceRNA調(diào)控miR-26a表達，ROCK1又受到miR-26a 調(diào)控，SNHG5 通過miR-26a/ROCK1 軸促進OS細胞增殖、侵襲和遷移［15］。

1.5 SNHG6調(diào)控OS的研究進展

SNHG6 位于8 號染色體，長度為5 838 nt，外顯子數(shù)是4個。與家族其他成員不同，目前尚無研究證明SNHG6通過ceRNA機制影響OS進展。Ruan等［5］發(fā)現(xiàn)SNHG6 在OS 細胞和組織中含量升高，SNHG6高表達的OS 患者預(yù)后不佳，后續(xù)細胞實驗結(jié)果表明SNHG6 通過調(diào)控P21 和Kruppel 樣因子2（Kruppel like factor 2，KLF2）影響OS 細胞增殖、周期轉(zhuǎn)化和凋亡。

1.6 SNHG8調(diào)控OS的研究進展

SNHG8 位于4 號染色體，長度為6 612 nt，由3個外顯子組成。研究表明SNHG8在OS細胞和OS組織中表達升高，與OS體積、高病理等級、預(yù)后不良相關(guān)，SNHG8 發(fā)揮ceRNA 作用抑制miR-876-5p，促進OS 細胞生長和遷移［16］。Zhong 等［17］發(fā)現(xiàn)OS 中SNHG8 高表達，過表達SNHG8 加速OS 細胞增殖和侵襲，后續(xù)實驗結(jié)果表明SNHG8通過下調(diào)miR-542-3p促進OS細胞增殖。

1.7 SNHG12調(diào)控OS的研究進展

SNHG12位于1號染色體，長度為4 595 nt，結(jié)構(gòu)上有6 個外顯子。研究表明，OS 細胞和OS 組織中SNHG12 表達升高，SNHG12 高表達的OS 患者往往預(yù)示著預(yù)后不良，SNHG12 通過miR-195-5p、Notch受體2（Notch receptor 2，Notch2）軸促進OS 細胞增殖、侵襲和遷移［18］。Zhou等［19］研究表明，SNHG12在耐阿霉素的OS 組織和細胞中含量升高，后續(xù)實驗結(jié)果證明SNHG12 通過miR-320a/髓樣細胞白血病蛋白1（myeloidcellleukemia-1，MCL1）軸提升了OS細胞對阿霉素的耐受能力。

1.8 SNHG14調(diào)控OS的研究進展

SNHG14 位于15 號染色體，長度為441 754 nt，外顯子數(shù)為1個。Hou等［20］對SNHG14在OS中的表達情況及生物學(xué)效應(yīng)進行了研究，qRT-PCR實驗結(jié)果表明OS細胞及組織中SNHG14含量顯著上調(diào)，細胞實驗結(jié)果表明降低SNHG14 表達可以誘導(dǎo)OS 細胞凋亡以及抑制OS 細胞增殖、遷移和侵襲，SNHG14 靶向調(diào)控miR-433-3p/F 盒蛋白22（F-box protein 22，F(xiàn)BXO22）軸促進OS進展。

1.9 SNHG15調(diào)控OS的研究進展

SNHG15 位于7 號染色體，長度為3 943 nt，由5個外顯子組成。研究表明SNHG15在OS組織中含量升高，SNHG15 含量與miR-141 含量呈負相關(guān)，功能實驗結(jié)果顯示，miR-141 過表達可逆轉(zhuǎn)SNHG15表達降低對OS細胞生物學(xué)行為的影響，SNHG15通過負調(diào)控miR-141 促進OS 細胞增殖、侵襲、遷移和自 噬［21］。Chen 等［22］發(fā) 現(xiàn)，OS 組 織 及 細 胞 系 中SNHG15 表達升高，抑制SNHG15 表達可抑制OS 細胞增殖、侵襲，誘導(dǎo)凋亡，后續(xù)實驗結(jié)果表明SNHG15通過調(diào)控miR-346/腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子4（tumor necrosis factor receptor associated factor 4，TRAF4）軸促進OS 進展。此外，Zhang 等［23］發(fā)現(xiàn)，SNHG15在阿霉素抵抗的OS組織和細胞中高表達，SNHG15 通 過miR-381-3p/GDNF 家 族 受 體α1（GDNF family receptor alpha-1，GFRA1）軸增強OS細胞對阿霉素的耐受能力。

1.10 SNHG16調(diào)控OS的研究進展

SNHG16 位于17 號染色體，長度為7 625 nt，結(jié)構(gòu)上有4 個外顯子。研究發(fā)現(xiàn)，SNHG16 在OS 細胞和組織中表達明顯升高，SNHG16靶向調(diào)控miR-340促進OS 進展［24］。Wang 等［25］研究表明，OS 組織中SNHG16含量較癌旁組織中升高，SNHG16高表達與OS 體積、轉(zhuǎn)移、分期有關(guān)，功能實驗結(jié)果表明SNHG16調(diào)控miR-1301/B細胞淋巴瘤因子9（B-cell/lymphoma-9，BCL9）軸促進OS 增殖、侵襲和遷移。Liu等［26］發(fā)現(xiàn)，SNHG16在OS組織中含量升高，實驗結(jié)果示SNHG16 通過miR-16/自噬相關(guān)基因4B（autophagy related gene 4B，ATG4B）軸調(diào)控OS 細胞活力以及提升化療抵抗。

1.11 SNHG20調(diào)控OS進展的研究

SNHG20位于17號染色體，長度為13 187 nt，外顯子數(shù)是3 個。研究表明，OS 組織中SNHG20 表達上調(diào)，SNHG20 高表達提示OS 患者預(yù)后不良，功能實驗顯示SNHG20通過調(diào)控miR-139/Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（tunt related transcription factor 2，RUNX2）軸促進OS進展［27］。Zhang等［28］研究同樣表明，OS組織和細胞中SNHG20 含量升高，SNHG20 高表達與高病理等級、遠處轉(zhuǎn)移以及OS 患者低生存率有關(guān)，SNHG20 通過調(diào)節(jié)EMT 相關(guān)基因促進OS 細胞侵襲和遷移。

1.12 SNHG22調(diào)控OS的研究進展

SNHG22位于18號染色體，長度為37 037 nt，外顯子數(shù)4個。Zheng等［29］對SNHG22在OS中的表達及效應(yīng)進行了研究，與上述SNHGs含量表達及產(chǎn)生的效應(yīng)不同。qRT-PCR 實驗結(jié)果表明，SNHG22 在多種OS 細胞系中表達下調(diào)，功能實驗結(jié)果示SNHG22 靶向調(diào)控miR-4492/NF-κB 抑制因子結(jié)合Ras 樣2（NF- κB inhibitor interacting Ras-like 2，NKIRAS2）軸引起OS 細胞周期阻滯以及抑制OS 細胞EMT、增殖、侵襲和遷移。

2 總結(jié)與展望

在上述28 篇相關(guān)文獻中，有26 篇研究內(nèi)容為SNHGs通過ceRNA機制調(diào)控OS進展，此外，SNHGs以及所調(diào)控的miRNA/mRNA軸可對OS產(chǎn)生包括增殖、凋亡、侵襲、耐藥在內(nèi)的多種生物學(xué)作用，見表1。在上述對OS 調(diào)控的SNHGs 中，除SNHG22 低表達抑制OS 進展外，其他SNHGs 均高表達促進OS 進展，部分研究還對SNHGs 與OS 患者病理特征的關(guān)系 進 行 了 研 究［6，11-12，14-16，18，25，27-28］，表 明 可 調(diào) 控OS 的SNHGs 具有成為OS 診療靶點的潛力。相對于OS細胞中極其復(fù)雜的ceRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，SNHGs 調(diào)控OS 生物學(xué)行為的相關(guān)研究或可為分子診療等方向的深入研究提供切入點。在上述12種SNHG中，其中SNHG1和SNHG16研究數(shù)量較多［6-10，24-26，30-33］，表明這兩種SNHG在OS發(fā)生發(fā)展中較為活躍，或許可成為未來研究的側(cè)重點。

此方向研究仍存在不足之處，如：SNHG家族其他成員是否可以調(diào)控OS 進展，尚無相應(yīng)研究對此進行驗證；其次，目前的研究局限在SNHGs對OS的生物學(xué)行為的調(diào)控上，未對更為詳細的機制進行深入研究；在實際應(yīng)用方面，根據(jù)目前研究成果，如何進一步確定其特異性與可靠性，從而研發(fā)相關(guān)藥物或檢測試劑盒，使其真正應(yīng)用到臨床，提升OS診療水平。未來該方向還需要更高質(zhì)量、更深入的研究進行深入探索。

表1 SNHGs影響骨肉瘤進展的研究基本情況

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻：［1］ Czarnecka AM，Synoradzki K，F(xiàn)irlej W，et al.Molecular biolo

gy of osteosarcoma［J］.Cancers（Basel），2020，12（8）：2130.［2］ Corre I，Verrecchia F，Crenn V，et al.The osteosarcoma microenvironment：a complex but targetable ecosystem［J］. Cells，2020，9（4）：976.

［3］ Sheng G，Gao Y，Yang Y，et al.Osteosarcoma and metastasis［J］.Front Oncol，2021，11：780264.

［4］ Gill J，Gorlick R. Advancing therapy for osteosarcoma［J］. Nat Rev Clin Oncol，2021，18（10）：609.

［5］ Ruan J，Zheng L，Hu N，et al. Long noncoding RNA SNHG6 promotes osteosarcoma cell proliferation through regulating p21 and KLF2［J］.Arch Biochem Biophys，2018，646：128.

［6］ Yang X，Li F，Ma J，et al. Study on the relationship between the miRNA-centered ceRNA regulatory network and fatigue［J］.J Mol Neurosci，2021，71（10）：1967.

［7］ Wang J，Cao L，Wu J，et al. Long non-coding RNA SNHG1 regulates NOB1 expression by sponging miR-326 and promotes tumorigenesis in osteosarcoma［J］.Int J Oncol，2018，52（1）：77.

［8］ Deng R，Zhang J，Chen J. LncRNA SNHG1 negatively regulates miRNA-101-3p to enhance the expression of ROCK1 and promote cell proliferation，migration and invasion in osteosarcoma［J］.Int J Mol Med，2019，43（3）：1157.

［9］ Jiang Z，Jiang C，F(xiàn)ang J. Up-regulated lnc-SNHG1 contributes to osteosarcoma progression through sequestration of miR-577 and activation of WNT2B/Wnt/β-catenin pathway［J］. Biochem Biophys Res Commun，2018，495（1）：238.

［10］ Li Z，Wang X，Liang S. Long non-coding RNA small nucleolar RNA host gene 1 knockdown suppresses the proliferation，migration and invasion of osteosarcoma cells by regulating microRNA-424-5p/FGF2in vitro［J］.Exp Ther Med，2021，21（4）：325.

［11］ Liu Q，Luo J，Wang H，et al.SNHG1 functions as an oncogenic lncRNA and promotes osteosarcoma progression by up-regulating S100A6 via miR-493-5p［J］. Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai），2022，54（1）：137.

［12］ Chen J，Wu Z，Zhang Y. LncRNA SNHG3 promotes cell growth by sponging miR-196a-5p and indicates the poor survival in osteosarcoma［J］. Int J Immunopathol Pharmacol，2019，33：2058738418820743.

［13］ Xu R，F(xiàn)eng F，Yu X，et al.LncRNA SNHG4 promotes tumour growth by sponging miR-224-3p and predicts poor survival and recurrence in human osteosarcoma［J］.Cell Prolif，2018，51（6）：e12515.

［14］ Huang YF，Lu L，Shen HL，et al. LncRNA SNHG4 promotes osteosarcoma proliferation and migration by sponging miR-377-3p［J］.Mol Genet Genomic Med，2020，8（8）：e1349.

［15］ Wang Z，Wang Z，Liu J，et al. Long non-coding RNA SNHG5 sponges miR-26a to promote the tumorigenesis of osteosarcoma by targeting ROCK1［J］.Biomed Pharmacother，2018，107：598.

［16］ Hao H，Wang L，Liu Q，et al. LncRNA small nucleolar RNA host gene 8 promotes cell growth and migration of osteosarcomain vitroandin vivoby functioning as a ceRNA of microRNA-876-5p［J］.Am J Transl Res，2020，12（7）：3476.

［17］ Zhong GB，Jiang CQ，Yu XS，et al. Long noncoding RNA SNHG8 promotes the proliferation of osteosarcoma cells by downregulating miR-542-3p［J］. J Biol Regul Homeost Agents，2020，34（2）：517.

［18］ Zhou S，Yu L，Xiong M，et al.LncRNA SNHG12 promotes tumorigenesis and metastasis in osteosarcoma by upregulating Notch2 by sponging miR-195-5p［J］. Biochem Biophys Res Commun，2018，495（2）：1822.

［19］ Zhou B，Li L，Li Y，et al. Long noncoding RNA SNHG12 mediates doxorubicin resistance of osteosarcoma via miR-320a/MCL1 axis［J］.Biomed Pharmacother，2018，106：850.

［20］ Hou XK，Mao JS. Long noncoding RNA SNHG14 promotes osteosarcoma progression via miR-433-3p/FBXO22 axis［J］. Biochem Biophys Res Commun，2020，523（3）：766.

［21］ Liu K，Hou Y，Liu Y，et al. LncRNA SNHG15 contributes to proliferation，invasion and autophagy in osteosarcoma cells by sponging miR-141［J］.J Biomed Sci，2017，24（1）：46.

［22］ Chen X，Xu H. LncRNA SNHG15 regulates osteosarcoma progressionin vitroandin vivovia sponging miR-346 and regulating TRAF4 expression［J］.Open Life Sci，2020，15（1）：423.

［23］ Zhang J，Rao D，Ma H，et al.LncRNA SNHG15 contributes to doxorubicin resistance of osteosarcoma cells through targeting the miR-381-3p/GFRA1 axis［J］.Open Life Sci，2020，15（1）：871.

［24］ Su P，Mu S，Wang Z.Long noncoding RNA SNHG16 promotes osteosarcoma cells migration and invasion via sponging miRNA-340［J］.DNA Cell Biol，2019，38（2）：170.

［25］ Wang X，Hu K，Chao Y，et al. LncRNA SNHG16 promotes proliferation，migration and invasion of osteosarcoma cells by targeting miR-1301/BCL9 axis［J］. Biomed Pharmacother，2019，114：108798.

［26］ Liu Y，Gu S，Li H，et al.SNHG16 promotes osteosarcoma progression and enhances cisplatin resistance by sponging miR-16 to upregulate ATG4B expression［J］. Biochem Biophys Res Commun，2019，518（1）：127.

［27］ Wang W，Luo P，Guo W，et al. LncRNA SNHG20 knockdown suppresses the osteosarcoma tumorigenesis through the mitochondrial apoptosis pathway by miR-139/RUNX2 axis［J］. Biochem Biophys Res Commun，2018，503（3）：1927.

［28］ Zhang J，Ju C，Zhang W，et al. LncRNA SNHG20 is associated with clinical progression and enhances cell migration and invasion in osteosarcoma［J］.IUBMB Life，2018，70（11）：1115.

［29］ Zheng HL，Yang RZ，Xu WN，et al.Characterization of LncRNA SNHG22 as a protector of NKIRAS2 through miR-4492 binding in osteosarcoma［J］.Aging（Albany NY），2020，12（18）：18571.

［30］ Zhu C，Cheng D，Qiu X，et al. Long noncoding RNA SNHG16 promotes cell proliferation by sponging MicroRNA-205 and upregulating ZEB1 expression in osteosarcoma［J］. Cell Physiol Biochem，2018，51（1）：429.

［31］ Liao S，Xing S，Ma Y. LncRNA SNHG16 sponges miR-98-5p to regulate cellular processes in osteosarcoma［J］. Cancer Chemother Pharmacol，2019，83（6）：1065.

［32］ Xiao X，Jiang G，Zhang S，et al.LncRNA SNHG16 contributes to osteosarcoma progression by acting as a ceRNA of miR-1285-3p［J］.BMC Cancer，2021，21（1）：355.

［33］ Bu J，Guo R，Xu XZ，et al.LncRNA SNHG16 promotes epithelialmesenchymal transition by upregulating ITGA6 through miR-488 inhibition in osteosarcoma［J］.J Bone Oncol，2021，27：100348.