王娜 王紫薇 梅慶云 趙璐 張豆 孔凡銘

胃癌是全球發(fā)病率居第5 位和死亡率居第3 位的消化道惡性腫瘤，中國胃癌的發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)約占世界的50%[1]。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性胃癌的惡性程度高且預(yù)后較差，5 年生存率僅為5%～20%[2]。HER2 是胃癌治療中重要的生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)之一，其擴(kuò)增或過表達(dá)在胃癌的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。HER2 受體的激活通過胞質(zhì)和胞核觸發(fā)一系列下游信號(hào)通路，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[3]。隨著腫瘤分子生物學(xué)的深入研究，靶向治療、抗腫瘤血管生成治療和免疫治療以及聯(lián)合治療逐漸應(yīng)用到HER2 陽性胃癌中。ToGA 研究結(jié)果確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療在 HER2 陽性晚期胃癌一線治療中標(biāo)準(zhǔn)方案的地位[4]，但HER2 陽性胃癌的生存率和總體治愈率仍然較低且不可避免地出現(xiàn)耐藥的問題。為了在曲妥珠單抗耐藥的HER2 陽性晚期胃癌后線治療中取得突破性進(jìn)展，抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）作為一種新型抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床研究中。

ADC 是一種將單克隆抗體通過特定的連接子同小分子細(xì)胞毒性藥物載荷高效偶聯(lián)，從而將抗體的高度選擇性與藥物的抗腫瘤活性聯(lián)合應(yīng)用，為晚期胃癌的精準(zhǔn)治療提供了一種更高效的方案[5]。ADC 的設(shè)計(jì)與制備包括靶抗原、高度特異性針對(duì)靶抗原的單克隆抗體、可裂解或不可裂解的化學(xué)連接子、非定點(diǎn)偶聯(lián)或定點(diǎn)偶聯(lián)等連接方式、細(xì)胞毒性載荷等重要組成部分[6]。靶抗原的特征包括特異性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面而在正常細(xì)胞中無表達(dá)或低表達(dá)，具有良好的穩(wěn)定性以防止抗體與循環(huán)中脫落的抗原結(jié)合。單克隆抗體具有高度特異性識(shí)別、結(jié)合腫瘤細(xì)胞抗原，且免疫原性弱、半衰期長、血液循環(huán)穩(wěn)定等特點(diǎn)。連接子具有在血液循環(huán)中穩(wěn)定性好且在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部快速分解釋放有效載荷的特性。細(xì)胞毒性載荷通過誘導(dǎo) DNA 損傷或干擾微管蛋白合成等作用進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞凋亡。ADC 具備單克隆抗體的特異性靶向作用從而降低不良反應(yīng)，具有良好的安全性和耐受性；同時(shí)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部后以高效活性形式釋放足量的小分子細(xì)胞毒性藥物從而提高了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。與傳統(tǒng)的小分子細(xì)胞毒藥物化療和靶向治療相比，ADC 是一種減毒增效且更優(yōu)越的治療選擇。本文就ADC 在HER2陽性胃癌中的研究進(jìn)程和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，探討ADC 的抗腫瘤活性和用藥安全性。

1 獲批治療HER2 陽性胃癌的ADC

1.1 Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）

Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）是一種由靶向HER2 的人源化單克隆抗體通過可切割的四肽連接子偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑DXd 而組成的ADC藥物，其藥物抗體比（drug-to-antibody ratio，DAR）為7.7[7]。細(xì)胞毒性載荷DXd 通過與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和DNA 復(fù)合物形成穩(wěn)定結(jié)合，導(dǎo)致DNA 雙鏈斷裂和細(xì)胞凋亡。其中馬來酰亞胺甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）四肽鏈接子可被溶酶體酶裂解，還可與DXd之間進(jìn)行自降解，使DS-8201a 在內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后能迅速水解并釋放DXd[8]。2019 年 12 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)DS-8201a 用于治療既往接受過兩種或以上抗HER2 療法的無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2 陽性乳腺癌患者[9]。

DESTINY-Gastric01 研究（NCT03329690）是一項(xiàng)隨機(jī)、開放的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該研究共納入187 例既往接受過曲妥珠單抗治療的HER2 陽性晚期胃或胃食管交界處腺癌患者，其中125 例患者接受DS-8201a（6.4 mg/kg，每周1 次）治療，62 例患者接受化療（55 例接受伊立替康治療，7 例接受紫杉醇治療）。DS-8201a 組的客觀有效率（objective response rate，ORR）為51%，化療組的ORR 為14%。DS-8201a 組與化療組相比，中位總生存期（overall survival，OS）分別為12.5 個(gè)月和8.4 個(gè)月；中位無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）分別為5.6 個(gè)月和3.5 個(gè)月；疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為86%和62%。最常見的3 級(jí)及以上不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（51%vs.4%）、貧血（38%vs.23%）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（21%vs.11%）。DS-8201a 組中有12 例患者患有藥物相關(guān)間質(zhì)性肺炎，有1 例患者因藥物相關(guān)性肺炎死亡，化療組中無藥物相關(guān)性死亡[10]。2021 年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)以LBA 形式公布了DESTINY-Gastric02（NCT04014075）的研究結(jié)果，該研究評(píng)估了DS-8201a 在含曲妥珠單抗方案治療中或治療后疾病進(jìn)展的HER2 陽性轉(zhuǎn)移性和（或）不可切除的胃或胃食管結(jié)合部癌的安全性和有效性。研究結(jié)果表明，截至2021 年4 月，在納入評(píng)估的79 例西方患者中，其ORR 為38%，其中3 例患者達(dá)到完全緩解（complete response，CR），27 例患者達(dá)到部分緩解（partial response，PR）；其中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）為8.1 個(gè)月，PFS 為5.5 個(gè)月，DCR為81%。安全性與既往報(bào)道的DS-8201a 安全性特征基本一致，74 例（93.7%）患者出現(xiàn)任何級(jí)別的不良反應(yīng)，21 例（26.6%）患者出現(xiàn)3 級(jí)以上不良反應(yīng)；最常見的導(dǎo)致治療終止的不良反應(yīng)是肺炎（3.8%）或間質(zhì)性肺疾病（2.5%）[11]。目前，關(guān)于DS-8201a 在HER2 陽性胃癌中療效和用藥安全性的其他臨床試驗(yàn)，如DESTINY-Gastric03（NCT04379596 ）及DESTINYGastric04（NCT04704934）等正在進(jìn)一步研究中[12]。

綜上所述，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，DS-8201a 治療HER2 陽性晚期胃或胃食管交界處腺癌患者的ORR和OS 有顯著改善。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和間質(zhì)性肺炎且安全性可控，在臨床應(yīng)用中應(yīng)密切觀察較高的肺部毒性發(fā)生率。2021 年1 月，美國FDA 同樣批準(zhǔn)DS-8201a 用于治療既往接受過曲妥珠單抗治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2 陽性胃或胃食管交界處腺癌患者[13]。

1.2 維迪西妥單抗（RC48）

RC48 是一種由人源化赫妥珠單抗（hertuzumab）通過可切割纈氨酸-瓜氨酸二肽連接子偶聯(lián)微管蛋白抑制劑甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）而組成的ADC 藥物[14]。MMAE 通過抑制腫瘤細(xì)胞中的微管蛋白聚合發(fā)揮作用，導(dǎo)致G2/M 期停滯和細(xì)胞凋亡。研究證明，RC48 不僅可以提高動(dòng)物腫瘤模型的抗腫瘤活性，還可以改善胃癌、尿路上皮癌或HER2 低表達(dá)乳腺癌患者的臨床結(jié)果[15]。

在一項(xiàng)劑量遞增、劑量擴(kuò)展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02881190）中，RC48 在HER2 陽性實(shí)體瘤（包括HER2 IHC2+/FISH-胃癌）中顯示出良好的安全性和抗腫瘤活性。該研究共納入57 例患者，第一階段試驗(yàn)未獲得最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD），二期推薦劑量（recommended phase Ⅱ dose，RP2D）為2.5 mg/kg。研究結(jié)果表明RC48 呈劑量依賴性的抗腫瘤活性，其ORR 和DCR 分別為21.0%和49.1%，其PFS 為3.5 個(gè)月（95%CI：1.9～5.3）。最常見的3 級(jí)及以上不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少（19.3%）、白細(xì)胞減少（17.5%）、感覺減退（14.0%）和結(jié)合血膽紅素升高（8.8%），其中發(fā)生3 例與RC48 治療相關(guān)的死亡[16]。在一項(xiàng)單臂的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03556345）中，該研究納入125 例既往接受二線及以上治療的HER2 陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部癌患者。研究結(jié)果表明其ORR 為24.8%（95% CI: 17.5%～33.3%）；DOR 為4.7 個(gè)月（95% CI：3.4～6.9）；DCR 為42.4%（95% CI：33.6%～51.6%）；PFS 為4.1 個(gè)月（95% CI：3.7～4.9）；中位疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）為4.2 個(gè)月（95% CI：3.9～5.4）；OS 為 7.9 個(gè)月（95% CI：6.7～9.9）。最常見的不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少（53.6%）、虛弱（53.6%）、脫發(fā)（53.6%）等，最常見的3 級(jí)及以上不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少（14.4%）、白細(xì)胞減少（14.4%）和貧血（5.6%）。45 例（36.0%）患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)且無RC48 治療相關(guān)死亡事件發(fā)生[17]。

綜上所述，RC48 在既往接受二線及以上治療的HER2 陽性晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者中具有廣闊的應(yīng)用前景。2021 年6 月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）宣布通過優(yōu)先審評(píng)審批程序，附條件批準(zhǔn)注射用維迪西妥單抗上市，適用于至少接受過2 種系統(tǒng)化療的HER2 陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者的治療。

2 尚在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的ADC

2.1 Trastuzumab emtansine（T-DM1）

Trastuzumab emtansine（T-DM1）是一種由曲妥珠單抗（trastuzumab）通過不可切割的硫醚連接子偶聯(lián)美坦新含硫衍生物DM1 而組成的ADC 藥物，其DAR 為 3.5[18]。T-DM1 是首個(gè)獲得美國FDA 批準(zhǔn)用于乳腺癌治療的ADC 藥物[19]，鑒于其在乳腺癌中較為顯著的治療效果和安全性，T-DM1 在晚期胃癌中的臨床研究也備受關(guān)注。

GATSBY 研究（NCT01641939）是一項(xiàng)國際化、隨機(jī)、開放的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該研究共納入415 例HER2 陽性晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，二線采用T-DM1（2.4 mg/kg，每周1 次）或紫杉烷類（多西紫杉醇75 mg/m2，每3 周1 次；紫杉醇80 mg/m2，每周1 次）治療。研究結(jié)果表明T-DM1 組和紫杉烷類組的OS 分別為7.9 個(gè)月（95%CI：6.7～9.5）和8.6 個(gè)月（95%CI：7.1～11.2）；PFS 分別為2.7 月、2.9 個(gè)月；ORR 分別為20.6%、19.6%；DOR 分別為4.3 個(gè)月、3.7 個(gè)月。T-DM1 組3 級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，在接受T-DM1 治療的224 例患者中有134 例（60%），而在111 例接受紫杉烷類治療的患者中有78例（70%），導(dǎo)致停藥、死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相似。T-DM1 組最常見的3 級(jí)及以上不良反應(yīng)是貧血59 例（26%）和血小板減少癥25 例（11%），而紫杉烷類組為中性粒細(xì)胞減少癥43 例（39%）和貧血20 例（18%）[20]。

綜上所述，GATSBY 研究顯示在HER2 陽性晚期胃癌二線治療中，T-DM1 療效并不優(yōu)于紫杉烷類。T-DM1 治療HER2 陽性晚期胃癌失敗的原因可能為原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的胃癌組織中HER2 表達(dá)具有較高異質(zhì)性；T-DM1 的連接子不可裂解，細(xì)胞毒性藥物不能穿透細(xì)胞膜進(jìn)入鄰近的癌細(xì)胞而發(fā)揮旁路殺傷作用。因此在HER2 陽性晚期胃癌一線治療失敗后，仍需大量臨床研究證實(shí)通過其他治療方案提高療效。

2.2 ARX788

ARX788 是一種由曲妥珠單抗通過非天然氨基酸技術(shù)定點(diǎn)偶聯(lián)微管蛋白抑制劑amberstatin（AS269）而組成的新型ADC，其DAR 為1.9[21]。臨床前研究表明，與T-DM1 相比，ARX788 在小鼠體內(nèi)多個(gè)異種移植瘤模型中的抗腫瘤活性顯著增強(qiáng)。在HER2 陽性卵巢癌、胃癌和乳腺癌細(xì)胞株（SKOV3、BT474、N-87 和HCC1954）的異種移植瘤模型中，單次注射ARX788 均可誘導(dǎo)所有腫瘤模型快速減小[22]。

ZMC-ARX788-111 研究（CTR20171162）和ARX 788-1711 研究（NCT03255070）是多中心、劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，ARX788 作為單藥治療HER2 陽性晚期實(shí)體瘤。2020 年12 月，第43 屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）更新了相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在中國進(jìn)行的ARX788 治療HER2 陽性晚期乳腺癌Ⅰ期臨床研究（ZMC-ARX788-111）中，1.5 mg/kg 劑量組的ORR 為74%，DCR 為100%；在美國和澳大利亞進(jìn)行的Ⅰ期HER2 陽性泛腫瘤臨床研究（ARX788-1711）中，1.5 mg/kg 劑量組ORR 為67%，DCR 為100%；ARX 788 耐受性良好，絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕中度且可控?；谝陨吓R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的積極結(jié)果，2021 年1 月ARX788 獲得美國FDA 授予的快速通道資格，用于治療已接受過一種或多種抗HER2 治療的晚期或轉(zhuǎn)移性HER2 陽性乳腺癌；2021 年3 月獲得FDA 授予孤兒藥資格，用于治療HER2 陽性胃癌和胃食管結(jié)合部癌。2021 年9 月，中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）學(xué)術(shù)年會(huì)公布了一項(xiàng)Ⅰb 期臨床研究數(shù)據(jù)，該研究旨在評(píng)價(jià)ARX788 單藥治療HER2 陽性晚期胃癌/胃食管連接部腺癌的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明ARX788 顯示出初步的臨床緩解和良好的耐受性，具體的安全性和治療效果仍需進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。

2.3 XMT-1 522

XMT-1 522 是一種由IgG1 單抗HT-19 通過Dolaflexin 平臺(tái)偶聯(lián)areistatin 類似物（auristatin F-hydroxypropylamide，AF-HPA）而組成的新型ADC 藥物，其DAR 為12[23]。HT-19 與曲妥珠單抗的HER2 結(jié)合位點(diǎn)不同，AF-HPA 通過抑制微管蛋白聚合，導(dǎo)致G2/M期阻滯和細(xì)胞凋亡[24]。一項(xiàng)臨床前研究表明，XMT-1522 對(duì)T-DM1 耐藥的HER2 陽性乳腺癌和胃癌細(xì)胞系（RN-87、ROE-19、SNU-216）以及小鼠體內(nèi)的異種移植瘤模型（RN-87 和JIMT-1）均有較強(qiáng)的抗腫瘤作用[23]。在一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心的Ⅰb 期臨床試驗(yàn)（NCT02952729）中，19 例未接受標(biāo)準(zhǔn)治療或治療后進(jìn)展的晚期HER2 陽性乳腺癌、胃癌和非小細(xì)胞肺癌患者接受XMT-1 522 靜脈注射治療。研究結(jié)果表明最常見的不良反應(yīng)是肝酶升高、疲勞、惡心、嘔吐且全部為1 級(jí)或2 級(jí)不良反應(yīng)，2 例胃癌患者出現(xiàn)病情穩(wěn)定（stable disease，SD）且分別持續(xù)12 周和6 周以上[25]。綜上所述，XMT-1 522 在治療HER2 陽性胃癌中初步表現(xiàn)出良好的耐受性且有一定的抗腫瘤活性。

2.4 SYD985

SYD985 是一種由曲妥珠單抗通過可切割的纈氨酸-瓜氨酸連接子偶聯(lián)多卡霉素類似物vc-seco-DUBA而組成的新型ADC 藥物，其平均DAR 為2.8[26]。SYD985 進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，可與DNA 的小凹槽結(jié)合，導(dǎo)致DNA 的不可逆烷基化，進(jìn)而破壞DNA 的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[27]。臨床前研究表明在曲妥珠單抗敏感的BT474 小鼠異種移植瘤模型中，SYD985 呈現(xiàn)劑量依賴性的抗腫瘤活性[28]。與T-DM1 相比，SYD985在HER2 低表達(dá)的乳腺癌異種移植瘤模型中仍具有抗腫瘤活性[29]。在一項(xiàng)劑量遞增、劑量擴(kuò)展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02277717）中，39 例患者納入劑量遞增階段接受治療，146 例患者納入劑量擴(kuò)展階段接受治療。在劑量擴(kuò)展階段，最常見的不良反應(yīng)是疲勞（33%）、結(jié)膜炎（31%）和干眼（31%）。10 例患者發(fā)生3 級(jí)不良反應(yīng)，1 例患者發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。納入評(píng)估的16例胃癌患者中有1 例PR[30]。由此可知，SYD985 在HER2 陽性胃癌中的安全性可控，但治療效果仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

2.5 MEDI4276

MEDI4276 是一種由靶向HER2 不同表位的雙特異性抗體，通過可切割的連接子偶聯(lián)微管蛋白抑制劑AZ13599185 而組成的新型ADC 藥物，其DAR為4[31]。MEDI4276 的雙特異性抗體能夠與HER2 的兩個(gè)不同表位相互作用，干擾HER2-HER3 受體二聚化。因此，這種雙特異性抗體既能阻斷配體非依賴性受體的激活，又能阻斷配體依賴性受體的激活[32]。一項(xiàng)臨床前研究表明，MEDI4276 在T-DM1 耐藥的HER2 陽性細(xì)胞系（JIMT-1）、HER2 低表達(dá)的細(xì)胞系（MCF7-GTU 和ZR-75-1）以及在HER2 陽性乳腺癌患者異種移植瘤模型中均表現(xiàn)出顯示強(qiáng)大的抗腫瘤活性[33]。在一項(xiàng)多中心、劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02576548）中，47 例HER2 陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌或胃癌患者納入評(píng)估。其中胃癌患者的OS 為6.5 個(gè)月，PFS 為1.8 個(gè)月。最常見的不良反應(yīng)為惡心（59.6%）、乏力（44.7%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（42.6%）和嘔吐（38.3%）[34]。綜上所述，MEDI4276 具有良好的耐受性和臨床活性，但仍需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

ADC 在HER2 陽性胃癌中的部分臨床研究總結(jié)見表1。

表1 ADC 在HER2 陽性胃癌中的臨床研究

3 結(jié)語

隨著ADC 的設(shè)計(jì)理念和臨床研究不斷發(fā)展和完善，日益增多的ADC 投入到治療HER2 陽性胃癌的研發(fā)中。DS-8201a 和RC48 的成功獲批為治療HER2陽性胃癌的臨床應(yīng)用提供了更大的可能性，ADC 在HER2 陽性胃癌中具有良好的臨床療效和用藥安全性。目前仍存在ADC 的耐藥和脫靶毒性等挑戰(zhàn)，因此需要獲取更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不斷明確ADC 在 HER2陽性胃癌治療中的療效和安全性。