林 楊 張 麗

福建省寧德市醫(yī)院婦科 352100

我國(guó)將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)定義為同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)，但連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)應(yīng)同樣予以臨床重視[1]。RSA病因復(fù)雜，通常與染色體、免疫、母體內(nèi)分泌、母體生殖道、遺傳性血栓傾向等有關(guān)，是目前面臨的臨床醫(yī)學(xué)難題[2]。對(duì)于再次妊娠的RSA患者，在早期對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)，確認(rèn)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行妊娠結(jié)局干預(yù)是非常有必要的。有報(bào)道[3]指出，母體的抗體水平與RSA的發(fā)生密切相關(guān)，母體自身存在抗子宮內(nèi)膜抗體(EmAb)、抗核抗體(ANA)等多種抗體群，是引發(fā)RSA的重要因素。RSA患者妊娠期間血液系統(tǒng)會(huì)發(fā)生生理性改變，妊娠6～8周時(shí)凝血因子會(huì)逐漸增加，形成血液高凝狀態(tài)，血流的高阻力狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致胎盤灌注不足，胎兒血氧缺乏，最終死亡。子宮動(dòng)脈血流情況直接影響著胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，子宮動(dòng)脈血流阻力參數(shù)(RI)與機(jī)體自身抗體陽性率呈相關(guān)趨勢(shì)。目前臨床上關(guān)于EmAb、ANA、RI的早期檢測(cè)對(duì)再次妊娠RSA患者妊娠結(jié)局的相關(guān)報(bào)道并不多見，基于此前提，本研究旨在分析EmAb、ANA、RI對(duì)RSA患者妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)意義和價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2020年1月—2021年6月期間收治的150例早孕婦女為觀察對(duì)象，依據(jù)既往自然流產(chǎn)史、本次妊娠結(jié)局，將RSA患者納入RSA組(其中再次流產(chǎn)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者納入流產(chǎn)組，未流產(chǎn)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者納入持續(xù)妊娠組)，既往無自然流產(chǎn)史的持續(xù)妊娠孕婦納入正常妊娠組，其中流產(chǎn)組27例，持續(xù)妊娠組63例，正常妊娠組60例。RSA組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)診斷均符合RSA診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)男女雙方均為正常染色體核型；(3)單胎妊娠，且超聲確定為宮內(nèi)妊娠；(4)無生殖器官器質(zhì)性病變、感染；(5)無內(nèi)分泌疾??；(6)患者及家屬均自愿參與本次研究，且已簽署知情同意書。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往無自然流產(chǎn)史；(2)有定期產(chǎn)檢結(jié)果，經(jīng)超聲明確為宮內(nèi)妊娠，12周NT檢查提示持續(xù)妊娠；(3)知情研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)28周以后妊娠丟失；(2)前次妊娠為異位妊娠、生化妊娠、人工終止妊娠等；(3)自身免疫異常；(4)合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、硬皮病、干燥綜合征、血管炎、重疊綜合征等風(fēng)濕疾??；(5)合并病毒性肝炎和自身免疫性肝炎；(6)合并惡性腫瘤；(7)夫婦雙方染色體核型異常。三組婦女除自然流產(chǎn)次數(shù)(F=3.734，P<0.05)外，年齡、身高、體質(zhì)量指數(shù)、受孕方式均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法 采集孕婦肘靜脈血5ml，使用加入抗凝劑的血液采集管存儲(chǔ)，1 000×g離心20min，取上清。EmAb檢測(cè)方法：采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購自歐蒙醫(yī)學(xué)診斷有限公司；ANA檢測(cè)方法：采用間接免疫熒光法及線性免疫印跡法，試劑盒購自歐蒙醫(yī)學(xué)診斷有限公司，試驗(yàn)均按照試劑盒說明書嚴(yán)格操作，用間接免疫熒光法初步篩查ANA陽性即在顯微鏡下觀察特異熒光，有則表示抗核抗體陽性，反之陰性，再使用EUROLineCamera(歐蒙醫(yī)學(xué)診斷有限公司)自動(dòng)配套標(biāo)識(shí)，判讀出ANA陽性類型。子宮動(dòng)脈血流阻力參數(shù)檢測(cè)方法：取側(cè)臥位，使用voluson E8(GE公司)對(duì)兩組產(chǎn)婦進(jìn)行陰道超聲檢測(cè)，腔內(nèi)探頭頻率為4～6MHz，觀察子宮、雙側(cè)卵巢、孕囊位置及大小，宮頸口側(cè)開2cm則識(shí)別雙側(cè)子宮動(dòng)脈主干血流信號(hào)，調(diào)整彩色增益和血流速度至彩色信號(hào)無過溢或缺失，調(diào)節(jié)取樣容積不超過2mm，取樣角度不超過60°，測(cè)量?jī)山M雙側(cè)產(chǎn)婦子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(RI)，測(cè)量3次，取平均值。

2 結(jié)果

2.1 三組婦女EmAb、ANA、RI比較 流產(chǎn)組EmAb陽性表達(dá)率均高于正常妊娠組、持續(xù)妊娠組(P<0.05)，流產(chǎn)組ANA陽性表達(dá)率高于正常妊娠組(P<0.05)，流產(chǎn)組RI大于正常妊娠組、持續(xù)妊娠組(P<0.05)。見表1。

表1三組婦女EmAb、ANA、RI陽性表達(dá)情況[n(%)]

2.2 EmAb、ANA、RI單獨(dú)診斷及三者聯(lián)合診斷RSA患者再次流產(chǎn)的診斷價(jià)值 EmAb、ANA、RI單獨(dú)診斷中RI診斷價(jià)值最高，三者聯(lián)合診斷價(jià)值均高于單獨(dú)診斷(P<0.05)，以0.288為臨界值，其預(yù)測(cè)RSA患者再次流產(chǎn)的敏感度為77.78%，特異度為69.84%。見表2、圖1。

表2RSA患者再次流產(chǎn)的診斷價(jià)值分析

圖1EmAb、ANA、RI單獨(dú)診斷及三者聯(lián)合診斷RSA妊娠結(jié)局的ROC曲線

3 討論

RSA是一直以來的婦產(chǎn)科難題，隨著RSA患者流產(chǎn)次數(shù)的增加，RSA流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之上升，據(jù)相關(guān)報(bào)道[4]，再次妊娠的RSA患者再流產(chǎn)率高達(dá)超過70%，臨床對(duì)此廣泛關(guān)注。深入解析RSA發(fā)病機(jī)制發(fā)現(xiàn)免疫與其密切相關(guān)，尤其是RSA患者的自身免疫失調(diào)情況。正常情況下，胚胎需要在子宮內(nèi)膜中進(jìn)行著床及發(fā)育，子宮內(nèi)膜的功能可直接反映了孕婦的妊娠情況，母體在病理狀態(tài)下，患者受到刺激機(jī)體會(huì)產(chǎn)生EmAb，EmAb是存在于孕婦子宮內(nèi)膜中的特異性抗體，會(huì)與子宮內(nèi)膜發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，影響胚胎著床及發(fā)育，朱曉芳等[5]表明EmAb與RSA具有顯著相關(guān)性。ANA也是孕婦自身抗體之一，其陽性表達(dá)率在自身免疫性疾病中具重要的臨床指導(dǎo)作用，馮煜等[6]對(duì)ANA與RSA的關(guān)系進(jìn)行了一個(gè)系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)RSA與ANA陽性密切相關(guān)。既往大量研究報(bào)道均提及EmAb、ANA在RSA患者的臨床結(jié)局中起到了重要的指示作用，本研究對(duì)三組婦女進(jìn)行EmAb、ANA檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)組EmAb陽性表達(dá)率為44.44%，ANA陽性表達(dá)率為22.22%，均顯著高于正常妊娠組的8.33%、5.00%，流產(chǎn)組EmAb陽性表達(dá)率也高于持續(xù)妊娠組，提示了EmAb、ANA檢測(cè)結(jié)果為陽性的RSA患者不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。周燕等[7]也報(bào)道RSA患者的EmAb、ANA陽性率顯著高于已生育健康女性。

為了給予胎兒足夠的生長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)，需要提高子宮血流灌注，正常妊娠的健康女性子宮動(dòng)脈管腔會(huì)隨著孕期增長(zhǎng)逐漸擴(kuò)大，血液流速加快，從而滿足胚胎的血氧需求，但RSA患者子宮動(dòng)脈血流異常，動(dòng)脈管腔阻力過大，無法提供給胚胎足夠的血液和營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致胚胎生長(zhǎng)發(fā)育受阻。50%以上RSA患者血液流變學(xué)會(huì)發(fā)生改變，出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)，胎盤小血栓風(fēng)險(xiǎn)急劇增加，胎盤灌注不足，自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)大大提升。臨床上常采用彩色多普勒超聲檢測(cè)RSA患者的子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，以此觀察子宮動(dòng)脈的血供情況，評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性，對(duì)臨床妊娠結(jié)局進(jìn)行預(yù)測(cè)。本研究結(jié)果顯示流產(chǎn)組RI顯著大于正常妊娠組、持續(xù)妊娠組，印證了RSA患者存在血液高凝狀態(tài)，血流阻力增加，不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)提高，與丁林麗等[8]研究相似。

本研究依次分析了EmAb、ANA、RI的單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)RSA患者再次流產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)在單獨(dú)檢測(cè)中，RI預(yù)測(cè)價(jià)值最高，AUC為0.736，敏感度為62.96%，特異度為76.19%，但ANA特異度最高，三者聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值均高于任意單獨(dú)檢測(cè)，AUC為0.782，以0.288為臨界值，三者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)RSA患者再次流產(chǎn)的敏感度為77.78%，特異度為69.84%，較單獨(dú)檢測(cè)提高了敏感度。韋志萍等[9]采用兩個(gè)自身抗體群與血小板分布寬度聯(lián)合檢測(cè)，也關(guān)注到了免疫、血液阻力與RSA的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)三者可作為RSA的敏感性預(yù)測(cè)指標(biāo)。加強(qiáng)RSA患者EmAb、ANA、RI的早期檢測(cè)，可對(duì)其妊娠結(jié)局進(jìn)行預(yù)測(cè)，根據(jù)臨床需求選擇診斷方式，利于臨床采取干預(yù)手段并規(guī)劃后續(xù)治療措施。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)RSA與免疫及血流高阻狀態(tài)密切相關(guān)，RSA再流產(chǎn)患者較正常妊娠、持續(xù)妊娠女性EmAb、ANA陽性表達(dá)率更高，RI更大，EmAb、ANA、RI對(duì)RSA患者再次流產(chǎn)有重要臨床指示意義，單獨(dú)檢測(cè)中，RI預(yù)測(cè)RSA患者再次流產(chǎn)的價(jià)值最高，但三者聯(lián)合檢測(cè)有更高的預(yù)測(cè)效能。