邱 鵬

河北省邢臺市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科 054031

乳腺癌發(fā)病率逐年上升，且有年輕化趨勢，嚴(yán)重危害女性生命安全[1]。手術(shù)、放化療等手段雖可改善患者生活質(zhì)量，但由于乳腺癌早期癥狀不明顯，易錯過最佳治療時機(jī)，不利于患者預(yù)后。相關(guān)研究顯示，腫瘤直徑、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理特征均是影響乳腺癌預(yù)后的因素[2]。因此，選取關(guān)鍵標(biāo)志物早期預(yù)測乳腺癌病理特征顯得尤為重要[3]。近年隨著乳腺病變分子生物學(xué)研究逐漸深入，多種基因蛋白對乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移作用機(jī)制逐漸清晰，對乳腺癌的診斷、治療、預(yù)后提供更深層次評估。細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular regulated protein kinases，ERK)是一種介導(dǎo)信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵因子，分為ERK-1和ERK-2，二者均參與細(xì)胞增殖、凋亡、癌變等諸多生物學(xué)反應(yīng)過程，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[4]。推測ERK-1和ERK-2可能參與乳腺癌發(fā)病過程，且二者表達(dá)與乳腺癌臨床病理特征存在一定關(guān)系。鑒于此，本研究探討ERK表達(dá)與乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年4月—2021年4月本院收治的83例乳腺癌患者手術(shù)切除的乳腺癌組織標(biāo)本進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)乳腺癌符合《外科學(xué)(第9版)》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診；(2)初次發(fā)病，且在本院完成手術(shù)治療；(3)肝、腎功能檢查正常；(4)患者臨床資料完整，包含本次研究所需資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤疾病者；(2)合并乳腺良性疾病者，如漿細(xì)胞性乳腺炎；(3)術(shù)前接受放化療治療者。83例乳腺癌患者年齡37～62歲，平均年齡(46.13±2.15)歲；腫瘤直徑>2cm 38例，≤2cm 45例；腫瘤分期：Ⅰ～Ⅱ期45例，Ⅲ～Ⅳ期38例；疾病類型：非浸潤性癌42例，浸潤性癌41例。

1.2 方法

1.2.1 ERK檢查方法：手術(shù)獲取病理組織后，標(biāo)記典型病理產(chǎn)物，制定微矩陣蠟塊，而后選用自制打孔針獲取標(biāo)記部位組織芯，排列在空白受體蠟塊上制作組織芯片蠟塊，并切成厚4nm的片狀備用，采用免疫組織化學(xué)染色方法檢測乳腺癌患者ERK表達(dá)，試劑盒均來自蘇州長光華醫(yī)生物試劑有限公司，相關(guān)操作嚴(yán)格依照說明書進(jìn)行。若免疫組織化學(xué)染色方法顯示細(xì)胞漿出現(xiàn)棕黃色顆粒則判定ERK-1、ERK-2為陽性，而后記錄陽性細(xì)胞數(shù)和總細(xì)胞數(shù)，計算陽性細(xì)胞占比，若陽性細(xì)胞百分比<5%，則判定為陰性；反之則判定為陽性。

1.2.2 收集臨床病理特征資料：記錄所有患者的臨床病理特征，包括腫瘤直徑(>2cm、≤2cm)、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(有、無)、腫瘤分期[參考《外科學(xué)(第9版)》[5]中乳腺癌臨床分期，包括0～Ⅳ期]、疾病類型(非浸潤性癌、浸潤性癌)。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床病理特征的乳腺癌患者ERK陽性表達(dá)率比較 Ⅲ～Ⅳ期患者ERK-1和ERK-2陽性表達(dá)率高于Ⅰ～Ⅱ期患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其他不同臨床病理特征的乳腺癌患者ERK-1、ERK-2陽性表達(dá)率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 ERK表達(dá)與乳腺癌患者腫瘤分期關(guān)系的Logistic回歸分析 將乳腺癌患者腫瘤分期情況作為因變量(Ⅲ～Ⅳ期=1，Ⅰ～Ⅱ期=0)，將ERK-1、ERK-2表達(dá)作為自變量并賦值(見表2)，經(jīng)Logistic回歸分析，ERK-1、ERK-2陽性表達(dá)與乳腺癌腫瘤高分期有關(guān)(OR>1，P<0.05)。見表3。

3 討論

表1不同臨床病理特征的乳腺癌患者ERK陽性表達(dá)率比較[n(%)]

表2賦值說明表

表3ERK表達(dá)與乳腺癌患者腫瘤分期關(guān)系的Logistic回歸分析結(jié)果

目前，臨床尚無治療乳腺癌的特效方法，多依據(jù)患者臨床病理特征，采取綜合性的治療方法，以提高患者生活質(zhì)量，但受癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的影響，部分患者的預(yù)后較差。腫瘤直徑、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是乳腺癌預(yù)后不良的影響因素。相關(guān)研究顯示，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個極其復(fù)雜的過程，涉及多個細(xì)胞內(nèi)事件的發(fā)生，而細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶傳導(dǎo)通路異常也參與其中[6-7]。因此，評估細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶信號傳導(dǎo)通路情況對評估乳腺癌患者臨床病理特征意義重大。

ERK為MAPK家族重要成員，研究顯示，機(jī)體內(nèi)多種生長因子、細(xì)胞因子調(diào)控細(xì)胞增殖的重要途徑均與ERK信號通路有關(guān)，該通路參與了細(xì)胞周期調(diào)控[8]。ERK蛋白能夠調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的增殖，ERK2 過度表達(dá)刺激相關(guān)基因的表達(dá)能夠進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞的分化、凋亡、增殖等[9-10]。ERK-1和ERK-2是ERK的主要類型，上述二者作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，在受到生長因子刺激后，會轉(zhuǎn)位至胞核，使得絲裂原活化蛋白激酶傳導(dǎo)通路異常，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，進(jìn)而在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起到重要的作用[11-12]。因此，推測ERK-1和ERK-2與乳腺癌患者臨床病理特征存在一定關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，Ⅲ～Ⅳ期患者ERK-1和ERK-2陽性表達(dá)率高于Ⅰ～Ⅱ期患者，進(jìn)一步經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，ERK-1、ERK-2陽性表達(dá)與乳腺癌腫瘤高分期有關(guān)，說明組織中ERK-1和ERK-2陽性表達(dá)與乳腺癌患者腫瘤分期有一定關(guān)系。分析其原因在于，隨著ERK-1和ERK-2陽性表達(dá)率升高，上述二者所介導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶傳導(dǎo)通路被異常激活，放大癌細(xì)胞外刺激信號，從而為癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、增殖提供條件，表現(xiàn)為乳腺癌患者臨床分期更高[13]。此外，被異常激活的ERK-1和ERK-2進(jìn)入癌細(xì)胞核后，通過級聯(lián)反應(yīng)激活癌細(xì)胞核內(nèi)多種轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而加速癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、分化，進(jìn)而增加腫瘤分期[14-15]。

綜上所述，ERK-1、ERK-2陽性表達(dá)與乳腺癌腫瘤分期存在一定聯(lián)系，未來臨床可據(jù)此早期評估患者腫瘤分期，以指導(dǎo)治療方案的制定。