肖景玉 林發(fā)全

1 廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西南寧市 530021； 2 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(Juvenile idiopathic arthritis, JIA)是兒童時(shí)期常見(jiàn)的風(fēng)濕性疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷、慢性疼痛和畸形，部分患兒還可伴發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大、心包炎和肺部病變等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[1]。本文回顧性分析1例以彌漫性肺泡出血(Diffuse alveolar hemorrhage, DAH)為首發(fā)癥狀的JIA患兒的臨床癥狀和診治經(jīng)過(guò)，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，探討該疾病的臨床特征和診治原則，為兒童DAH提供診治思路。

1 病例資料

1.1 一般資料 患兒男，5歲，2019年8月因“活動(dòng)耐力下降2年，口唇紫紺2個(gè)月，發(fā)熱1個(gè)月余”收入我院?；純?年前無(wú)誘因出現(xiàn)活動(dòng)耐力下降，快步或上樓時(shí)出現(xiàn)氣促、乏力、面色蒼白，無(wú)胸痛、喘息。2個(gè)月前開(kāi)始出現(xiàn)口唇、手指、足趾紫紺，1個(gè)月前癥狀加重，伴發(fā)熱、咳嗽、咳痰，熱峰39℃，曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“重癥肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭”，經(jīng)抗感染、吸氧等治療后癥狀好轉(zhuǎn)，但仍有間斷發(fā)熱，血氧偏低。既往史：2015—2017年間有反復(fù)貧血史(Hb最低60g/L)，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查提示骨髓增生明顯活躍(增生性貧血骨髓象)，G-6-PD正常，地中海貧血基因分析未見(jiàn)異常，Coombs試驗(yàn)陰性；予輸注紅細(xì)胞、補(bǔ)充鐵劑后血紅蛋白維持在正常水平。否認(rèn)哮喘發(fā)作史。父母體健，無(wú)類(lèi)似家族病史。

1.2 體格檢查 體溫36.6℃，脈搏116次/min，呼吸34次/min，身高100cm，體質(zhì)量13kg。神志清楚，口唇紫紺，吸凹征(+)，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心律齊，心臟各瓣膜區(qū)無(wú)雜音，腹軟，肝、脾肋下未觸及，手指、足趾紫紺，見(jiàn)杵狀指(趾)，雙下肢無(wú)水腫。

1.3 輔助檢查 入院查血常規(guī)：WBC 11.50×109/L，RBC 4.67×1012/L，Hb 133.00g/L，PLT 482×109/L；ESR 66mm/h；血?dú)夥治觯簞?dòng)脈血氧分壓(PaO2)46.0mmHg(1mmHg=0.133kPa)，二氧化碳分壓(PaCO2)29.8mmHg，碳酸氫根(HCO3-)濃度19.2mmol/L；肺炎支原體(MP)抗體(IgM)定量1∶320；RF 17.31IU/ml(參考范圍0.00～12.5IU/ml)；抗CCP抗體68.60U/ml(參考范圍0.00～5U/ml)；抗核抗體弱陽(yáng)性，其余抗dsDNA抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、抗腎小球基底膜(GBM)抗體、抗磷脂抗體等均為陰性；肝腎功能、凝血功能正常；全外顯子基因檢測(cè)無(wú)異常。心臟B超示心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及血流無(wú)異常。胸部CT示兩肺透亮度減低，兩肺葉呈彌漫磨玻璃影(見(jiàn)圖1a)。肺功能提示輕—中度阻塞性病變，呼出氣一氧化氮在正常范圍。支氣管鏡檢查：氣管、隆突未見(jiàn)異常，肺泡灌洗液呈血紅色。肺泡灌洗液檢查：見(jiàn)大量含鐵血黃素巨噬細(xì)胞，細(xì)菌涂片和培養(yǎng)、巨細(xì)胞病毒檢測(cè)、EB病毒檢測(cè)、G實(shí)驗(yàn)、GM實(shí)驗(yàn)、特殊染色(Ag、PAS、抗酸染色)未見(jiàn)異常。肺組織病理提示肺泡腔內(nèi)見(jiàn)大量含鐵血黃素巨噬細(xì)胞，肺泡間隔輕度纖維增生，伴淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

1.4 診治經(jīng)過(guò) 入院予甲強(qiáng)龍沖擊、阿奇霉素抗感染、改善氧合等治療，患兒氣促癥狀改善，經(jīng)皮血氧飽和度維持在92%～95%，出院后以口服潑尼松[0.7mg/(kg·d)×14kg]維持治療。2019年10月復(fù)查胸部CT，肺部病變較前增多(見(jiàn)圖1b)，考慮病情控制不佳，予激素聯(lián)合免疫抑制劑(羥氯喹片)治療，并逐漸減少口服激素劑量。2019年11月—2020年3月間，患兒3次返院治療，住院期間以甲強(qiáng)龍脈沖治療后氣促、口唇紫紺情況明顯改善。出院后患兒病情易反復(fù)，其胸部CT提示兩肺病變逐漸增多(見(jiàn)圖1c、d)。自2019年上半年來(lái)，患兒間斷出現(xiàn)陣發(fā)性雙膝關(guān)節(jié)疼痛，2019年11月住院期間復(fù)查RF 32.2IU/ml,抗CCP抗體183.10U/ml，膝關(guān)節(jié)MRI檢查提示雙膝關(guān)節(jié)積液。結(jié)合患兒以往多次查RF、抗CCP抗體結(jié)果，診斷為JIA合并DAH，予加用甲氨蝶呤治療。2020年3月再次復(fù)查RF 57.0IU/ml，抗CCP抗體141.90 U/ml，膝關(guān)節(jié)積液消失，自行停用甲氨蝶呤。2020年4月患兒因氣促加重，伴咳嗽、咳少量血絲痰，進(jìn)入他院治療；期間患兒出現(xiàn)肺部嚴(yán)重感染，最終于入院第16日因出現(xiàn)急性肺泡大出血和呼吸衰竭，經(jīng)搶救無(wú)效死亡。

圖1 以彌漫性肺泡出血為首發(fā)癥狀的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒胸部CT表現(xiàn)

2 討論

JIA是一組原因不明且具有高度異質(zhì)性的慢性風(fēng)濕性疾病，除了外周關(guān)節(jié)炎外，還可伴眼、心血管和肺等全身器官的損害。合并肺胸膜受累時(shí)，以胸腔積液/胸膜炎、間質(zhì)性肺炎發(fā)生率最高[2]。DAH是一種多病因?qū)е路闻荨?xì)血管基底膜受損，從而引起肺泡內(nèi)廣泛出血的臨床綜合征。作為一種罕見(jiàn)的肺部并發(fā)癥，DAH在成人類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)中已有案例報(bào)道[3]，而JIA并發(fā)DAH的情況較為罕見(jiàn)。

查閱文獻(xiàn)，在中國(guó)全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以“幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎”和“彌漫性肺泡出血”為關(guān)鍵詞，在Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of science數(shù)據(jù)庫(kù)和Springer link數(shù)據(jù)庫(kù)以“juvenile idiopathic arthritis”AND“diffuse alveolar hemorrhage”為關(guān)鍵詞，自建庫(kù)至2021年10月1日進(jìn)行檢索，篩選出相關(guān)案例報(bào)道共2篇。Watanabe等[4]2012年報(bào)道了1例男性患者，幼年時(shí)被診斷為JIA，在33歲時(shí)發(fā)生了繼發(fā)于肺毛細(xì)血管炎的肺泡出血的案例；Gubichuk等[5]2020年報(bào)道了1例JIA合并機(jī)化性肺炎(Organizing Pneumonia，OP)的8歲女孩，經(jīng)支氣管鏡檢查后，診斷為并發(fā)DAH的病例。

DAH病因復(fù)雜，盡早查明病因?qū)颊叩闹委熀皖A(yù)后具有重要意義。臨床上，兒童肺泡出血常見(jiàn)的病因包括特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥、免疫相關(guān)性疾病、凝血功能障礙、感染等[6-7]。本例患兒入院后查血常規(guī)、肝功能、凝血功能及心臟超聲均無(wú)異常；自身抗體除RF、抗CCP抗體陽(yáng)性，其余抗dsDNA抗體、ANCA、抗GBM抗體等均為陰性，且患兒無(wú)血尿、蛋白尿等表現(xiàn)，排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、ANCA相關(guān)性血管炎、肺出血—腎炎綜合征等疾??；肺部感染(如巨細(xì)胞病毒、腺病毒、侵襲性曲霉菌病、支原體、軍團(tuán)菌腺病毒等)也可引起DAH[8]，本病例患兒多次行肺泡灌洗液病原學(xué)檢查，結(jié)果均為陰性，排除了肺部感染繼發(fā)的肺泡出血。直至2019年11月患兒出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛，膝關(guān)節(jié)MRI提示關(guān)節(jié)積液，結(jié)合多次查RF和抗CCP抗體的結(jié)果變化，診斷為JIA合并DAH。

DAH癥狀不一，主要以咯血、貧血、呼吸困難、低氧血癥和肺部彌漫性浸潤(rùn)為臨床特征?？┭亲钣幸饬x的癥狀，約1/2的患兒表現(xiàn)出咯血[6]。長(zhǎng)期慢性肺泡出血時(shí)，患兒還可表現(xiàn)為缺鐵性貧血。部分患兒可能無(wú)明顯咯血，僅表現(xiàn)為貧血、咳嗽和運(yùn)動(dòng)不耐受[9]，易與貧血性疾病混淆。胸部X線(xiàn)或高分辨CT可呈彌漫性玻璃影、斑片影等；長(zhǎng)期肺泡內(nèi)出血還可導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化，CT有局部肺泡間隔增厚、網(wǎng)格狀、蜂窩狀等改變，多提示不良預(yù)后。本例患兒自2015年開(kāi)始反復(fù)出現(xiàn)原因不明的貧血，并逐漸出現(xiàn)活動(dòng)后氣促等癥狀，肺組織病理提示肺間隔纖維增生，符合長(zhǎng)期肺泡出血的表現(xiàn)。診斷DAH主要依靠支氣管鏡檢查，肺泡灌洗連續(xù)回收血性液體、肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)≥20%含鐵血黃素巨噬細(xì)胞有助于確診；對(duì)于病因不明病例可行肺組織活檢進(jìn)一步診斷[6,10]。

DAH急性期病情重，死亡率達(dá)23.2%[7]，一經(jīng)確診必須立即采取治療措施。目前，DAH以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，針對(duì)自身免疫性疾病引起的DAH，治療方法包括使用不同劑量的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、羥氯喹)、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)等；當(dāng)嚴(yán)重的DAH導(dǎo)致呼吸衰竭時(shí)，還需機(jī)械通氣以改善氧合[7,9-10]。Watanabe報(bào)道的案例中，患者經(jīng)IVIG、甲基潑尼松龍及環(huán)磷酰胺脈沖治療后，肺泡出血得到了良好地控制[4]；Gubichuk報(bào)道的患兒經(jīng)激素脈沖治療、IVIG、利妥昔單抗治療后病情也得到改善[5]。本文患兒經(jīng)激素脈沖治療后病情一度緩解，但肺部病變?nèi)圆粩噙M(jìn)展，可能與激素依賴(lài)及病程遷延有關(guān)。另外，長(zhǎng)期使用激素治療的患兒有繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)師需密切關(guān)注患兒病情變化，并及時(shí)調(diào)整用藥方案。

綜上所述，JIA在病情發(fā)展中可伴發(fā)肺部損害，DAH作為其罕見(jiàn)的肺部并發(fā)癥，一旦進(jìn)行性發(fā)展，病情往往較重，急性期死亡率高，早期診治是提高患兒生存率和改善預(yù)后的關(guān)鍵。