郝朝輝 張 楠 李 萍 韓前河 葛 雷

鄭州人民醫(yī)院 1 泌尿外科 2 口腔科，河南省鄭州市 450000

前列腺癌(Prostatic cancer，PCa)是一種常見(jiàn)的男性泌尿生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤，是男性惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一[1-2]。我國(guó)PCa的發(fā)病率也逐年增高，且大多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過(guò)根治性手術(shù)治療的最佳時(shí)期[3]。目前內(nèi)分泌治療是治療轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)展期PCa的重要手段，但部分患者會(huì)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(Castration resistant prostate cancer，CRPC)，并嚴(yán)重影響療效和預(yù)后[4]。近年來(lái)，炎癥對(duì)前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的作用逐漸得到認(rèn)可和重視。正五聚蛋白3(Pentraxin 3，PTX3)是由炎癥或感染部位組織細(xì)胞產(chǎn)生的一種急性炎癥時(shí)相蛋白，現(xiàn)有研究證實(shí)PTX3與多種泌尿系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[5]，且對(duì)多種惡性腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后具有一定提示意義[6-7]。目前關(guān)于PTX3在前列腺癌預(yù)后評(píng)估中的作用的研究鮮有報(bào)道，本研究旨在探討全雄激素阻斷治療前血清PTX3水平在前列腺癌預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月—2018年3月我院泌尿外科收治的PCa患者132例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前經(jīng)前列腺穿刺活檢病理確診為原發(fā)性PCa；(2)年齡≥60歲；(3)初始治療為全雄激素阻斷治療(手術(shù)或藥物去勢(shì)+口服抗雄藥物治療)，治療前未接受內(nèi)分泌治療或其他治愈性治療；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重肝腎功能不全或合并自身免疫性疾病或其他腫瘤者；(2)隨訪資料不全或失訪者。所有參與患者均對(duì)本研究知情同意且本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 觀察指標(biāo) (1)統(tǒng)計(jì)患者的一般臨床資料，包括年齡、TNM分期、是否骨轉(zhuǎn)移、Gleansn評(píng)分及去勢(shì)方式等資料。(2)穿刺前l(fā)周抽取外周血，ELISA法檢測(cè)血清前列腺特異抗原(PSA)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、PTX3含量。

1.3 隨訪 所有患者術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查1次PSA，當(dāng)出現(xiàn)排尿不暢、血尿等癥狀或PSA快速進(jìn)展時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查，其間每月1次電話隨訪。本研究隨訪截止至2019年1月，最短隨訪時(shí)間10個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為60個(gè)月。統(tǒng)計(jì)所有患者總生存期(Overall Survival，OS)：從接受內(nèi)分泌治療到死亡或隨訪截止的時(shí)間；疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)：從接受治療到疾病發(fā)展為CRPC或隨訪截止的時(shí)間。CRPC的判斷參考?xì)W洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南中的標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)血清睪酮水平達(dá)到去勢(shì)(<50ng/dl或<1.7nmol/L)；(2)至少間隔1周，連續(xù)3次檢測(cè)PSA升高，升高幅度較基礎(chǔ)值高50%；(3)臨床癥狀再度出現(xiàn)或惡化，出現(xiàn)新的腫瘤相關(guān)癥狀；(4)出現(xiàn)骨或軟組織轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展。

2 結(jié)果

2.1 治療前PTX3水平與PCa患者臨床病理特征的關(guān)系 以PTX3中位值6.92ng/ml為界，將患者分為低PTX3組和高PTX3組。比較兩組患者治療前的年齡、Gleason評(píng)分、去勢(shì)方式及CRP水平顯示均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；但兩組患者的TNM分期、是否骨轉(zhuǎn)移及PSA水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1PTX3與PCa患者臨床及腫瘤指標(biāo)的關(guān)系

2.2 治療前PTX3水平與PCa患者預(yù)后的關(guān)系

2.2.1 不同PTX3水平患者生存比較：本研究132例患者的中位隨訪時(shí)間為36個(gè)月(18～60)個(gè)月。隨訪截止時(shí)有59例(44.7%)進(jìn)展為CRPC，其中高PTX3水平36例(27.3%)，低PTX3水平23例(17.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.179，P=0.023)。

采用Kaplan-Meier生存曲線對(duì)治療前不同PTX3水平患者的生存情況進(jìn)行分析，見(jiàn)圖1，結(jié)果顯示，高PTX3組的PFS和OS明顯低于低PTX3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.563、7.696,P<0.05)。

圖1低PTX3和高PTX3組前列腺癌患者的生存曲線

2.2.2 PCa患者生存的多因素分析：將年齡、PSA及CRP等連續(xù)變量以中位數(shù)(70歲、16.60ng/ml、3.14mg/ml)轉(zhuǎn)化為二分類變量，并進(jìn)行Cox回歸分析。單因素Cox回歸分析結(jié)果見(jiàn)表2，結(jié)果顯示，年齡、TNM分期、骨轉(zhuǎn)移、Gleason評(píng)分、PSA、CRP及PTX3是PFS的預(yù)測(cè)因素(P<0.05)；TNM分期、骨轉(zhuǎn)移、Gleason評(píng)分、PSA、CRP及PTX3是OS的預(yù)測(cè)因素(P<0.05)；而去勢(shì)方式與PFS和OS無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。將單因素分析有差異的指標(biāo)進(jìn)行多因素Cox回歸分析，方法為“向前—條件”，結(jié)果顯示，TNM分期(Ⅲ～Ⅳ)、骨轉(zhuǎn)移、Gleason評(píng)分>7分和高PTX3水平是PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，TNM分期(Ⅲ～Ⅳ)、骨轉(zhuǎn)移、Gleason評(píng)分>7分、CRP>3.14mg/ml及高PTX3水平是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

3 討論

PCa是常見(jiàn)的一種男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和病死率。近年來(lái)我國(guó)的PCa發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，其中高齡或轉(zhuǎn)移性患者比例較高，導(dǎo)致大部分患者預(yù)后和生存狀況不良[9]。PCa發(fā)病早期比較隱匿，無(wú)明顯、典型的臨床癥狀表現(xiàn)，因此大多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為中晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)根治的最佳時(shí)期。目前，內(nèi)分泌治療是臨床上治療中晚期PCa患者的一種較為有效的姑息性治療方法，通常具有良好的治療效果，但臨床上影響內(nèi)分泌治療患者預(yù)后的因素還存在較大的爭(zhēng)議。目前，PCa的預(yù)后評(píng)估仍然依賴于Gleason評(píng)分、TMN分期、PSA及有無(wú)骨轉(zhuǎn)移等傳統(tǒng)指標(biāo)[10-11]。但這些指標(biāo)的準(zhǔn)確性、敏感性較差，因此尋找新的特異性預(yù)后標(biāo)志物已成為PCa預(yù)后研究的新目標(biāo)。

表3多因素Cox回歸分析

PTX3是一種炎癥急性期反應(yīng)蛋白，屬于高度保守的pentraxin超家族成員，可由炎癥或損傷中的多種細(xì)胞產(chǎn)生，廣泛參與免疫防御、組織重塑、血管生成、炎癥反應(yīng)及腫瘤發(fā)生等多種生理及病理過(guò)程[12-13]。已有研究顯示PTX3在胰腺癌[14]、肺癌[15]及結(jié)直腸癌[16]等多種惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，且在部分癌癥中其表達(dá)水平和預(yù)后相關(guān)。Song等[17]研究發(fā)現(xiàn)，PTX3在肝癌中呈高表達(dá)，與血清AFP水平、腫瘤大小、肝硬化、TNM分期及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，而且是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Liu等[18]研究發(fā)現(xiàn)高PTX-3表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌的侵襲性行為相關(guān)，且與總生存和無(wú)病生存相關(guān)。因此，PTX3有望成為PCa早期診斷、病情評(píng)估及預(yù)后指標(biāo)。此外，Stallone等[19]研究表明，PTX3是PCa的一種新的生物標(biāo)志物，在前列腺組織和血清中呈高表達(dá)，同時(shí)血清PTX3水平在PCa診斷中具有較高的敏感性和特異性。然而，PTX3在PCa預(yù)后評(píng)估中的作用尚未闡明。本研究通過(guò)分析132例接受內(nèi)分泌治療為初始治療方式的PCa患者臨床及預(yù)后資料，發(fā)現(xiàn)PTX3表達(dá)與TNM分期、骨轉(zhuǎn)移情況及PSA水平顯著相關(guān)，且治療前高PTX3水平患者的PFS和OS明顯短于低PTX3水平，且Cox回歸分析顯示高PTX3水平是PFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明治療前高PTX3水平是PCa患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示血清PTX3水平在PCa早期診斷和預(yù)后評(píng)估中扮演重要角色。本研究還存在一些不足之處，首先，缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)證明PTX3與PCa預(yù)后的關(guān)系，在后續(xù)研究中需進(jìn)行多中心、大樣本的研究數(shù)據(jù)來(lái)確定其臨床應(yīng)用價(jià)值；其次，本研究中收集的樣本群體主要是老年患者，代表性不強(qiáng)，后期研究應(yīng)該收集不同年齡段的患者。

綜上所述，全雄激素阻斷治療前血清高PTX3水平患者，生存期相對(duì)較短，且是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，推測(cè)PTX3可作為PCa患者預(yù)后評(píng)估的參考指標(biāo)之一。