鄭秀麗，姚志原，吳明利，爾麗綿，李勝棉

1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院內(nèi)鏡科，河北 石家莊 050035；

2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 石家莊 050035

隨著結(jié)腸鏡檢查的普及，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（rectal neuroendocrine neoplasm，R-NEN）的檢出率越來越高［1］。據(jù)報(bào)道，R-NEN的發(fā)病率在所有NEN中增長最快，占所有NEN的29.6%，成為中國第二大常見NEN［2］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要標(biāo)志，是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對治療的選擇至關(guān)重要。因此，研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其相關(guān)因素對R-NEN的臨床診治具有重要意義。

目前臨床上對于局限于黏膜層或黏膜下層的、小的、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的R-NEN，可以選擇內(nèi)鏡下切除［3］，但是還沒有確切的內(nèi)鏡治療適應(yīng)證。本文通過回顧性分析R-NEN的臨床病理學(xué)特征，探討其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，并比較不同內(nèi)鏡治療方法的安全性和有效性，探索內(nèi)鏡治療R-NEN的適應(yīng)證，希望能為R-NEN的臨床診治提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床數(shù)據(jù)收集

本研究納入2007年2月—2020年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院確診并手術(shù)治療的R-NEN患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①R-NEN合并直腸其他類型惡性腫瘤的病例；②R-NEN合并其他部位惡性腫瘤的病例；③臨床資料不全的病例。本研究已獲得河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（2021KS002）。

1.2 轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的判斷標(biāo)準(zhǔn)

對于進(jìn)行根治性手術(shù)切除和淋巴結(jié)清掃的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況由術(shù)后病理學(xué)檢查確定。對于進(jìn)行過局部切除而未行淋巴結(jié)清掃的患者，采用計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行評估。影像學(xué)對轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷參考直腸腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①淋巴結(jié)大小標(biāo)準(zhǔn)，圓形淋巴結(jié)短軸直徑大于8 mm，卵形淋巴結(jié)短軸直徑大于10 mm；②形態(tài)異常，輪廓和邊緣不規(guī)則，邊界不清，內(nèi)部回聲或信號強(qiáng)度不均勻［4］。

1.3 病理學(xué)診斷

根據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤分類第5版［5］確定腫瘤的病理學(xué)分類情況。NEN分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）（G1、G2、G3）、分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）（包括大細(xì)胞NEC、小細(xì)胞NEC）和混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm，MiNEN）。

對于內(nèi)鏡下切除的組織標(biāo)本，還需要評估側(cè)切緣、基底切緣及浸潤深度等。內(nèi)鏡整塊切除定義為在內(nèi)鏡下將整個腫瘤切除成1塊。病理學(xué)完全切除定義為顯微鏡下側(cè)切緣或基底邊緣無腫瘤殘留。不完全切除是指未達(dá)到病理學(xué)完全切除。

1.4 腫瘤大小的判斷標(biāo)準(zhǔn)

對于手術(shù)前行超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）檢查的患者，腫瘤大小根據(jù)EUS結(jié)果記錄。對于未行EUS檢查的患者，腫瘤大小根據(jù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果記錄。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。

1.5 內(nèi)鏡下套帽輔助黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection with cap，EMR-c）和內(nèi)鏡下黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）過程

EMR-c和ESD均由工作7年以上的專業(yè)內(nèi)鏡醫(yī)師完成。術(shù)前簽署內(nèi)鏡手術(shù)治療知情同意書。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料以或區(qū)間中位數(shù)表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。分類資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行分析。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素采用二元logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般臨床資料

本研究共收集220例R-NEN患者，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除30例，最終共納入190例R-NEN患者，年齡20～78歲，中位年齡52歲。其中，152例（80%）患者行內(nèi)鏡下腫瘤切除術(shù)（包括鉗除2例、常規(guī)EMR 28例、EMR-c 70例、ESD 58例），14例（7.4%）患者行經(jīng)肛門腫瘤切除術(shù)，19例（10%）患者行根治性手術(shù)，5例（2.6%）患者因發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而行姑息性手術(shù)。腫瘤大小為（8.83±8.20）mm。

2.2 腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分析

根據(jù)ROC曲線，將腫瘤大小12.5 mm定義為預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的截?cái)嘀?，其靈敏度為88.2%，特異度為95.4%，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.974（圖1）。以腫瘤大小12.5 mm為界線對腫瘤進(jìn)行分層，比較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤大小關(guān)系的ROC曲線分析Fig.1 ROC curve analysis on the relationship between lymph node metastasis and tumor size

2.3 術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果

190例R-NEN患者中，152例（80%）為NET G1，23例（12.2%）為NET G2，2例（1%）為NET G3，11例（5.8%）為NEC，2例（1%）為MiNEN。

2.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析

190例R-NEN患者中，有17例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，總體轉(zhuǎn)移率為8.9%（17/190），且均行外科手術(shù)治療。

單因素分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在腫瘤大?。≒＜0.001）、淋巴管血管侵犯（P＜0.001）及Ki-67增殖指數(shù)（P＜0.001）方面，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這些因素是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（表1）。多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小≥12.5 mm（OR=69.081，95%CI：11.385～419.155，P＜0.001）和淋巴管血管侵犯（OR=11.732，95% CI：1.028～84.567，P=0.015）是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表 2）。

表1 R-NEN淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理學(xué)特征Tab.1 Clinicopathological features of lymph node metastasis in R-NEN

表2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of factors for lymph node metastasis

2.5 內(nèi)鏡治療患者的一般臨床資料

將上述研究中腫瘤＜12.5 mm的患者納入內(nèi)鏡切除方式比較的研究，因?yàn)閮?nèi)鏡切除和常規(guī)EMR切除的腫瘤無法準(zhǔn)確判斷邊緣情況，故被排除在外，最終共納入114例患者，年齡20～69歲，中位年齡55歲。

2.6 EMR-c組與ESD組的比較

本研究共切除114個R-NEN，其中EMR-c切除60個，ESD切除54個（圖2、3）。術(shù)前評估為T1N0M0。EMR-c組與ESD組在年齡、性別、病變大小、病變部位、病理學(xué)分級及EUS等方面的組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 內(nèi)鏡治療患者和腫瘤的基線特征Tab.3 Baseline characteristics of patients and tumors［n（%）］

圖2 EMR-c的手術(shù)過程Fig.2 The procedure of EMR-c

在手術(shù)的臨床效果方面，EMR-c組的手術(shù)時間明顯短于ESD組［（10.23±1.99）minvs（24.78±8.09）min，P＜0.001，表4］。兩組在內(nèi)鏡整塊切除率（98.3%vs100%）、病理學(xué)完全切除率（88.3%vs77.8%）和并發(fā)癥發(fā)生率（3.3%vs3.7%）方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。EMR-c組有2個病灶出現(xiàn)術(shù)后出血，采用鈦夾止血。ESD組有2個病灶發(fā)生穿孔，鈦夾閉合后保守治療有效。在所有病灶中，19個病灶未實(shí)現(xiàn)病理學(xué)完全切除。

表4 EMR-c和ESD的臨床結(jié)果比較Tab.4 Clinical outcomes of EMR-c and ESD

2.7 隨訪結(jié)果

在病理學(xué)不完全切除的病例中，僅有1例患者接受了額外的外科手術(shù)，手術(shù)后病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤；其余患者均選擇定期隨訪。隨訪期間，24例患者失訪。共成功隨訪90例患者，其中EMR-c組48例，ESD組42例。隨訪時間為16～134個月。在隨訪期間，兩組患者均無局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

圖3 ESD的手術(shù)過程Fig.3 The procedure of ESD

3 討論

2015年的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［3］指出，R-NEN的大小應(yīng)作為選擇治療和監(jiān)測策略的主要標(biāo)準(zhǔn)。＜1 cm的病灶建議內(nèi)鏡切除或局部切除，＞2 cm的病灶建議手術(shù)切除。介于兩者之間的R-NEN沒有明確的治療建議。目前，對于10～20 mm腫瘤的治療策略仍存在爭議［6］，有人建議行根治性手術(shù)切除，也有人建議行內(nèi)鏡下切除或經(jīng)肛門切除，采取何種治療的關(guān)鍵在于淋巴結(jié)是否受累。

以往研究［7］表明，R-NEN發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例僅占所有病例的4%～18%。本研究中，R-NEN的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是8.9%。腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，當(dāng)腫瘤＜10 mm時，腫瘤通常局限于黏膜下層以上，目前所報(bào)道的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為1%～7%［8］，20 mm以上的腫瘤，其轉(zhuǎn)移率高達(dá)60%～80%［9］，介于兩者之間的腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20%～40%［10］。但是目前的研究并未給出腫瘤大小分組的截?cái)嘀?。在本研究中，?dāng)把腫瘤大小12.5 mm作為截?cái)嘀禃r，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度和AUC分別為88.2%、95.4%和0.974，提示可以用12.5 mm作為區(qū)分腫瘤大小的截?cái)嘀?。本研究中，?dāng)腫瘤≥12.5 mm時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為65.2%，遠(yuǎn)高于腫瘤＜12.5 mm時的1.2%。此外還得出腫瘤大小≥12.5 mm是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤大小可在EUS下測量出較為準(zhǔn)確的數(shù)值，因此在臨床工作中，也許可以在術(shù)前評估中將腫瘤≥12.5 mm作為選擇合適手術(shù)入路的基本變量。對于≥12.5 mm的R-NEN，應(yīng)考慮存在較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，需要謹(jǐn)慎選擇手術(shù)方案。當(dāng)然，這還需要前瞻性研究的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證，并指導(dǎo)臨床實(shí)踐中R-NEN患者的治療決策。

由于大部分R-NEN起源于黏膜深層或黏膜下層，要保證病理學(xué)完全切除比較困難，因此必須選擇一種安全有效的切除方法。關(guān)于R-NEN的內(nèi)鏡治療方法仍有爭議，目前已有多種治療策略［11-12］，包括常規(guī)EMR、EMR-c、ESD等。EMR-c是在常規(guī)EMR的基礎(chǔ)上改良的一種技術(shù)，它通過將病變吸引至透明帽內(nèi)，然后再將病變切除，能夠提高病變的完全切除率，既簡便又高效。ESD作為近些年新興的內(nèi)鏡治療方式，病變切除層次更深，更有可能保證病變的整塊切除率，但是其技術(shù)難度較高，手術(shù)耗時較長，并發(fā)癥發(fā)生率較高。有研究［13］證實(shí)，與常規(guī)EMR相比，EMR-c完整切除率高，并且相對ESD來說，手術(shù)時間更短，操作較簡單。本研究選擇腫瘤＜12.5 mm的患者進(jìn)行內(nèi)鏡切除方式比較，結(jié)果表明，對于＜12.5 mm的R-NEN，EMR-c和ESD均是安全有效的方法。兩組病理學(xué)完全切除率及并發(fā)癥發(fā)生率相似，且EMR-c組的手術(shù)時間明顯短于ESD組。

本研究19例未實(shí)現(xiàn)病理學(xué)完全切除的患者中，只有1例追加了外科手術(shù)，切除標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)腫瘤。其余18例患者均定期隨訪，至今未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。目前對于內(nèi)鏡治療術(shù)后切緣陽性者，可考慮密切隨訪、外科手術(shù)或再次行ESD。若發(fā)現(xiàn)有較高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素存在時，通常需考慮追加外科手術(shù)［14］。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，可能會導(dǎo)致選擇偏倚。其次，手術(shù)不是由同一名醫(yī)師完成的，技術(shù)水平的差異也不可避免。因此，需要開展多中心、前瞻性的隨機(jī)研究，以進(jìn)一步探討R-NEN淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，并評估內(nèi)鏡切除方法的總體效能。

綜上所述，腫瘤大小≥12.5 mm和淋巴管血管侵犯是R-NEN患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對于＜12.5 mm且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的R-NEN來說，EMR-c和ESD均是安全有效的治療方法。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。