禹 航，劉文生，張 寧，劉海寬，陳洛海，姚 望，范文哲，李家平，陳 潔，王 于

1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤介入科，廣東 廣州 510000；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，上海 200032；

3.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廣州 510080；

4.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心，頭頸及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）起源于全身神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，是一種罕見(jiàn)的且具有較強(qiáng)異質(zhì)性的腫瘤。2020年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)［1］顯示，NEN發(fā)病率已上升至4.10～5.93/100 000。美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance,Epidemiology,and End Result，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)資料［2］顯示，1973—2012年的NEN發(fā)病率增長(zhǎng)了近6.4倍。

NEN發(fā)病通常較為隱匿，40%～50%的NET患者在首診時(shí)已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移［3］。一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后將受到嚴(yán)重影響，中位總生存期（median overall survival，mOS）為無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的1/2甚至更低［2］。多數(shù)NEN肝轉(zhuǎn)移（NEN liver metastasis，NENLM）的影像學(xué)表現(xiàn)為強(qiáng)化明顯的富血供腫瘤，同時(shí)也不乏其他類型的NENLM，如乏血供型肝轉(zhuǎn)移病灶及更罕見(jiàn)的囊性肝轉(zhuǎn)移病灶［4-6］。對(duì)不可手術(shù)切除的NENLM而言，在聯(lián)合全身用藥的基礎(chǔ)上，肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（transarterial embolization，TAE）是肝內(nèi)病灶目前公認(rèn)的主要治療手段［3，7-9］。囊性NENLM（cystic NENLM，cNENLM）的局部治療報(bào)道很少，主要以外科治療為主［10-11］。目前的研究［6，12］指出，富血供型及乏血供型的NENLM都適合采用TAE治療，而對(duì)于cNENLM的TAE治療則尚未見(jiàn)報(bào)道。本文總結(jié)了中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受TAE治療的cNENLM患者，分析其療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

2016年1月—2022年1月共440例NENLM患者在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院及上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行TAE，其中10例為cNENLM。10例患者均符合下列標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)穿刺活檢或外科術(shù)后標(biāo)本經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為NET；②術(shù)前、術(shù)后均完善增強(qiáng)計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）、正電子發(fā)射CT（positron emission tomography and CT，PET/CT）等影像學(xué)檢查，并按照Qian等［13］提出的標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)檢查可見(jiàn)肝內(nèi)多發(fā)囊性病灶（典型病例見(jiàn)圖1）；③多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）討論后無(wú)外科手術(shù)指證，并按照歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)等指南［3，7-9］選擇全身治療；④體力狀況（performance status，PS）評(píng)分為0～1分；⑤心、肺、肝、腎功能可耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前、術(shù)后影像學(xué)資料缺失：②心、肺、肝、腎功能無(wú)法耐受手術(shù)；③既往接受過(guò)肝臟局部治療。

圖1 cNENLM患者圖像Fig.1 Image of cNENLM patient

1.2 治療方法

1.2.1 全身治療

經(jīng)過(guò)MDT討論，并根據(jù)指南［3，7-9］中全身治療藥物的推薦，共9例患者使用長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物Sandostatin LAR治療，另1例患者接受CAPTEM（卡培他濱+替莫唑胺）方案化療。

1.2.2 手術(shù)方法

通過(guò)Seldinger法穿刺右股動(dòng)脈，插管后置管肝動(dòng)脈造影，充分了解肝內(nèi)腫瘤血供，再使用微導(dǎo)管超選至腫瘤供血血管，在數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）透視下依次注入40～120 μm Embosphere（美國(guó)Merit Medical System公司）、90～120 μm聚乙烯醇（美國(guó)Cook Medical公司）顆粒進(jìn)行栓塞。腫瘤供血區(qū)域肝動(dòng)脈二級(jí)分支血流停滯，即5個(gè)心動(dòng)周期對(duì)比劑不廓清時(shí)達(dá)到栓塞終點(diǎn)。術(shù)前1 h至術(shù)后48 h，以短效生長(zhǎng)抑素類似物靜脈持續(xù)滴注，并在術(shù)后予止吐、止痛等對(duì)癥支持治療。每4～6周復(fù)查后重復(fù)TAE治療，直至肝內(nèi)病灶完全緩解（complete response，CR）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）或無(wú)明顯療效。

1.3 療效評(píng)價(jià)方法

本研究療效觀察為客觀緩解率（objective response rate，ORR）及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS），PFS定義為第1次TAE的時(shí)間到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

影像學(xué)基線資料為患者術(shù)前7 d內(nèi)的胸腹增強(qiáng)CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，術(shù)后4～6周內(nèi)以相同影像學(xué)檢查方式復(fù)查。由放射科高年資醫(yī)師對(duì)比前后影像學(xué)資料，并依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1［14］對(duì)囊性肝轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。最終評(píng)價(jià)結(jié)果分為CR、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及PD。統(tǒng)計(jì)療效數(shù)據(jù)后計(jì)算ORR及疾病控制率（disease control rate，DCR）。ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所發(fā)布的常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）v5.0［15］進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

本研究的患者年齡為39～62 歲，平均（53.5±6.25）歲，其中男性5例，女性5例。原發(fā)部位：直腸3 例（30.0%），胰腺2 例（20.0%），胃、腎臟、盆腔、腹膜后及睪丸各1例（50.0%）。具體臨床資料見(jiàn)表1。

表1 患者的臨床資料Tab.1 Clinical characteristic of patients

本研究中10例cNENLM患者的病理學(xué)分級(jí)為：1例G1，7例G2，2例G3。10例患者共行31次TAE治療，人均（3.00±1.48）次，術(shù)中DSA如圖2所示。10例患者的術(shù)前影像學(xué)檢查均顯示肝內(nèi)多發(fā)囊性病灶，部分伴有實(shí)性轉(zhuǎn)移。DSA可見(jiàn)肝內(nèi)各級(jí)血管較稀疏，呈抱球狀，可見(jiàn)部分結(jié)節(jié)狀腫瘤染色。經(jīng)TAE治療后，DSA可見(jiàn)肝內(nèi)血管稀疏、血管抱球狀好轉(zhuǎn)，腫瘤染色消失。術(shù)后影像學(xué)復(fù)查可見(jiàn)肝內(nèi)囊性病灶較前縮小、減少（圖3）。

圖2 DSA圖像Fig.2 DSA image

圖3 TAE前后CT圖像Fig.3 CT image before and after TAE

本研究的隨訪時(shí)間為78個(gè)月。依據(jù)RECIST 1.1的療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，CR 0例，PR 8例，SD 2例，PD 0例，ORR為80.0%，DCR為100.0%。在隨訪過(guò)程中共3例達(dá)到PFS，分別為11.7、12.4和25.0個(gè)月，其余患者尚未達(dá)到PFS，所有患者均未達(dá)到OS。

所有患者的術(shù)后并發(fā)癥均為Ⅰ/Ⅱ級(jí)，無(wú)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥（表2）。均為發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、一過(guò)性肝功能損傷等常見(jiàn)TAE后不良反應(yīng)，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)出院。

表2 TAE治療后的不良反應(yīng)Tab.2 Adverse events after TAE treatment［n（%）］

3 討論

NEN是一種低度惡性的腫瘤，起病隱匿，因此大部分NEN患者在首診時(shí)已出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移。當(dāng)全身腫瘤負(fù)荷主要位于肝臟時(shí)，肝轉(zhuǎn)移瘤的局部治療占據(jù)重要地位［16-17］。NENLM的影像學(xué)表現(xiàn)多樣，70%的NENLM表現(xiàn)為富血供，12%表現(xiàn)為乏血供［4］，而cNENLM僅見(jiàn)于少數(shù)案例報(bào)告。本研究中的cNENLM同樣罕見(jiàn)，同期共440例經(jīng)TAE治療的NENLM患者中，僅10例為cNENLM。影像學(xué)上將囊性病灶定義為：①囊性病灶是一種大部分由類水樣內(nèi)容物組成的、邊界清楚的無(wú)強(qiáng)化病灶；②由于病灶內(nèi)容物的多樣性，其密度或信號(hào)可以與純水有輕微不同［13］。研究指出囊性轉(zhuǎn)移瘤的成因包括：①富血供腫瘤生長(zhǎng)速度超出血液可供應(yīng)范圍，導(dǎo)致腫瘤壞死；②黏液腺癌產(chǎn)生大量黏液蛋白；③全身治療或局部治療導(dǎo)致壞死［13］。本研究中cNENLM的產(chǎn)生原因多為第1種，所有患者均為首診，已排除術(shù)前全身治療或局部治療。既往文獻(xiàn)［10-11］報(bào)道過(guò)經(jīng)手術(shù)切除的cNENLM，術(shù)后標(biāo)本病理學(xué)檢查可見(jiàn)囊壁由腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，囊內(nèi)可見(jiàn)血性內(nèi)容物，CT可見(jiàn)部分囊腫壁不同程度強(qiáng)化。本研究中的囊性轉(zhuǎn)移瘤病灶CT值平掃為（20.98±4.80）HU，動(dòng)脈期為（22.93±4.60）HU，門(mén)脈期為（22.75±4.50）HU，病灶基本不強(qiáng)化。

cNENLM需要與肝內(nèi)良性囊腫相鑒別。cNENLM原發(fā)部位多樣，本研究的10例患者中3例來(lái)自直腸，2例來(lái)自胰腺，其余分別來(lái)自胃、腎臟、腹膜后、盆腔及睪丸。囊性轉(zhuǎn)移可表現(xiàn)為肝內(nèi)單發(fā)或多發(fā)的囊性病灶，增強(qiáng)后囊壁可見(jiàn)強(qiáng)化。生長(zhǎng)抑素受體在PET/CT中可見(jiàn)囊性轉(zhuǎn)移病灶囊壁代謝濃聚。而肝囊腫的影像學(xué)檢查中，囊壁無(wú)強(qiáng)化，生長(zhǎng)抑素受體在PET/CT中也無(wú)代謝濃聚。囊性轉(zhuǎn)移瘤具有侵襲性，隨訪過(guò)程中會(huì)進(jìn)行性增大，而肝囊腫則通常進(jìn)展緩慢，因此對(duì)比既往影像學(xué)檢查也可佐證cNENLM。為進(jìn)一步明確診斷，穿刺取囊壁組織進(jìn)行病理學(xué)檢查可作為確診囊性肝轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。另外，在經(jīng)過(guò)NET相關(guān)治療后，肝內(nèi)囊性病灶較前縮小也可以反推出其為囊性轉(zhuǎn)移。

既往研究［18］表明，對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者而言，可以安全快速降低肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷的TAE是重要的治療手段。前期研究［19］發(fā)現(xiàn)，TAE在G1/2患者中，總體ORR達(dá)到78.4%，PFS為13.6個(gè)月。目前對(duì)于cNENLM的TAE治療效果如何尚無(wú)定論，但在本研究中，cNENLM在經(jīng)過(guò)TAE治療后，ORR達(dá)到80.0%，DCR達(dá)到100.0%。10例患者中3例達(dá)到PFS，最長(zhǎng)為25.0個(gè)月，其余7例PFS尚未達(dá)到。囊性轉(zhuǎn)移TAE療效與前期研究中NENLM的TAE療效相近，因此TAE治療在囊性肝轉(zhuǎn)移中的療效與實(shí)性肝轉(zhuǎn)移相似。目前所見(jiàn)的cNENLM治療報(bào)道［10-11］中，其病灶多為單發(fā)或總體負(fù)荷較小，這些患者多采用手術(shù)切除來(lái)減瘤。本研究中的患者多為兩葉多發(fā)囊性轉(zhuǎn)移，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)根治性切除，因此TAE適用于這部分患者的局部治療。

cNENLM患者TAE的術(shù)后常見(jiàn)不良反應(yīng)為發(fā)熱、肝區(qū)疼痛及肝功能一過(guò)性損傷，對(duì)癥處理后均可好轉(zhuǎn)。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥。

綜上所述，本研究440例NENLM患者接受介入治療，cNENLM共10例，僅占2.3%，為罕見(jiàn)NET肝轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)，全身治療聯(lián)合TAE治療的總體療效顯著，ORR與實(shí)性轉(zhuǎn)移瘤相仿，術(shù)后并發(fā)癥可控，因此TAE可作為cNENLM患者有效且安全的減瘤手段。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。