李 昱 楊 濤 胡孔法

(南京中醫(yī)藥大學(xué)人工智能與信息技術(shù)學(xué)院 南京 210023)

1 引言

肺癌是我國(guó)發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤[1]。腫瘤治療的主要方式為西醫(yī)手術(shù)及放化療，對(duì)縮小瘤體的效率高，但是患者常在放化療過(guò)程中出現(xiàn)免疫功能抑制、血象下降的現(xiàn)象[2]。中醫(yī)在改善肺癌患者生活質(zhì)量、恢復(fù)體質(zhì)、延長(zhǎng)生存期等方面具有優(yōu)勢(shì)。如何挖掘和傳承名老中醫(yī)治療肺癌的經(jīng)驗(yàn)成為中醫(yī)傳承與發(fā)展的重要課題。傳統(tǒng)中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承主要通過(guò)醫(yī)案整理、方藥總結(jié)等途徑，耗費(fèi)大量人力[3]。隨著信息技術(shù)的發(fā)展和普及，中醫(yī)醫(yī)案數(shù)量急劇增長(zhǎng)，傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)傳承模式已經(jīng)不能滿(mǎn)足需求，迫切需要利用現(xiàn)代化技術(shù)和方法進(jìn)行傳承。中醫(yī)藥蘊(yùn)含豐富的非線性復(fù)雜關(guān)系，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是探尋這一復(fù)雜關(guān)系的有效方法之一，將復(fù)雜系統(tǒng)內(nèi)部元素和關(guān)系用節(jié)點(diǎn)和邊表示，可幫助發(fā)現(xiàn)復(fù)雜系統(tǒng)中各因素間交互規(guī)律的網(wǎng)絡(luò)模型[4]。社團(tuán)結(jié)構(gòu)是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的重要特性，通過(guò)構(gòu)造肺癌用藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)提取出其中的社團(tuán)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而總結(jié)名老中醫(yī)臨床處方的配伍經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于深入了解肺癌的診治規(guī)律具有重要意義。

2 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)及社團(tuán)發(fā)現(xiàn)在中醫(yī)藥發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，雖然中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的研究尚處于初級(jí)階段，但越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始嘗試將中醫(yī)藥學(xué)與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合[5]。周雪忠、劉保延和王映輝等[6]利用復(fù)方配伍的無(wú)尺度復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)象，對(duì)名老中醫(yī)的處方配伍經(jīng)驗(yàn)及面向特定病癥的配伍經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行挖掘分析，從而發(fā)現(xiàn)核心藥物、藥對(duì)等；過(guò)紅玲、顧浩和王耘等[7]依據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論以及臨床用藥規(guī)律，揭示中藥功效之間的關(guān)系；趙君霞[8]從復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)角度對(duì)中醫(yī)學(xué)規(guī)律進(jìn)行分析，通過(guò)對(duì)豐富的中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)構(gòu)建藥物配伍網(wǎng)絡(luò)，并利用社團(tuán)分析方法進(jìn)行研究，嘗試對(duì)中醫(yī)基礎(chǔ)理論的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)特性進(jìn)行揭示；Gao Z、Li S和Shang Q等[9]利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析穩(wěn)定期冠心病患者的中醫(yī)證型演變與心血管復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示該病患者以氣虛證、血瘀證、毒癥為主要證型。Guo F F、Zhang W和Su J等[10]從中藥成分-網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)層面構(gòu)建中藥治療疾病的網(wǎng)絡(luò)模型，設(shè)計(jì)網(wǎng)絡(luò)擾動(dòng)定量評(píng)價(jià)算法來(lái)評(píng)估藥物對(duì)于網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)程度。上述研究從不同角度進(jìn)行了中醫(yī)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究及應(yīng)用，對(duì)中醫(yī)藥傳承進(jìn)行了有益探索。中醫(yī)用藥具有層次性和結(jié)構(gòu)性，在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中挖掘?qū)哟谓Y(jié)構(gòu)能夠更精準(zhǔn)地把握復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和組成[11]。層次社團(tuán)挖掘方法分為兩種：一種是自上而下的分裂式，即不斷將1個(gè)大社團(tuán)分裂為多個(gè)小社團(tuán)；另一種是自下而上的凝聚式，即不斷選取相似的小社團(tuán)合并為大社團(tuán)。GN算法是經(jīng)典的分裂式社團(tuán)發(fā)現(xiàn)算法。但該算法采用全連接組網(wǎng)的方式，計(jì)算復(fù)雜度較高，冗余連接增加，影響后續(xù)社團(tuán)發(fā)現(xiàn)效果[12]。2004年基于模塊度Q的Fast Newman算法被提出。通過(guò)不斷計(jì)算模塊度增量，沿著使模塊度增加最多或減少最少的方向依次合并兩個(gè)社團(tuán)，時(shí)間復(fù)雜度明顯優(yōu)于GN算法[13]。鑒于此，本文以Fast Newman算法為基礎(chǔ)，提出層次社團(tuán)劃分算法，并將其應(yīng)用到肺癌用藥挖掘中，用以揭示肺癌用藥社團(tuán)結(jié)構(gòu)以及社團(tuán)內(nèi)部的層次性。

3 層次社團(tuán)劃分算法

3.1 中藥帶權(quán)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

首先，對(duì)處方集進(jìn)行預(yù)處理，清洗冗余信息，如藥物劑量和藥物用法，得到互不重復(fù)的處方集合。遍歷處方集，將處方集轉(zhuǎn)換為以藥物總數(shù)為行維度、處方總數(shù)為列維度的0-1矩陣。在矩陣中的同一行，1代表該味中藥出現(xiàn)在這條處方中，0代表未出現(xiàn)。其次，構(gòu)造以中藥為節(jié)點(diǎn)、兩兩中藥出現(xiàn)頻次為權(quán)重的鄰接關(guān)系矩陣。再次，遍歷中藥關(guān)系矩陣，將矩陣中藥對(duì)出現(xiàn)的頻次與閾值進(jìn)行對(duì)比，如果大于閾值則將兩節(jié)點(diǎn)構(gòu)成的邊輸入邊集，并將藥對(duì)出現(xiàn)頻次作為邊的權(quán)值。最后，輸出帶權(quán)邊集與節(jié)點(diǎn)集形成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

3.2 中藥帶權(quán)網(wǎng)絡(luò)劃分

3.2.1 中藥社團(tuán)劃分 以Fast Newman算法為基礎(chǔ)，采用自底而上的中藥節(jié)點(diǎn)合并，通過(guò)最大化模塊度Q來(lái)實(shí)現(xiàn)中藥社團(tuán)劃分。根據(jù)貪心算法的思想，不斷沿著使Q增加最大或減小最少的方向依次合并兩個(gè)中藥社團(tuán)。Q函數(shù)表示為：

(1)

3.2.2 中藥帶權(quán)網(wǎng)絡(luò)劃分過(guò)程 第1步，將構(gòu)成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的n個(gè)中藥節(jié)點(diǎn)視作n個(gè)初始社團(tuán)，定義變量ai及eij如下：

ai=ki/2m

(2)

(3)

式中ki為節(jié)點(diǎn)i的度，m為網(wǎng)絡(luò)中的總邊數(shù)。第2步，依次合并有連邊的兩個(gè)社團(tuán)，計(jì)算合并前后社團(tuán)的模塊度增量，沿著使Q增加最大或減小最少的方向?qū)ι鐖F(tuán)進(jìn)行合并。模塊度增量公式如下：

ΔQ=eij+eji-2aiaj=2(eij-aiaj)

(4)

合并社團(tuán)后，更新相應(yīng)變量。第3步，重復(fù)執(zhí)行步驟2，直至整個(gè)網(wǎng)絡(luò)合并成1個(gè)大社團(tuán)，完成社團(tuán)劃分過(guò)程。

3.2.3 中藥社團(tuán)層次結(jié)構(gòu)提取 社團(tuán)依據(jù)模塊度增量依次順序合并直至整個(gè)網(wǎng)絡(luò)合并為1個(gè)大社團(tuán)。每層合并2個(gè)社團(tuán)，層級(jí)越低合并越優(yōu)先。通過(guò)樹(shù)狀圖對(duì)上述社團(tuán)合并過(guò)程進(jìn)行展示，可以明顯觀察到社團(tuán)內(nèi)部層次結(jié)構(gòu)，即順序合并至同一個(gè)中藥組合的藥物可以認(rèn)為歸屬于同一社團(tuán)。對(duì)于劃分出來(lái)的社團(tuán)采取迭代劃分，觀察社團(tuán)內(nèi)部分裂結(jié)果，直至社團(tuán)合并成鏈狀結(jié)構(gòu)或模塊度無(wú)明顯增益時(shí)停止劃分。根據(jù)社團(tuán)合并順序和社團(tuán)模塊度提取中藥組合的層次結(jié)構(gòu)信息，確定最終劃分類(lèi)別并采用環(huán)狀樹(shù)狀圖進(jìn)行展示。

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析

4.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及預(yù)處理

4.1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源于南京中醫(yī)藥大學(xué)名老中醫(yī)傳承中心。檢索近5年有關(guān)肺癌的病案數(shù)據(jù)，根據(jù)數(shù)據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)最終得到167例肺癌患者的796診次醫(yī)案。其中最小2診次，最多33診次，平均4.67診次。

4.1.2 預(yù)處理 對(duì)于醫(yī)案中的中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括藥名規(guī)范化、異常值去除、藥物用法去除等。其中醫(yī)案納入采取以下標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》，確診為原發(fā)性肺癌；醫(yī)案包含患者基本信息、舌象、脈象、臨床表現(xiàn)等內(nèi)容。醫(yī)案排除采取以下標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)案中臨床表現(xiàn)、舌象、脈象存在缺失；患有嚴(yán)重的心、肝、腎等疾病，影響肺癌四診判斷；非原發(fā)性肺癌患者。

4.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

4.2.1 肺癌高頻病機(jī) 醫(yī)案中出現(xiàn)的高頻病機(jī)為痰瘀阻肺、肺氣虧虛、腎虛痰阻等，見(jiàn)表1。

表1 肺癌高頻病機(jī)(頻數(shù)>5)

4.2.2 核心藥物頻次 方劑中共含有190味中藥，其中山慈菇等20味中藥出現(xiàn)頻次最高，見(jiàn)表2。

表2 核心藥物頻次(排名前 20位)

4.2.3 藥物共現(xiàn)頻次 為中藥兩兩出現(xiàn)的次數(shù)，其中苦杏仁+桔梗等20對(duì)藥物共現(xiàn)頻次最高，見(jiàn)表3。

表3 配伍網(wǎng)絡(luò)對(duì)應(yīng)的藥物共現(xiàn)頻次(排名前 20位)

4.2.4 中藥網(wǎng)絡(luò) 以0.1作為節(jié)點(diǎn)閾值篩選高頻中藥構(gòu)建中藥網(wǎng)絡(luò)，其中共有51味中藥節(jié)點(diǎn)，1 578條藥對(duì)連邊。中藥的節(jié)點(diǎn)度越大則網(wǎng)絡(luò)中對(duì)應(yīng)的節(jié)點(diǎn)半徑越大，見(jiàn)圖1。

圖1 中藥配伍復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

4.2.5 社團(tuán)劃分 對(duì)中藥帶權(quán)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行社團(tuán)劃分，采用樹(shù)狀圖形式對(duì)社團(tuán)合并過(guò)程進(jìn)行展示。根據(jù)樹(shù)狀圖、模塊度變化情況，結(jié)合中醫(yī)專(zhuān)家建議，最終劃分6個(gè)社團(tuán)并采用環(huán)形樹(shù)狀圖進(jìn)行展示，見(jiàn)圖2。藥物被劃分成兩個(gè)層次，第1層有C1、C2、C3這3個(gè)社團(tuán)，其中C1又劃分成C1.1和C1.2，C3劃分成C3.1、C3.2和C3.3。社團(tuán)C1.1由天龍、酒地龍、藤梨根等22味中藥組成；社團(tuán)C1.2由前胡、蜜紫苑、牛蒡子等5味中藥組成；社團(tuán)C2由王不留行、皂角刺、炮甲粉等5味中藥組成；社團(tuán)C3.1由天花粉、僵蠶2味中藥組成；社團(tuán)C3.2由白術(shù)、薏苡仁、木香等6味中藥組成；社團(tuán)C3.3由山慈菇、半枝蓮、白花蛇舌草等11味中藥組成。

圖2 社團(tuán)劃分層次

4.3 分析與討論

4.3.1 概述 本文通過(guò)篩選高頻中藥構(gòu)建加權(quán)網(wǎng)絡(luò)，采用模塊度衡量社團(tuán)劃分指標(biāo)，結(jié)合中藥合并過(guò)程的樹(shù)狀圖結(jié)構(gòu)確定社團(tuán)劃分?jǐn)?shù)目。算法共劃分出兩層中藥社團(tuán)，第1層3個(gè)中藥社團(tuán)(C1、C2、C3)，在第1層社團(tuán)的基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步劃分，得到第2層5個(gè)中藥社團(tuán)(C1.1、C1.2、C3.1、C3.2、C3.3)。相較于傳統(tǒng)方法，本文提出的方法較好地呈現(xiàn)了社團(tuán)之間的層次性和結(jié)構(gòu)性，可以從不同層次(粒度)分析名老中醫(yī)診療經(jīng)驗(yàn)。

4.3.2 藥物配伍網(wǎng)絡(luò)以及藥物出現(xiàn)頻次分析 可發(fā)現(xiàn)核心藥物主要集中于清熱解毒散瘀類(lèi)(山慈菇、酒地龍、半枝蓮、白花蛇舌草等)、利水滲濕類(lèi)(茯苓、薏苡仁、豬苓等)、燥濕化痰類(lèi)(法半夏、川貝粉、白術(shù)等)、益氣生津類(lèi)(太子參、醋五味子等)、養(yǎng)陰潤(rùn)肺類(lèi)(麥冬、炙甘草等)、寬中理氣類(lèi)(姜厚樸等)。

4.3.3 社團(tuán)藥物組成分析 社團(tuán)C1.1的藥物較多，以天龍、酒地龍、醋莪術(shù)、廣郁金活血化瘀，法半夏、陳皮、川貝粉、白芥子、魚(yú)腥草、苦杏仁、桔梗等藥理氣止咳化痰，酒黃芩、金銀花、藤梨根等藥清熱解毒燥濕，豬苓、茯苓、火麻仁、姜厚樸利濕通腑，仙鶴草、三七粉止血活血，再輔以靈芝補(bǔ)虛，炙甘草調(diào)和諸藥。社團(tuán)C1.2以前胡、蜜紫苑、蘇子、牛蒡子止咳化痰、降氣平喘，干姜溫中散寒。社團(tuán)C2以王不留行、皂角刺、全蝎、醋延胡索、炮甲粉活血止痛、攻毒散結(jié)。社團(tuán)C3.1以天花粉、僵蠶滋陰潤(rùn)燥、化痰散結(jié)。社團(tuán)C3.2以白術(shù)、薏苡仁、木香、砂仁、焦山楂、葛根健脾和胃、生津止渴。社團(tuán)C3.3以山慈菇、半枝蓮、白花蛇舌草、丹參活血化瘀、清熱解毒，以五味子、麥冬、酒山萸肉、太子參、丹皮氣陰雙補(bǔ)，天麻祛風(fēng)通絡(luò)，枳殼破氣消積。從上述功效分析來(lái)看，肺癌治療以化痰祛瘀為主，也可兼有清熱解毒、滋陰潤(rùn)燥、行氣止痛、溫中健脾等。這一結(jié)果與原始數(shù)據(jù)中病機(jī)分布一致，痰瘀阻肺出現(xiàn)頻數(shù)最高，頻率達(dá)到93.59%，其他依次為肺氣虧虛(3.01%)、腎虛痰阻(1.38%)、痰瘀阻滯(1.13%)、肺失宣降(1.00%)、氣血兩虛(1.00%)、痰瘀水阻肺(0.75%)。

4.3.4 肺癌病機(jī)分析 依據(jù)上述社團(tuán)劃分結(jié)果結(jié)合臨床專(zhuān)家意見(jiàn)進(jìn)行合理推測(cè)(以藥測(cè)證)，肺癌的病機(jī)較為復(fù)雜，臨床以痰瘀互結(jié)為主，兼有痰熱、氣虛、陰虛、氣滯、中寒等。肺癌的實(shí)性病理因素主要包括痰、瘀、氣郁、癌毒等，其中以痰、瘀最為常見(jiàn)；虛性病理因素中氣虛、陰虛最為常見(jiàn)[14]。臨床治療應(yīng)審證求因、圓機(jī)活法、靈活用藥。

5 結(jié)語(yǔ)

肺癌是危害人類(lèi)生命健康的重大疾病，具有發(fā)病率高、死亡率高等特點(diǎn)，中醫(yī)藥在肺癌治療和術(shù)后調(diào)理方面具有優(yōu)勢(shì)。發(fā)掘和傳承名老中醫(yī)診治肺癌的經(jīng)驗(yàn)對(duì)肺癌防治意義重大。本文借助層次社團(tuán)劃分算法對(duì)名老中醫(yī)診治肺癌醫(yī)案進(jìn)行分析，成功挖掘出核心的中藥配伍社團(tuán)及其層次結(jié)構(gòu)，較好地反映了名老中醫(yī)診治肺癌的用藥特點(diǎn)和規(guī)律，對(duì)名老中醫(yī)診療經(jīng)驗(yàn)的數(shù)字化傳承具有重要意義。