李小龍 劉秋芳 李量 王天昶 王鋒剛 吳磊 戴震 陸婉玲

食管癌高發(fā)年齡段為55～65歲，死亡率最高峰出現(xiàn)在65歲以上年齡段[1-2]。目前，老年食管癌病人手術(shù)參與度較少，常規(guī)放化療已經(jīng)成為中晚期食管癌標(biāo)準(zhǔn)治療手段。常規(guī)分割模式下的調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)技術(shù)的廣泛開(kāi)展，使得心臟和肺的放射性損傷減輕，進(jìn)而間接轉(zhuǎn)化為總生存率的獲益[3-4]。在精確放療技術(shù)下，改變常規(guī)劑量分割模式是否能進(jìn)一步帶來(lái)生存獲益尚無(wú)定論。因此，本研究回顧分析了老年中晚期食管癌病人在調(diào)強(qiáng)放療中的不同劑量分割模式下的局部控制率和總生存率狀況，并探討老年中晚期食管癌病人最佳分割模式。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2010年10月至2015年2月在我院接受放射性治療(放療)的食管鱗狀細(xì)胞癌病人102例，其中，男67例，女35例；年齡65～86歲，中位年齡72歲；腫瘤位于食管上段23例，中段60例，下段19例；長(zhǎng)度<5 cm共44例，≥5 cm 58例；根據(jù)2010版中國(guó)非手術(shù)治療食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ期28例，Ⅲ期74例；因病人不愿意、合并癥和(或)其他原因未接受化療26例，化療≥3個(gè)周期31例，<3個(gè)周期45例。依據(jù)單次放療劑量將病人分為3組，分別為A組29例(單次劑量為2.0 Gy)、B組48例(單次劑量為2.2 Gy)、C組25例(單次劑量為2.5 Gy)。所有病人均完成全部放療計(jì)劃。3組一般人口學(xué)資料、腫瘤大小及分期、化療方案及周期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 3組食管癌病人一般臨床資料比較(n,%)

1.2 放射治療

1.2.1 定位方法：正電子發(fā)射掃描(PET)/CT定位，病人檢查當(dāng)天禁食6～8 h以上，調(diào)整血糖<8 mmol/L，按體質(zhì)量給予氟-18標(biāo)記氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)靜脈注射(3.7～4.5 MBq/kg)，安靜平臥1 h后，仰臥位，雙手抱肘置額部，真空墊固定體位，三維激光燈定位后放置鉛粒標(biāo)記；采用16排螺旋CT，層厚3～5 mm、平靜呼吸狀態(tài)下進(jìn)行CT掃描，掃描范圍：上界：下頜骨下緣，下界：恥骨聯(lián)合下2 cm；隨后對(duì)相同范圍行PET圖像采集，之后將圖像傳至TOM-TPS進(jìn)行自動(dòng)圖像融合。

1.2.2 靶區(qū)勾畫(huà)：腫瘤原發(fā)灶(GTV)確定：CT圖像確定食管病變的標(biāo)準(zhǔn)為食管壁厚度>5 mm；PET/CT圖像確定食管病變標(biāo)準(zhǔn)為高代謝區(qū)域即最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)≥2.5；臨床靶區(qū)(CTV)：GTV前后、左右外放5 mm，上下端外放15～25 mm；計(jì)劃靶區(qū)(PTV)：CTV基礎(chǔ)上外放3 mm；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)靶區(qū)(GTVnd)：腫大淋巴結(jié)短徑≥10 mm；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)計(jì)劃靶區(qū)(PTVnd)為GTVnd均勻外放8 mm；不做淋巴區(qū)域預(yù)防照射。

1.2.3 放療劑量：A組：2.0 Gy/次，共25～30次，總劑量為50～60 Gy，生物等效劑量(biologically effective dose，BED)為60～72 Gy；B組：2.2 Gy/次，共23～27次，總劑量為50.6～59.4 Gy，BED為61.7～72.5 Gy；C組：2.5 Gy/次，共19～23次，總劑量為47.5～57.5 Gy，BED為59.4～71.9 Gy。所有病人放療頻次為：1次/d，5次/周。3組間BED差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 放療計(jì)劃評(píng)估 用95%±5%等劑量曲線100%覆蓋PTV。常規(guī)分割模式危及器官限制：?jiǎn)蝹?cè)肺V20≤25%和全肺平均劑量(MLD)≤13 Gy；脊髓Dmax≤45 Gy；心臟V30<40%。非常規(guī)模式危及器官限制：?jiǎn)蝹?cè)肺V20≤23%和MLD≤12 Gy；脊髓Dmax≤38 Gy，心臟V30<35%；超過(guò)危及器官限制條件給予12～16次后縮野修改計(jì)劃。

1.4 化療 采用鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案。TP方案：紫杉醇135～150 mg/m2，第1天；順鉑(DDP)20～30 mg/m2，第1～3天，靜脈滴注，每3周重復(fù)1次。PF方案：氟尿嘧啶500 ～1000 mg/m2，第1～5天；DDP 20～30 mg/m2，第1～3天，靜脈滴注，每4周重復(fù)1次。替吉奧膠囊40～60 mg，2次/d，第1～28天，休息14 d。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo) 放療不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：根據(jù)放療治療腫瘤協(xié)作組(RTOG)急性放射肺損傷及放射性食管損傷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)；血液毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)。療效評(píng)價(jià)：依據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評(píng)價(jià)[5]：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(NC)、進(jìn)展(PD)；近期有效率=(完全緩解+部分緩解) /可評(píng)價(jià)病例數(shù)×100%。局部控制率=(CR+PR+PD) /可評(píng)價(jià)病例數(shù)×100%。

1.6 隨訪 根據(jù)病人復(fù)查的病歷及復(fù)查的胸部CT、食管X線、食管鏡或PET/CT進(jìn)行隨訪，失訪2例，隨訪率為98.4%，隨訪時(shí)間4～40個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為17個(gè)月。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，生存分析和局部控制情況分析采用Kaplan-Meier生存曲線圖，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、百分比(n,%)描述，比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 B組1例病人放療結(jié)束3個(gè)月出現(xiàn)上消化道出血，經(jīng)積極止血對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；A組病人未發(fā)現(xiàn)出血或穿孔；C組有2例病人出現(xiàn)上消化道出血，1例在放療結(jié)束4個(gè)月，無(wú)誘因情況下出現(xiàn)嘔血，并最終導(dǎo)致死亡；另外1例放療結(jié)束3個(gè)月出現(xiàn)上消化道出血，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；1例食管穿孔，給予積極抗感染治療后好轉(zhuǎn)。3組放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、上消化道出血及穿孔并發(fā)癥發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n,%)

2.2 3組近期療效比較 放化療全部結(jié)束1～3個(gè)月之間行胸部CT復(fù)查，進(jìn)行治療區(qū)域近期療效評(píng)定，3組近期有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.236)。見(jiàn)表3。

表3 3組近期療效比較(n)

2.3 3組生存率與局部控制率比較 3組病人1、2年的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，3年的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049)。3組病人1、2、3年局部控制率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組局部控制率和生存率比較(n,%)

3 討論

放療是老年食管癌重要的治療方法之一。既往國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道顯示，老年食管癌常規(guī)放療3年生存率為10.7%～23.2%[6-7]，療效欠佳。

常規(guī)放療療效較差的原因是多方面的，有劑量方面的也有技術(shù)方面的原因。依據(jù)放射生物學(xué)的理論，認(rèn)為治療時(shí)腫瘤細(xì)胞的加速再增殖和腫瘤干細(xì)胞的放射抵抗是常規(guī)分割模式治療失敗的主要因素之一[8]。研究證實(shí)，通過(guò)劑量分割模式的變化可以抑制腫瘤細(xì)胞的加速再增殖現(xiàn)象[9]，如后程加速超分割放療能改善局部控制率和預(yù)后，但是每天多次治療大大增加臨床工作壓力等缺點(diǎn)。近些年，放療技術(shù)的不斷變革并未顯著提高總生存率[10]，但精確放療技術(shù)的廣泛開(kāi)展，如量化危及器官評(píng)價(jià)和高精度適形腫瘤靶區(qū)劑量分布，明顯降低了危及器官的受量，為我們通過(guò)改變劑量分割模式提供了物理技術(shù)支持。

非常規(guī)分割可同時(shí)改變放療的時(shí)間因素和生物學(xué)效應(yīng)。本研究中，在常規(guī)放療組，放療周期長(zhǎng)，約為5周以上，在相同的生物等效劑量下，非常規(guī)分割組(28～35 d)較常規(guī)分割組(37～42 d)病人總的治療周期縮短約3～12 d，因此，非常規(guī)分割具有明顯的時(shí)間優(yōu)勢(shì)，治療周期的縮短不僅大大提高了高齡老年食管癌病人放療計(jì)劃的完成率，同時(shí)也提高了部分老年病人治療的積極性。

食管鱗癌對(duì)放療敏感性較好，本研究中3組病人近期療效相似，但是在非常規(guī)分割組中，出現(xiàn)吞咽疼痛感(放射性食管炎)發(fā)生率較高，與非常規(guī)分割在等時(shí)間和等次數(shù)內(nèi)產(chǎn)生的BED高有關(guān)。

食管癌的局部復(fù)發(fā)是治療失敗的主要根源[11]。放療總劑量(50.4～70.0 Gy)的高低選擇對(duì)局部控制率的影響，報(bào)道不一[12-13]。本研究均采用常規(guī)高總劑量(60 Gy)及不同分割的BED照射，改變劑量分割模式的照射方式，3組不同劑量分割模式的1、2、3年的局部控制率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2.2 Gy組局部控制率較其他2組略高；2.2 Gy組3年生存率也優(yōu)于其他2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生存率優(yōu)勢(shì)與高的局部控制率相關(guān)，結(jié)果與以往文獻(xiàn)報(bào)道一致[14]。

食管是一種空腔性臟器，增加單次分割劑量將增加危及器官晚期放射性損傷，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如食管狹窄、穿孔、出血等[15]。本研究也得出相似結(jié)論，即隨著單次劑量的增加(2.2 Gy和2.5 Gy)，在急性放射性反應(yīng)中，不良反應(yīng)也明顯增加。因此，在老年食管癌病人放療中，選擇高劑量的分割放療模式，需要謹(jǐn)慎選擇合適病例。

國(guó)內(nèi)研究報(bào)道稱，在同期放化療中，化療的作用僅限于增敏作用，增加鞏固化療周期數(shù)，生存獲益并不明顯[16]。本研究顯示，在完成放療之后，鞏固化療≥3周期的食管癌病人的比例僅為30.4%，與以往報(bào)道結(jié)果類似[1]。一項(xiàng)針對(duì)>80歲病變局限于食管或區(qū)域淋巴結(jié)的老年食管癌病人的數(shù)據(jù)分析提示，單純放療可以顯著改善病人總生存率(HR=0.717，P<0.001)和腫瘤特異生存率(HR=0.722，P<0.001)，接受單純放療的病人比沒(méi)有接受單純放療的病人預(yù)后更好[17]。因此，放療對(duì)于老年食管癌病人更為重要，甚至為唯一治療選擇。

單次分割劑量的變化，確實(shí)導(dǎo)致了不同的局部控制率及預(yù)后，但單次劑量多大為最佳劑量分割模式尚未知曉。本研究結(jié)果顯示，2.2 Gy組為最佳的劑量分割模式，而較高劑量的分割(2.5 Gy組)在局部控制率和生存率方面并未進(jìn)一步提高優(yōu)勢(shì)，反而增加了危及器官損傷；但是，較大劑量分割(2.5 Gy組)明顯縮短了治療周期，提高了治療依從性，針對(duì)依從性較差的部分老年食管癌病人，可考慮作為一種治療選擇?？傊?，針對(duì)老年食管癌病人，究竟選擇哪一種劑量分割模式的放療還需大量的臨床研究證實(shí)。