薛中淇，趙彭彭，孫 禹，△

(1.青島濱海學(xué)院，山東青島 266555；2.青島濱海學(xué)院附屬醫(yī)院/青島軍民融合醫(yī)院眼科，山東青島 266404；3.青島愛爾眼科醫(yī)院眼科，山東青島 266520)

角膜塑形術(shù)是一種應(yīng)用反向幾何學(xué)原理，通過角膜塑形鏡(orthokeratology lens，OK鏡)暫時改變角膜曲率來實現(xiàn)脫鏡后矯正屈光不正的可逆性非手術(shù)治療方法[1]。OK鏡壓迫角膜中央光學(xué)區(qū)，改變角膜表面形態(tài)，降低近視屈光度，達(dá)到對近視的控制。大量研究認(rèn)為，夜戴型OK鏡對近視治療有效[2-4]。絕大多數(shù)接受OK鏡治療的近視患者為學(xué)齡期兒童和青少年，且需要長時期持續(xù)性佩戴[5]，因此OK鏡的有效性和安全性一直是臨床研究的重點。

角膜上皮的重新分布是角膜塑形術(shù)的核心機(jī)制[6]。角膜上皮位于角膜的最表面，除了提供基礎(chǔ)的保護(hù)功能外，也參與角膜整體屈光功能的構(gòu)成。角膜上皮的變化是評價OK鏡有效性的重要指標(biāo)，ALHARBI等[7]發(fā)現(xiàn)，由佩戴OK鏡后角膜厚度變化值計算所得的預(yù)測屈光度變化值與實際屈光度變化值相關(guān)性較高，治療前后角膜厚度改變主要來源于角膜上皮的重新分布。因此，認(rèn)識和理解角膜上皮厚度的變化可以為后續(xù)OK鏡的研究和改良提供幫助。然而，現(xiàn)階段關(guān)于這一問題的認(rèn)識還不明確，除了中央光學(xué)區(qū)角膜上皮變薄這一公認(rèn)的現(xiàn)象外[8]，旁中央?yún)^(qū)、周邊部角膜上皮的厚度變化規(guī)律爭議較大：如WANG等[9]利用時域光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢測出夜戴OK鏡1晚后中周邊部角膜上皮厚度不同程度增加；LIAN等[10]則認(rèn)為在佩戴1周后中周部角膜上皮改變并不均一，水平方位的鼻、顳側(cè)中周部角膜上皮增厚而上方周邊角膜上皮變薄。為了明確短期夜戴OK鏡對不同位置角膜上皮厚度的影響，本研究對夜戴OK鏡的患者進(jìn)行了為期3個月的觀察，利用頻域OCT(FD-OCT)[11]配合專用角膜探頭記錄戴鏡后不同時間節(jié)點、不同部位的角膜上皮厚度變化情況。

角膜上皮及表面淚膜是眼球直接接觸OK鏡的部位[12]，但佩戴過程中的潛在損傷風(fēng)險卻沒有得到足夠的重視[13]。基于液體動力學(xué)原理，OK鏡下的淚膜具有撫平中央角膜的作用[12，14]，因此，淚膜的質(zhì)量可能還會影響OK鏡控制近視的療效[4]。本研究同時檢測記錄了3個月內(nèi)不同時間節(jié)點佩戴眼的角膜上皮點染情況、淚膜破裂時間(TBUT)、淚液分泌情況等淚液穩(wěn)定性評價參數(shù)，嘗試總結(jié)出短期夜戴OK鏡后角膜上皮厚度和淚液穩(wěn)定性變化的一般規(guī)律，分析二者之間的關(guān)系并評價OK鏡在近視治療中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020-2021年青島濱海學(xué)院附屬醫(yī)院眼科門診驗配OK鏡且連續(xù)夜戴3個月并按時隨訪的40例青少年近視患者。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，研究對象及其監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書。所有患者均選擇右眼納入研究。入選患者年齡8～15歲，平均(11.85±2.07)歲?；颊咴诩{入研究前進(jìn)行詳盡的眼科學(xué)檢查，排除角膜條件的異常以保證患者具備接受角膜塑形術(shù)治療的條件。戴鏡眼在配鏡前的屈光偏差基線值和后續(xù)變化值通過標(biāo)準(zhǔn)化主覺驗光測定。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)球鏡度數(shù)不超過-5.00 D[平均-(2.22±0.82)D]且散光柱鏡度數(shù)不超過-1.50 D[平均-(0.78±0.40)D]；(2)屈光度數(shù)穩(wěn)定，經(jīng)過OK鏡治療后可以裸眼遠(yuǎn)視力達(dá)到1.0；(3)戴鏡后3個月內(nèi)定期隨訪，各個時間節(jié)點隨訪數(shù)據(jù)齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有硬性O(shè)K鏡佩戴史；(2)存在無法接受OK鏡治療的眼部或全身禁忌證。視力、屈光度測量、OCT檢查和眼表淚液相關(guān)檢查都在患者戴鏡前和首次戴鏡后各個隨訪節(jié)點開展，每次檢查的時間為患者晨起脫鏡的2～4 h(控制在上午9：00-11：00)。

1.2 方法

1.2.1鏡片的選擇及佩戴

OK鏡選用的IV-DF型夢戴維OK鏡。鏡片為BOSTON XO材料，鏡片直徑為10.00～11.50 mm，透氧系數(shù)標(biāo)稱值為75×10-11cm2/s。所有患者均按照標(biāo)準(zhǔn)驗配程序評估、試戴、確定參數(shù)。要求每晚佩戴8～10 h，持續(xù)佩戴至少3個月，日間不戴任何框架眼鏡。在接受OK鏡治療前，須接受關(guān)于OK鏡佩戴、維護(hù)的詳細(xì)培訓(xùn)。佩戴后若眼部有不適癥狀隨時復(fù)診。

1.2.2檢測指標(biāo)

1.2.2.1常規(guī)檢測

納入患者在首次使用OK鏡后的第1天、第1周、第1個月、第3個月分別進(jìn)行常規(guī)眼部檢測，檢測指標(biāo)包括：接觸鏡的位置、鏡片清潔度、裸眼視力、矯正視力、屈光度、眼內(nèi)壓、裂隙燈檢查。

1.2.2.2特殊檢查

(1)角膜地形圖：采用Tomey TMS-4N角膜地形圖儀(日本Tomey公司)進(jìn)行角膜地形圖采集。(2)角膜上皮厚度檢測：使用Cirrus HD-OCT5000(德國Carl Zeiss公司)檢測角膜中央頂點為圓心直徑6 mm范圍內(nèi)的角膜上皮厚度，內(nèi)置的角膜上皮地形圖程序自動將范圍內(nèi)角膜分為17個區(qū)域，分別檢測區(qū)域的平均角膜上皮厚度。17個區(qū)域按照位置劃分為：中央直徑2 mm的中央?yún)^(qū)1個、環(huán)繞中央?yún)^(qū)均勻分布直徑2～5 mm的旁中央?yún)^(qū)8個、位于直徑5～7 mm環(huán)區(qū)內(nèi)均勻分布的中周邊區(qū)8個。所有角膜OCT檢測由同一位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師完成以減小誤差。根據(jù)戴鏡下熒光素染色情況結(jié)合角膜地形圖結(jié)果，將圖中角膜曲率明顯偏低且對應(yīng)角膜上皮厚度明顯增加的環(huán)形區(qū)域手動標(biāo)示出來即為反轉(zhuǎn)弧區(qū)[15]。反轉(zhuǎn)弧區(qū)范圍內(nèi)涉及的每個區(qū)域均被納入計算反轉(zhuǎn)弧區(qū)角膜上皮厚度的平均值，見圖1。(3)TBUT：將1滴10 g/L的熒光素鈉染料滴入患者結(jié)膜囊內(nèi)，囑患者眨眼3～4次使熒光染料均勻分布于眼表。在鈷藍(lán)光裂隙燈下觀察，患者保持睜眼狀態(tài)，記錄末次瞬目到第1個破裂斑出現(xiàn)的時間。(4)基礎(chǔ)淚液分泌試驗：采用Schirmer Ⅰ試驗評價基礎(chǔ)淚液分泌功能。把5 mm×35 mm大小的淚液分泌檢測濾紙前端1/5處反折呈直角，將前端置于下瞼中外1/3結(jié)膜囊內(nèi)，囑患者輕閉眼瞼5 min后撤出濾紙，記錄濾紙濡濕的長度。(5)熒光素鈉染色試驗：將1滴10 g/L的熒光素鈉染料滴入患者的結(jié)膜囊內(nèi)，囑患者眨眼3～4次使熒光染料均勻分布于眼表。在鈷藍(lán)光裂隙燈下觀察，按照如下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級：0級，無角膜上皮點狀著染；1級，輕度擦痕和稀疏分布的點狀著染；2級，中等量點狀著染并輕度融合；3級，小片狀上皮缺失伴明顯刺激癥狀；4級，大片上皮缺失伴嚴(yán)重刺激癥狀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 OK鏡位置及戴鏡前后裸眼視力、屈光度及角膜曲率變化情況

戴鏡期間，65%(26/40)的患者OK鏡位置居中，35%(14/40)的患者出現(xiàn)了移動范圍小于1 mm的不同程度的偏位。戴鏡前后不同時間點裸眼視力、屈光度及角膜曲率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表1。戴鏡后1 d裸眼視力明顯提高，并在1周后趨于穩(wěn)定。戴鏡后1 d屈光度、角膜曲率明顯下降，戴鏡后1周至1個月二者均緩慢降低并趨于平穩(wěn)。

A：夜戴OK鏡1個月后右眼角膜上皮厚度圖(弧線標(biāo)記區(qū)域內(nèi)為反轉(zhuǎn)弧區(qū)，涉及部分旁中央?yún)^(qū)和全部周邊區(qū)，N：鼻側(cè)，T：顳側(cè)；S：上方；I：下方)；B：夜戴OK鏡1個月后右眼角膜地形圖。

表1 戴鏡前后裸眼視力、屈光度及角膜曲率比較

2.2 角膜上皮厚度變化情況

戴鏡后不同時間點，各區(qū)域角膜上皮厚度比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見表2。與戴鏡前比較，中央?yún)^(qū)角膜上皮在戴鏡后1 d明顯變薄(P<0.001)，戴鏡后1周達(dá)到最薄，平均變薄量為(7.43±1.75)mm，隨后的訪視節(jié)點中央?yún)^(qū)上皮稍增厚。戴鏡后1 d旁中央?yún)^(qū)和周邊區(qū)角膜上皮厚度與戴鏡前比較均無明顯差異(P>0.05)；隨著時間推移，旁中央?yún)^(qū)角膜上皮厚度繼續(xù)變薄，并在戴鏡后1個月逐漸穩(wěn)定，較戴鏡前明顯變薄(P<0.001)；周邊區(qū)角膜上皮厚度變化情況與旁中央?yún)^(qū)類似，但戴鏡后1周角膜上皮厚度與戴鏡前無明顯差異(P>0.05)。反轉(zhuǎn)弧區(qū)角膜上皮厚度在戴鏡后1 d明顯增厚，幅度約(4.28±1.31)mm，戴鏡后1周逐漸穩(wěn)定，隨時間推移緩慢增厚，戴鏡后3個月增加厚度約(7.25±1.83)mm，見表2。中央?yún)^(qū)與反轉(zhuǎn)弧區(qū)角膜上皮厚度的變化幅度明顯大于旁中央?yún)^(qū)和周邊區(qū)。

表2 戴鏡前后不同區(qū)域角膜上皮厚度

2.3 淚液分泌、TBUT及角膜上皮染色情況

戴鏡前后各時間點基礎(chǔ)淚液分泌量無明顯差異(P>0.05)；戴鏡后1 d TBUT明顯下降(P<0.001)，后續(xù)時間TBUT保持相對平穩(wěn)，見表3。戴鏡前，所有患者眼角膜熒光素鈉染色等級均為0級，即無點狀著染和擦痕；戴鏡后，部分患者角膜熒光素鈉染色等級提高為1級，未見到2級及以上程度的更為嚴(yán)重的角膜上皮損傷、角膜刺激癥狀及其他嚴(yán)重并發(fā)癥。分別有17.5%(7/40)、15.0%(6/40)、12.5%(5/40)、15.0%(6/40)的患者在戴鏡后1 d、1周、1個月、3個月出現(xiàn)角膜上皮染色1級。相同時間點角膜熒光素鈉染色0級患者眼TBUT明顯高于染色1級患者眼TBUT(P<0.001)，見表4。

表3 戴鏡前后TBUT及基礎(chǔ)淚液分泌量比較

2.4 相關(guān)性分析

將角膜與淚液分泌相關(guān)參數(shù)的戴鏡前后變化值與屈光度變化值進(jìn)行簡單回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，角膜曲率、中央?yún)^(qū)及反轉(zhuǎn)弧區(qū)角膜上皮厚度的戴鏡前后變化值與屈光度變化值呈線性相關(guān)(P<0.05)，旁中央?yún)^(qū)及周邊區(qū)角膜上皮厚度的戴鏡前后變化值與屈光度變化值無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見表5。此外，戴鏡前后角膜參數(shù)變化值與TBUT、基礎(chǔ)淚液分泌的變化值無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

表4 戴鏡前后角膜熒光素染色分級對應(yīng)

表5 戴鏡前后角膜參數(shù)變化值與屈光度變化值的相關(guān)性分析(n=40)

3 討 論

通過重塑角膜形態(tài)，OK鏡可快速、高效、可逆地矯正屈光不正。在矯正過程中，角膜上皮的重塑扮演了重要角色，相比之下其他角膜結(jié)構(gòu)改變并不顯著[7，9]。已有研究探討了角膜上皮的變化趨勢，其中多數(shù)研究著重于局部周邊小區(qū)域內(nèi)的上皮厚度變化。ZHANG等[15]在研究中對比了戴鏡前后反轉(zhuǎn)弧區(qū)角膜上皮厚度，發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)、反轉(zhuǎn)弧區(qū)角膜上皮厚度明顯增加，表明反轉(zhuǎn)弧區(qū)可以通過牽拉角膜上皮改變上皮厚度和整體地形。同時提示觀察環(huán)狀區(qū)域內(nèi)的角膜上皮厚度變化可能得到更為立體全面的結(jié)論。本研究同樣將反轉(zhuǎn)弧區(qū)的變化納入觀察，不再拘泥于局部方位的角膜上皮厚度改變，聚焦于環(huán)形范圍內(nèi)整體角膜上皮厚度的改變，同時適當(dāng)將觀察時間延長至3個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)角膜上皮厚度的改變十分迅速，戴鏡后1 d中央?yún)^(qū)和反轉(zhuǎn)弧區(qū)即發(fā)生明顯變化。戴鏡后3個月內(nèi)角膜各環(huán)形部分上皮厚度變化趨于穩(wěn)定。在以角膜頂點為中心的環(huán)形區(qū)域內(nèi)，旁中央?yún)^(qū)、周邊區(qū)角膜厚度變化明顯平緩，表明OK鏡中央對角膜的壓迫力及反轉(zhuǎn)弧區(qū)的牽引作用是導(dǎo)致角膜重塑的主要動力。

中央?yún)^(qū)、反轉(zhuǎn)弧區(qū)角膜上皮厚度變化趨勢與OK鏡的近視矯正速度近乎同步。角膜曲率、中央?yún)^(qū)角膜上皮厚度、反轉(zhuǎn)弧區(qū)角膜上皮厚度戴鏡前后的變化值與屈光度變化值相關(guān)。進(jìn)一步證明了角膜上皮重塑在OK鏡矯正原理中的地位。QIAN等[16]研究發(fā)現(xiàn)，使用角膜上皮厚度變化值代入Munnerlyn公式計算得到的預(yù)測角膜屈光度變化值小于實際屈光度變化程度，而將角膜整體厚度(包含中央、中周部基質(zhì)層)帶入測算所得的預(yù)測角膜屈光度變化值與實際屈光度變化情況擬合度更好。KIM等[17]也提出佩戴OK鏡后角膜基質(zhì)層厚度增加。雖然僅憑角膜上皮厚度無法精確預(yù)測屈光度數(shù)變化，但足以評價OK鏡的整體有效性。

本研究結(jié)果顯示，佩戴OK鏡后TBUT縮短，即淚液穩(wěn)定性下降，但患者戴鏡前后基礎(chǔ)淚液分泌量無明顯差異。對比不同角膜上皮染色等級的受試眼，出現(xiàn)角膜上皮輕度損傷的患者受試眼TBUT明顯短于無損傷者。這表明淚液穩(wěn)定性對保護(hù)戴鏡階段角膜上皮具有重要作用。盡管TBUT是淚液穩(wěn)定性的重要指標(biāo)[18]，但在OK鏡治療過程中，除少部分患者出現(xiàn)輕微角膜上皮擦傷和點狀著染，其余患者在治療期間未出現(xiàn)更為嚴(yán)重的角膜上皮損傷、角膜刺激癥狀及其他嚴(yán)重并發(fā)癥。該結(jié)果表明雖然OK鏡治療可能造成淚液穩(wěn)定性下降，但是從角膜保護(hù)角度是安全的，與LI等[19]的研究結(jié)論接近。戴鏡后TBUT縮短的變化趨勢與角膜尤其是中央?yún)^(qū)和反轉(zhuǎn)弧區(qū)的上皮厚度變化趨勢總體一致，戴鏡后1 d與戴鏡前比較有明顯差異，之后變化趨于平緩，夜戴OK鏡后淚液穩(wěn)定性的下降可能與角膜上皮重塑同步。這表明角膜上皮厚度改變、角膜表面曲率變化可能促進(jìn)了淚液穩(wěn)定性的下降。

本研究中角膜上皮厚度變化值和TBUT變化值無明顯相關(guān)性。分析認(rèn)為除去角膜上皮、角膜形態(tài)因素，佩戴OK鏡產(chǎn)生的如粘蛋白層破壞、淚液成分改變[20]、角鞏緣慢性損傷[21]等因素也可能導(dǎo)致淚液穩(wěn)定性下降。針對長期佩戴軟性O(shè)K鏡的研究發(fā)現(xiàn)，軟性接觸鏡同樣導(dǎo)致佩戴者TBUT縮短和角膜染色評分增高[22-23]，進(jìn)一步提示角膜重塑以外的因素參與了淚液穩(wěn)定性的破壞。此外，有研究發(fā)現(xiàn)佩戴OK鏡同時聯(lián)合使用人工淚液可以保護(hù)眼表和淚膜[24]，因此，人工淚液輔助OK鏡治療可能是維持淚液穩(wěn)定性的方法。

本研究綜合角膜上皮和表面淚液兩個重要眼表結(jié)構(gòu)在戴鏡前后的變化，分析了夜戴OK鏡在角膜重塑上的有效性和眼表保護(hù)上的安全性，但研究仍存在局限性：目前最新的OCT技術(shù)已經(jīng)可以完整測量直徑9 mm范圍的上皮和前基質(zhì)層角膜改變[11，25-26]，但本研究所采用的測量手段有限，所以未將6～9 mm范圍的數(shù)據(jù)納入研究；另外，對于眼表功能和重塑的研究不夠詳盡，后續(xù)研究中可以利用眼表綜合分析儀和眼前節(jié)生物力學(xué)測量手段進(jìn)一步分析。

綜上所述，短期夜戴OK鏡后角膜上皮迅速發(fā)生重塑，角膜上皮尤其是中央?yún)^(qū)和反轉(zhuǎn)弧區(qū)的厚度變化證明了該療法對于近視矯正的有效性。佩戴OK鏡引起的角膜上皮重塑促進(jìn)了淚液穩(wěn)定性下降但未引起嚴(yán)重的角膜損傷。夜戴OK鏡矯正近視對于角膜上皮和淚液穩(wěn)定性而言是總體安全可靠的。