翁瑞文，劉 義，張 蔚，劉恒煒△

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430022；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430071)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)與胰島素抵抗、雄激素升高及包括不育和月經(jīng)功能障礙在內(nèi)的生殖問(wèn)題有關(guān)[1]。PCOS作為影響多系統(tǒng)器官的綜合性疾病，癥狀表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，從多方面影響女性一生的健康。短期影響有高雄激素血癥導(dǎo)致的痤瘡、多毛、黑棘皮病等，長(zhǎng)期影響則包括高脂血癥和糖尿病在內(nèi)的相關(guān)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素增加及非酒精性脂肪肝。與健康女性相比，患有PCOS的女性多表現(xiàn)為小竇卵泡發(fā)育增加及排卵異常，血清或卵泡內(nèi)抗米勒管激素(anti-Mullerian hormone，AMH)水平較高[2]。AMH與PCOS常見代謝指標(biāo)之間的關(guān)系也隨之受到了越來(lái)越多的關(guān)注。在臨床上高效識(shí)別PCOS患者可能發(fā)生的一系列內(nèi)分泌代謝紊亂并分辨其嚴(yán)重程度顯得至關(guān)重要。本研究旨在探討PCOS相關(guān)代謝特征和循環(huán)中AMH水平的關(guān)系，用以指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究屬于回顧性、單中心、自身對(duì)照研究。收集2019年6月至2020年12月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科門診就診的PCOS患者450例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷為PCOS者；(2)年齡18～40歲的女性；(3)知情且自愿接受試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)任何降糖、降脂、降壓及激素類藥物治療者；(2)嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)或近期有感染者；(3)妊娠和哺乳期女性；(4)患有先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等其他可引起雄激素升高的內(nèi)分泌和婦科疾病者；(5)患有其他引起排卵障礙的疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、惡性腫瘤、肝腎功能不全及甲狀腺功能異常者；(6)主要觀察指標(biāo)記錄不全者。

1.2 方法

1.2.1觀察指標(biāo)

所有患者均記錄年齡、身高、體重、腰臀比。血清性激素水平：AMH、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、垂體泌乳素(PRL)、總睪酮(T)、脫氫表雄酮(DHEA)、雄烯二酮(A)、游離睪酮(FT)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)；血脂水平：總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白a；糖化血紅蛋白(HbA1c)；口服糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)：空腹及口服75 g葡萄糖后0.5、1、2、3 h血漿葡萄糖(Glu 0 min、Glu 30 min、Glu 60 min、Glu 120 min、Glu 180 min)水平；胰島素釋放試驗(yàn)(insulin release test，IRT)：空腹及口服75 g葡萄糖后0.5、1、2、3 h血漿胰島素(Ins 0 min、Ins 30 min、Ins 60 min、Ins 120 min、Ins 180 min)水平。計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，將PCOS女性根據(jù)BMI劃分正常、超重和肥胖[3]；按世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]區(qū)別不同的葡萄糖耐量狀態(tài)：空腹血糖(FPG)<6.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)<7.8 mmol/L判為正常葡萄糖耐量(normal glucose tolerance，NGT)；FPG≥7.0 mmol/L，2 h PG≥11.1 mmol/L判為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)；其余被歸類為糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)。本研究中以游離雄激素指數(shù)(free androgen index，F(xiàn)AI)反映體內(nèi)活性睪酮水平，F(xiàn)AI =T(nmol/L)×100/SHBG(nmol/L)，F(xiàn)AI的正常值為0.7～6.4[5]。采用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR)進(jìn)行胰島素抵抗的評(píng)估，其計(jì)算公式為：HOMA-IR =空腹胰島素×空腹血糖/22.5。本研究中胰島素抵抗定義為HOMA-IR≥2.69[6]。

1.2.2AMH和FAI組合與代謝異常間關(guān)系的分析

高雄激素血癥作為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，與代謝異常有著密切關(guān)聯(lián)，選取FAI作為高雄激素血癥的生化標(biāo)志。本研究根據(jù)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)將AMH=6.03 ng/mL[7]和FAI = 6.4作為考慮生育年齡女性患PCOS和高雄激素血癥的臨界值,以此為界限劃分為：正常AMH(NAMH)/正常FAI(NFAI)組(n=107)，高AMH(HAMH)/NFAI組(n=202)，NAMH/高FAI(HFAI)組(n=44)和HAMH/HFAI組(n=97)。并將TC<5.2 mmol/L，TG<1.7 mmol/L，HDL-C<1.55 mmol/L，LDL-C<3.1 mmol/L，ApoA1<2.03 g/L，ApoB<1.12 g/L，脂蛋白a<140 mmol/L 定義為正常血脂水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 PCOS患者的一般情況及臨床特征

納入PCOS患者450例，中位年齡為26(24，29)歲，AMH水平為7.64(5.12，10.83)ng/mL，患者的一般情況及臨床特征見表1。

表1 納入PCOS患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平[n=450，M(P25,P75)]

2.2 AMH水平和6項(xiàng)雄激素指標(biāo)的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PCOS患者血清AMH水平與T、A、SHBG水平均呈正相關(guān)(P<0.05)，且與T的相關(guān)性最強(qiáng)(r=0.342 0，P<0.001)，與DHEA、FT、FAI無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)，見圖1。

圖1 血清AMH水平與雄激素指標(biāo)間的相關(guān)性

2.3 AMH水平和糖脂代謝以及胰島素抵抗的相關(guān)性

血清AMH水平與HDL-C水平呈正相關(guān)(r=0.175 4，P=0.000 2)，與TG水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.127 3，P=0.006 9)，而與TC、LDL-C、ApoA1、ApoB、脂蛋白a水平無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)，見圖2。血清AMH水平與HbA1c、Glu 0 min、Glu 30 min、Glu 60 min及Glu 120 min水平均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與Glu 180 min水平無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)，見圖3。血清AMH水平與HOMA-IR、Ins 0 min、Ins 30 min、Ins 60 min、Ins 120 min及Ins 180 min均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見圖4。

圖2 血清AMH與血脂的相關(guān)性

圖3 血清AMH與糖代謝的相關(guān)性

2.4 AMH和FAI組合與代謝異常間的關(guān)系

NAMH/NFAI和HAMH/NFAI兩組代謝異常者比例較低；NAMH/HFAI組多合并肥胖(56.82%)、胰島素抵抗(93.18%)、T2DM(13.64%)和高LDL-C(43.18%)；在HAMH/HFAI組中高TG(48.45%)、IGT(62.89%)的PCOS患者更多見，見表2。

表2 不同AMH和FAI組合組患者代謝情況比較

續(xù)表2 不同AMH和FAI組合組患者代謝情況比較

圖4 血清AMH與胰島素代謝的相關(guān)性

3 討 論

PCOS不僅是一種生殖系統(tǒng)疾病，還是常見的代謝性疾病，其臨床結(jié)局往往是各個(gè)器官代謝異常。既往研究表明，由竇前卵泡和小竇狀卵泡顆粒細(xì)胞分泌的血清AMH水平可作為卵巢卵泡儲(chǔ)備的標(biāo)志物[2]，PCOS人群的血清AMH水平明顯高于健康婦女。此外，AMH與PCOS代謝異常的關(guān)系極為密切，眾多學(xué)者建議使用AMH替代竇卵泡計(jì)數(shù)來(lái)作為PCOS的診斷標(biāo)志物。本研究著重探討血清AMH水平和PCOS患者內(nèi)分泌代謝指標(biāo)的相關(guān)性并結(jié)合FAI協(xié)同分析PCOS的代謝分布情況。

在本研究中，PCOS人群中血清AMH水平與T、A和SHBG水平呈正相關(guān)，SIMONS等[8]報(bào)道了類似的結(jié)果。相關(guān)機(jī)制可能是，AMH通過(guò)抑制FSH誘導(dǎo)的P450芳香酶活性，同時(shí)增加LH的釋放，降低雌激素合成，進(jìn)而刺激PCOS患者卵巢雄激素的產(chǎn)生[9]。除此之外，雄激素還可以通過(guò)刺激原始卵泡生長(zhǎng)和顆粒細(xì)胞增殖來(lái)誘發(fā)多囊卵巢樣改變或者增加雌激素受體α、β比值(ERα/ERβ)，上調(diào)AMH分泌[10-11]。本研究還發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清AMH水平與HDL-C水平呈正相關(guān)(P<0.01)，與TG水平呈負(fù)相關(guān)，與其他脂代謝指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性。

PCOS患者多合并糖代謝紊亂和胰島素抵抗，本研究通過(guò)Spearman分析發(fā)現(xiàn)，PCOS婦女體內(nèi)AMH水平與多個(gè)葡萄糖代謝指標(biāo)(HbA1c、OGTT)、HOMA-IR及胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，糖脂代謝因子與AMH之間的整體相關(guān)性較弱。以往研究已證實(shí)，AMH與BMI呈負(fù)相關(guān)[12]，據(jù)此推測(cè)AMH和PCOS代謝參數(shù)之間的負(fù)相關(guān)性可能是由肥胖引起的。有研究報(bào)道，在包括BMI的逐步多元回歸分析中，AMH和PCOS代謝指標(biāo)之間的相關(guān)性消失[13-14]。近年關(guān)于AMH與胰島素抵抗的相關(guān)性研究結(jié)果并不完全一致，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)超重PCOS女性的AMH水平和HOMA-IR呈正相關(guān)[14]，CALCATERRA等[15]發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與AMH無(wú)關(guān)。AMH和胰島素抵抗之間相互矛盾的數(shù)據(jù)可能部分是源自研究人群的異質(zhì)性及BMI與AMH和胰島素抵抗之間的復(fù)雜關(guān)系，還需要更大規(guī)模的研究控制BMI和其他混雜因素，以進(jìn)一步探索AMH和PCOS代謝風(fēng)險(xiǎn)因素相互作用的性質(zhì)。

AMH升高與雄激素及PCOS其他代謝指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)是相互矛盾的，且高雄激素血癥是造成PCOS代謝狀況惡化的關(guān)鍵因素。睪酮作為PCOS高雄激素血癥的單獨(dú)診斷指標(biāo)有著一定的局限性。FAI由T與SHBG之間的比率所得，間接反映了卵巢的合成功能，且與代謝綜合征密切相關(guān)，是評(píng)估PCOS女性生化高雄激素血癥最敏感的測(cè)量指標(biāo)[16]。本研究根據(jù)AMH和FAI水平將PCOS人群分為4組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NAMH/NFAI和HAMH/NFAI組PCOS患者代謝異常比例相對(duì)較低，HFAI的PCOS患者(NAMH/HFAI和HAMH/HFAI)往往合并肥胖、脂代謝紊亂(高LDL-C和高TG)、胰島素抵抗和IGT。這一研究結(jié)果為PCOS的個(gè)體化治療提供了新思路：針對(duì)正常雄激素水平的PCOS患者，無(wú)論其AMH水平高低，應(yīng)該側(cè)重于激素類用藥，適時(shí)調(diào)節(jié)月經(jīng)周期；而對(duì)于雄激素過(guò)高且促排不敏感的PCOS患者，在降雄激素治療的同時(shí)可以適當(dāng)予以抗代謝紊亂治療，預(yù)處理后有利于后續(xù)進(jìn)行促排卵或輔助生殖。本研究存在一些不足之處：(1)國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的截?cái)嘀?，本研究均采用華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)，其廣泛適用性仍有待驗(yàn)證；(2)未設(shè)置健康人群進(jìn)行比較；(3)僅為單中心回顧性研究，缺乏前瞻性，尚需更可靠的臨床研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，高AMH伴隨著雄激素水平增加，低AMH水平與PCOS患者的代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。血清AMH水平和FAI的結(jié)合可以更全面地評(píng)估PCOS患者的代謝狀態(tài)，并作為潛在靶點(diǎn)提高治療有效性。PCOS患者體內(nèi)的代謝多變而復(fù)雜，目前關(guān)于AMH和糖脂代謝之間呈弱相關(guān)性及背后的病理生理學(xué)機(jī)制并不完全清晰，后續(xù)依然需要采集多中心、更大樣本量的數(shù)據(jù)用于長(zhǎng)期隨訪和研究。