許健，張馳，周東陽(yáng)，趙艷燕，張紅梅，姜曉鋒，馮英璞

卒中后抑郁(Post Stroke Depression，PSD)是卒中最常見(jiàn)的情感障礙綜合征，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣及愉悅感減退或喪失，并常伴有軀體不適癥狀[1]。隨著傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，針對(duì)卒中患者的臨床治療及護(hù)理越來(lái)越重視患者因精神-心理障礙而引發(fā)的應(yīng)激性軀體化癥狀。卒中后抑郁如未及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療干預(yù)，不但嚴(yán)重影響患者神經(jīng)功能及日常生活能力的恢復(fù)，而且增加患者家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)，甚至導(dǎo)致患者產(chǎn)生自殺等極端行為[2]。研究顯示，國(guó)內(nèi)卒中后抑郁發(fā)生率高達(dá)34%～40%[3-4]。卒中的高病死率和致殘率使患者在發(fā)病后大多神經(jīng)狀態(tài)低迷，情緒變得脆弱敏感，易在早期階段并發(fā)卒中后抑郁[5]。對(duì)卒中后抑郁的早期識(shí)別，有助于及時(shí)預(yù)防及干預(yù)。近年對(duì)卒中的治療取得較大進(jìn)展，平均住院時(shí)間縮短至9 d內(nèi)[6]。然而主流的精神疾病診斷篩查系統(tǒng)，如精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)[7]及中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)[8]均要求抑郁的癥狀標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)至少持續(xù)2周。如果卒中后抑郁的早期癥狀在癥狀頻率、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度等方面不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，則可能無(wú)法通過(guò)主流的診斷工具達(dá)到有效篩查。列線圖可以基于統(tǒng)計(jì)手段對(duì)多個(gè)預(yù)測(cè)因子進(jìn)行整合，形成可視化圖譜提供風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)概率，幫助醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)快捷的評(píng)估。本研究建立卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型，并進(jìn)行內(nèi)部及外部驗(yàn)證，旨在為臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)卒中后抑郁早期篩查和及早干預(yù)提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 便利選取2018年4月至2020年7月鄭州市某三級(jí)甲等醫(yī)院收治的卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT和/或MRI檢查確診；②年齡≥18歲；③卒中發(fā)作時(shí)間<2周；④對(duì)本研究知情且同意參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)知功能障礙；②嚴(yán)重失語(yǔ)障礙；③有精神疾病史，如抑郁癥、雙相情感障礙等。參照l(shuí)ogistic回歸樣本量估計(jì)的EPV原則(Events Per Variable)，為保證回歸分析結(jié)果的穩(wěn)健，EPV應(yīng)為10～20[9]，參照國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[4]，預(yù)設(shè)卒中后抑郁檢出率為40%，當(dāng)假設(shè)EPV=10時(shí)，由于本研究共納入研究因素10個(gè)，所以所需卒中后抑郁檢出者例數(shù)為10×10=100，總共需要的樣本量(卒中后抑郁檢出者和未檢出者)為100÷40%=250例。綜合考慮病例的可得性及結(jié)果的穩(wěn)定性，本研究納入268例患者。

1.2方法

1.2.1研究工具 系統(tǒng)查閱近年有關(guān)卒中后抑郁危險(xiǎn)因素的綜述文獻(xiàn)及實(shí)證研究[1，10-11]，并咨詢卒中臨床專家的意見(jiàn)制訂預(yù)測(cè)因素清單，包括性別、年齡、婚姻狀況、受教育程度、并存疾病數(shù)目(心臟基礎(chǔ)疾病、外周血管疾病、血脂異常、慢性腎病、慢性胃腸病、腫瘤、非酒精性脂肪肝、痛風(fēng)、代謝綜合征及呼吸系統(tǒng)疾病等，不含糖尿病、高血壓)、高血壓病史、糖尿病史、卒中部位、神經(jīng)功能受損情況及日常生活活動(dòng)能力。①采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[12]評(píng)估患者神經(jīng)功能受損情況。NIHSS由意識(shí)、面癱、感覺(jué)、視野缺失、眼球運(yùn)動(dòng)、上下肢運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、協(xié)調(diào)性、構(gòu)音障礙及忽視等方面構(gòu)成，包括15個(gè)條目，總分0～42分，1～4分為輕度受損，5～15分為中度受損，>15分為重度受損。②采用Barthel指數(shù)量表評(píng)估患者的日常生活活動(dòng)能力。包括修飾、洗澡、穿衣、進(jìn)食、大便控制、如廁、小便控制、床椅轉(zhuǎn)移、步行和上下樓梯10個(gè)方面，總分100分。>60分為良，40～60分為中，代表患者部分依賴；<40分為差，代表患者對(duì)他人依賴性較強(qiáng)。③卒中后抑郁診斷。采用漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)(Hamilton Depression Scale，HAMD-17)[13]和蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)[14]對(duì)卒中后抑郁進(jìn)行評(píng)估。HAMD-17共包括17個(gè)條目，采用0～3分評(píng)分，總分7～13分為輕度抑郁，14～19分為中度抑郁，>20分為重度抑郁，以總分≥7分作為篩查卒中后抑郁的臨界值。MADRS包含10個(gè)條目，各條目采用0～6分評(píng)分，高分提示高水平的抑郁程度，以總分≥8分作為篩查卒中后抑郁的臨界值。評(píng)估人員對(duì)患者進(jìn)行卒中后抑郁診斷時(shí)的病程標(biāo)準(zhǔn)參照CCMD-3的病程標(biāo)準(zhǔn)[8]，即HAMD-17和MADRS量表各條目癥狀表述均需符合至少持續(xù)2周的病程標(biāo)準(zhǔn)，目的是排除患者短期(1周內(nèi))或臨時(shí)產(chǎn)生的沖動(dòng)想法，以保證診斷的準(zhǔn)確性?；颊咄瑫r(shí)符合HAMD-17和MADRS量表的抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)判定為卒中后抑郁。

1.2.2資料收集方法 分為2個(gè)階段，第1階段是對(duì)預(yù)測(cè)因子數(shù)據(jù)的收集，第2階段是對(duì)患者卒中后抑郁結(jié)局的診斷。預(yù)測(cè)因子數(shù)據(jù)收集工作由2名具有4年以上工作經(jīng)驗(yàn)的護(hù)士負(fù)責(zé)，在患者卒中發(fā)作后第7～14天收集。卒中后抑郁診斷由2名具有相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師負(fù)責(zé)，在患者卒中發(fā)作后8～10周測(cè)評(píng)。研究開(kāi)始前對(duì)參與評(píng)估人員進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn)，考核合格后上崗。對(duì)卒中后抑郁的診斷如果結(jié)果不一致，進(jìn)一步申請(qǐng)精神科副主任醫(yī)師評(píng)判。評(píng)估工作開(kāi)始后由1名護(hù)理人員作為聯(lián)絡(luò)員負(fù)責(zé)聯(lián)絡(luò)患者，約定時(shí)間后由評(píng)估人員對(duì)患者進(jìn)行線上或面對(duì)面評(píng)估。參與第2階段卒中后抑郁診斷的人員不知曉第1階段的數(shù)據(jù)結(jié)果。調(diào)查過(guò)程均采用統(tǒng)一指導(dǎo)語(yǔ)向患者講解調(diào)查目的和問(wèn)卷作答方法，其中第1階段的問(wèn)卷當(dāng)場(chǎng)作答并回收。共發(fā)出問(wèn)卷268份，回收有效問(wèn)卷259份，有效回收率96.64%。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0軟件和R4.1.1進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)分析。采用χ2檢驗(yàn)、Lasso回歸及l(fā)ogistic回歸分析篩選變量，借助rms程序包產(chǎn)生卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型。采用基于Bootstrap的C-index、ROC曲線下面積(AUC)、Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)估列線圖模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。最后采用rmda程序包進(jìn)行決策曲線分析(Decision Curve Analysis，DCA)，以在驗(yàn)證數(shù)據(jù)中評(píng)估模型的臨床實(shí)用性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1建模組卒中后抑郁發(fā)生率及比較 259例卒中患者均有效隨訪。卒中后抑郁陽(yáng)性102例(占39.38%)。不同特征卒中患者卒中后抑郁發(fā)生率比較，見(jiàn)表1。

表1 建模組不同特征卒中患者卒中后抑郁發(fā)生率比較

2.2預(yù)測(cè)因子篩選 將單變量分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)測(cè)因子納入Lasso回歸作進(jìn)一步篩選。當(dāng)λ=0.041時(shí)模型表現(xiàn)最佳，9個(gè)預(yù)測(cè)因子全部納入。

2.3建模組卒中后抑郁危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析 以是否發(fā)生卒中后抑郁為結(jié)局變量(0=未發(fā)生，1=發(fā)生)，以Lasso回歸分析篩選出的9個(gè)預(yù)測(cè)因子作為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示：性別、婚姻狀況、并存疾病數(shù)目≥2個(gè)、卒中部位、神經(jīng)功能受損程度及日常生活活動(dòng)能力是卒中后抑郁發(fā)生的預(yù)測(cè)因素，見(jiàn)表2。

表2 建模組卒中后抑郁影響因素的logistic回歸分析

2.4卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的建立 以進(jìn)入logistic回歸模型的變量構(gòu)建卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型，見(jiàn)圖1。模型cook距離最大約0.05，遠(yuǎn)低于1，表明模型數(shù)據(jù)不存在強(qiáng)影響點(diǎn)；連續(xù)型變量神經(jīng)功能受損得分及日常生活活動(dòng)能力得分均與結(jié)局呈線性關(guān)系；性別、婚姻狀況、并存疾病數(shù)目、卒中部位、神經(jīng)功能受損程度、日常生活活動(dòng)能力的方差膨脹因子(VIF)值分別為1.116、1.034、1.128、1.080、1.133、1.111，表明預(yù)測(cè)因子間不存在多重共線性。根據(jù)列線圖模型，各因子評(píng)分相加即得模型總分，參照總分對(duì)應(yīng)早期卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)概率，即為該患者發(fā)生早期卒中后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。如1例女患者，婚姻狀況為在婚、并存疾病數(shù)目≥2個(gè)、卒中部位在右半球、NIHSS得分為10分和Barthel指數(shù)得分為40分，該患者在列線圖對(duì)應(yīng)的得分分別約為11、0、17、10、30和23分，總分91分，對(duì)應(yīng)的早期卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)概率為0.87。

圖1 卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型

2.5卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證

2.5.1內(nèi)部驗(yàn)證 采用caret程序包計(jì)算模擬Bootstrap進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，將原始數(shù)據(jù)進(jìn)行1 000次重復(fù)抽樣后，計(jì)算C-index為0.872，提示模型區(qū)分度良好。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)χ2=7.939(P=0.439)，提示模型校準(zhǔn)度良好。繪制ROC曲線，AUC=0.883(95%CI:0.838～0.920)，靈敏度為0.824，特異度為0.854，此時(shí)約登指數(shù)最大，為0.677。

2.5.2外部驗(yàn)證 以2020年7月至2021年4月就診的82例卒中患者(納入、排除標(biāo)準(zhǔn)同建模組)為驗(yàn)證組，對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，其中卒中后抑郁陽(yáng)性31例(37.80%)。模型的AUC=0.849(95%CI:0.765～0.930)，預(yù)測(cè)正確率為79.3%，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)χ2=3.538(P=0.896)。采用驗(yàn)證數(shù)據(jù)集繪制DCA，見(jiàn)圖2，其中A線假設(shè)對(duì)所有卒中患者均采取卒中后抑郁干預(yù)方案，凈獲益是斜率為負(fù)值的反斜線；B線假設(shè)對(duì)所有卒中患者均不采取卒中后抑郁干預(yù)方案，凈獲益為0。DCA顯示卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型曲線在>0.1的閾值概率(high risk threshold)區(qū)間內(nèi)，均高于A線和B線兩條極端線，說(shuō)明當(dāng)閾值概率大于10%時(shí)使用卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型篩查能使患者在臨床中獲益，具有一定臨床實(shí)用價(jià)值。

3 討論

3.1卒中后抑郁發(fā)生率較高 研究顯示，87.9%的卒中后抑郁發(fā)生在卒中發(fā)作后3個(gè)月內(nèi)，并且早發(fā)型卒中后抑郁患者的殘疾與生活質(zhì)量高度相關(guān)[5]。本研究顯示，卒中發(fā)作后8～10周患者卒中后抑郁檢出率為39.38%，高于一般慢性病老年群體的檢出結(jié)果[15-16]。相關(guān)研究表明，較高的致殘率及病死率是導(dǎo)致卒中患者早期并發(fā)卒中后抑郁的重要應(yīng)激因素，卒中后所產(chǎn)生的神經(jīng)解剖(如左半球前部損害、皮質(zhì)或皮質(zhì)下?lián)p害)及生化方面變化(如5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)分泌降低)是卒中后抑郁產(chǎn)生的主要生理因素[1]。早期識(shí)別卒中后抑郁并及時(shí)配合抗抑郁藥物治療對(duì)促進(jìn)功能恢復(fù)、減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有重要作用。建議醫(yī)護(hù)人員在患者卒中發(fā)作2周內(nèi)進(jìn)行卒中后抑郁篩查，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者及早給予針對(duì)性干預(yù)，并在患者出院后積極跟蹤隨訪，以預(yù)防卒中后抑郁的發(fā)生及降低卒中后抑郁的嚴(yán)重性。

圖2 卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的決策曲線分析

3.2卒中后抑郁相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 logistic回歸分析表明，性別、婚姻狀況、并存疾病數(shù)目、卒中部位、神經(jīng)功能受損程度、日常生活活動(dòng)能力是卒中后抑郁發(fā)生的預(yù)測(cè)因素。女性患者卒中后抑郁發(fā)病率較男性高，可能與女性患者的生理絕經(jīng)及其獨(dú)特的心理特點(diǎn)有關(guān)[17]。處于圍絕經(jīng)期的女性心理較敏感脆弱，因此在面對(duì)疾病所產(chǎn)生的應(yīng)激因素，如日?；顒?dòng)能力下降、經(jīng)濟(jì)壓力、軀體并發(fā)癥時(shí)更容易產(chǎn)生情緒障礙。離異和喪偶的患者更易發(fā)生卒中后抑郁，可能與這類群體因長(zhǎng)期獨(dú)居狀態(tài)而產(chǎn)生的孤獨(dú)、社交匱乏及應(yīng)激能力下降有關(guān)。相關(guān)研究表明，抑郁與老年人獨(dú)居有著密切的聯(lián)系，兩者互為因果[18]。由于與家人的溝通減少，獨(dú)居老年人的心理應(yīng)激能力更差[19]，其在面臨卒中可能的致殘和死亡風(fēng)險(xiǎn)時(shí)也較難獲得持續(xù)的心理支持。并存疾病數(shù)目2個(gè)及以上的患者比無(wú)并存疾病癥患者卒中后抑郁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。究其原因，并存疾病越多，患者面臨的治療難度就越大，因此需要承受更多的痛苦、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)及家庭等方面的壓力，導(dǎo)致其產(chǎn)生心理應(yīng)激反應(yīng)。如果應(yīng)激水平超過(guò)個(gè)體的心理承受度，則容易導(dǎo)致情緒障礙[20]。卒中的病理改變?cè)谧髠?cè)腦區(qū)相比右側(cè)腦區(qū)發(fā)生卒中后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更大，這與近期一項(xiàng)元分析一致，該研究指出左側(cè)腦區(qū)前額葉皮層及皮層下的損害，特別背外側(cè)區(qū)域與抑郁并發(fā)有密切關(guān)聯(lián)[17]。魏英玲等[21]同樣發(fā)現(xiàn)，左腦損傷的患者抑郁得分較右腦損傷患者高。表明抑郁情緒障礙具有半球偏側(cè)化效應(yīng)，因而導(dǎo)致左半球病理改變的卒中患者易并發(fā)卒中后抑郁。神經(jīng)功能受損程度較嚴(yán)重的患者更易罹患卒中后抑郁，究其原因，腦組織受損部位較多，與抑郁情緒有關(guān)的神經(jīng)組織及神經(jīng)遞質(zhì)分泌就更可能受到損害，因而易產(chǎn)生抑郁等情緒障礙。研究表明，日常生活活動(dòng)能力能夠預(yù)測(cè)老年卒中患者的抑郁狀況[22]，即老年卒中患者的日常生活活動(dòng)能力越差，其卒中后抑郁發(fā)生率越高，與本研究結(jié)果一致。究其原因，日常生活活動(dòng)能力受損嚴(yán)重的患者，其在病發(fā)后短時(shí)間內(nèi)所承受心理應(yīng)激相應(yīng)較強(qiáng)烈，因而更有可能引發(fā)抑郁情緒。年齡、糖尿病史和高血壓病史盡管在單因素分析中差異顯著，但并未能進(jìn)入回歸方程。盡管一般認(rèn)為年齡較大的卒中患者容易發(fā)生卒中后抑郁[1]，但也有研究報(bào)道卒中后抑郁的發(fā)病高峰期在40～50歲[10]，這可能和該年齡段患者的社會(huì)責(zé)任等有關(guān)，說(shuō)明年齡對(duì)卒中后抑郁的影響可能同時(shí)受社會(huì)經(jīng)濟(jì)、文化觀念、個(gè)體生理心理等因素的共同影響，作用機(jī)制較為復(fù)雜。張明興[23]研究顯示，高血壓是卒中后抑郁的影響因素，糖尿病未進(jìn)入logistic回歸方程；而楊克俊[24]研究顯示，高血壓、糖尿病是卒中后抑郁的危險(xiǎn)因素。提示尚需更多研究以驗(yàn)證。

3.3卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的建立 列線圖作為一種可視化評(píng)估工具，可用于預(yù)測(cè)某一臨床事件的發(fā)生概率[25]。本研究卒中后抑郁風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型具有良好的臨床區(qū)分度、預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度及臨床實(shí)用價(jià)值。借助該列線圖模型，醫(yī)護(hù)人員可通過(guò)簡(jiǎn)單的培訓(xùn)，在患者卒中發(fā)作后1～2周，根據(jù)患者在列線圖中所有危險(xiǎn)因素上的得分之和來(lái)預(yù)測(cè)卒中后抑郁發(fā)生率。這有助于醫(yī)護(hù)人員在卒中患者出院前就能夠及早識(shí)別卒中后抑郁高?；颊?，并給予精準(zhǔn)的護(hù)理及治療干預(yù)，降低卒中后抑郁發(fā)生率或嚴(yán)重程度，進(jìn)而改善患者的精神狀態(tài)，提高其生活質(zhì)量。

4 小結(jié)

本研究顯示，卒中后抑郁檢出率較高，性別、婚姻狀況、并存疾病數(shù)目、卒中部位、神經(jīng)功能受損程度及日常生活活動(dòng)能力是卒中后抑郁發(fā)生的預(yù)測(cè)因素，列線圖預(yù)測(cè)模型可有效篩查卒中后抑郁高危患者。本研究為單中心研究，進(jìn)行模型建立與驗(yàn)證的樣本來(lái)源單一，納入模型的影響因素有限。期待未來(lái)針對(duì)卒中后抑郁預(yù)測(cè)模型進(jìn)行多中心、大樣本的研究，為臨床醫(yī)護(hù)人員提供可靠的早期卒中后抑郁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)篩查模型。