彭樹(shù)濤，仇曉春

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教育研究所，上海 200025；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院圖書(shū)館，上海 200025

臨床試驗(yàn)（clinical trial）是旨在揭示或證實(shí)某項(xiàng)產(chǎn)品的臨床或藥物學(xué)效應(yīng)，識(shí)別、研究產(chǎn)品的不良反應(yīng)、安全性或效果，試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝以及排出而在人身上進(jìn)行的研究［1］。臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)中一個(gè)不可缺少的環(huán)節(jié)，是臨床藥物治療安全性和有效性的直接證據(jù)來(lái)源。為推動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范開(kāi)展和提升研究質(zhì)量，2003 年我國(guó)頒布了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。近年來(lái)我國(guó)的臨床試驗(yàn)研究數(shù)量也日益增多，研究方向與研究?jī)?nèi)容涉及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的各個(gè)主題。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院（簡(jiǎn)稱上海交大醫(yī)學(xué)院）是臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)位居國(guó)內(nèi)領(lǐng)先地位的醫(yī)學(xué)院校。本研究全面回顧該校臨床試驗(yàn)研究的狀況，分析10 年來(lái)交大醫(yī)學(xué)院臨床試驗(yàn)和臨床研究論文的特點(diǎn)，希冀為今后臨床學(xué)科的發(fā)展布局與臨床創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)的建設(shè)提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床試驗(yàn)注冊(cè)信息檢索

Dimensions數(shù)據(jù)庫(kù)是由施普林格·自然出版集團(tuán)開(kāi)發(fā)的全球科研文獻(xiàn)、臨床試驗(yàn)、專利等科研信息大數(shù)據(jù)平臺(tái)。在Dimensions 系統(tǒng)中分別按地區(qū)（全球、中國(guó)；北京、上海、廣州等我國(guó)內(nèi)地城市）檢索2012—2021年科研人員注冊(cè)的臨床試驗(yàn)信息，并采用上海交大醫(yī)學(xué)院和各附屬醫(yī)院名稱及相關(guān)變體名稱，重點(diǎn)檢索該校所有醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生領(lǐng)域臨床試驗(yàn)注冊(cè)信息；同時(shí)在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（www.chictr.org.cn）和美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站（clinicaltrials.gov）檢索后，與上述結(jié)果逐條進(jìn)行數(shù)據(jù)核對(duì)，并去除重復(fù)部分。

1.2 臨床試驗(yàn)論文信息檢索

在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索2012—2021年上海交大醫(yī)學(xué)院作為第一或通信作者所在機(jī)構(gòu)發(fā)表的臨床研究論文。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用健康研究分類系統(tǒng)（Health Research Classification System，HRCS）［2-3］和國(guó)際放射防護(hù)委員 會(huì) （International Commission on Radiological Protection，ICRP）腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)［4］對(duì)注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行分類。采用EXCEL 2016 軟件對(duì)檢索到的每條臨床試驗(yàn)信息進(jìn)行第一負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)名稱規(guī)范化處理，并按學(xué)科領(lǐng)域、疾病類型、腫瘤分類等對(duì)每項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行標(biāo)注。采用VOSviewer 1.6.18 軟件對(duì)檢索到臨床研究論文的主題分布、機(jī)構(gòu)合作等情況進(jìn)行可視化分析。

2 結(jié)果

2.1 2012—2021 年中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)在全球的占比

2012—2021 年全球新注冊(cè)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目總數(shù)為400 968 項(xiàng)。其中有中國(guó)研究人員參與的為54 652項(xiàng)，占全球總數(shù)的13.63%，位列全球第2位，僅次于美國(guó)的107 880 項(xiàng)。這10 年中，全球每年新注冊(cè)的臨床試驗(yàn)數(shù)逐年增長(zhǎng)，但中國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)在2021 年后有所下降（圖1）。

圖1 2012—2021年全球與中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)Fig 1 Number of clinical trial registrations in the world and in China from 2012 to 2021

2.2 2012—2021年中國(guó)三大城市臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況

2012—2021 年北京、上海、廣州是中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究最多的3 個(gè)城市。3 個(gè)城市的臨床試驗(yàn)數(shù)量自2012 年起持續(xù)增長(zhǎng)直至2020 年，然而在2021 年均出現(xiàn)不同程度的下降，其中上海的降幅較為明顯（圖2）。

圖2 2012—2021年北京、上海與廣州的臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)Fig 2 Number of clinical trial registrations in Beijing,Shanghai and Guangzhou from 2012 to 2021

2.3 2012—2021年上海交大醫(yī)學(xué)院的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目

2012—2021 年上海交大醫(yī)學(xué)院每年新注冊(cè)的與在研的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)基本呈現(xiàn)逐年遞增趨勢(shì)。在研臨床試驗(yàn)由2012 年的104 項(xiàng)增加到2021 年的2 348項(xiàng)，但每年新注冊(cè)的臨床試驗(yàn)在2020 年上升至1 023項(xiàng)后，下降至2021年的620項(xiàng)（圖3）。

圖3 2012—2021年上海交大醫(yī)學(xué)院臨床試驗(yàn)數(shù)Fig 3 Clinical trials of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine(SJTUSM)from 2012 to 2021

2.4 2012—2021 年上海交大醫(yī)學(xué)院注冊(cè)臨床試驗(yàn)學(xué)科分布情況

2012—2021 年上海交大醫(yī)學(xué)院科研人員在國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)平臺(tái)共注冊(cè)3 970 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中44.4%在中國(guó)臨床試驗(yàn)平臺(tái)注冊(cè)，55.0%在美國(guó)臨床試驗(yàn)平臺(tái)注冊(cè)，在其他平臺(tái)上注冊(cè)的僅占0.6%；并且其中85.5%的臨床試驗(yàn)由研究者發(fā)起。HRCS 是英國(guó)臨床研究合作組織開(kāi)發(fā)的用于對(duì)所有類型的健康研究進(jìn)行分類和分析的標(biāo)準(zhǔn)［2-3］。本研究采用HRCS 分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)3 970 項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)該校這10 年臨床試驗(yàn)主要分布于20 個(gè)專業(yè)領(lǐng)域，數(shù)量最多的前5 位分別是腫瘤、心血管疾病、口腔與胃腸道疾病、精神疾病和代謝與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病（圖4）。

圖4 2012—2021年上海交大醫(yī)學(xué)院臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的前5個(gè)專業(yè)領(lǐng)域Fig 4 Top 5 professional fields with the largest number of clinical trial researches of SJTUSM from 2012 to 2021

2.5 2012—2021 年上海交大醫(yī)學(xué)院腫瘤領(lǐng)域臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況

腫瘤領(lǐng)域是臨床試驗(yàn)的重要學(xué)科。采用ICRP 腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)［4］對(duì)2012—2021 年上海交大醫(yī)學(xué)院注冊(cè)開(kāi)展的985 項(xiàng)腫瘤領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)進(jìn)行分類發(fā)現(xiàn)，這些研究共涉及該標(biāo)準(zhǔn)中的47 種類型，其中肺癌的臨床試驗(yàn)位列首位（圖5）。按ICRP 分類的各類腫瘤的系統(tǒng)治療研究共593 項(xiàng)，排名位居首位，其次是患者護(hù)理和生存分析、腫瘤發(fā)生與生物標(biāo)志物研究等。

圖5 2012—2021年上海交大醫(yī)學(xué)院腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)量排名的前5個(gè)類型Fig 5 Top 5 types of cancer clinical trials of SJTUSM from 2012 to 2021

2.6 2012—2021年各附屬醫(yī)院主持臨床試驗(yàn)情況

2012—2021 年上海交大醫(yī)學(xué)院開(kāi)展的3 970 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中有2 817 項(xiàng)是各附屬醫(yī)院牽頭注冊(cè)的，占總數(shù)的71%；其中第六人民醫(yī)院（六院）主持的臨床試驗(yàn)最多，達(dá)523 項(xiàng)（圖6），其次為瑞金醫(yī)院和仁濟(jì)醫(yī)院。

圖6 2012—2021年上海交大醫(yī)學(xué)院各附屬醫(yī)院注冊(cè)的臨床試驗(yàn)數(shù)Fig 6 Number of registered clinical trials in affiliated hospitals of SJTUSM from 2012 to 2021

2.7 2012—2021年臨床研究類論文主題分布

在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索2012—2021年上海交大醫(yī)學(xué)院作者發(fā)表的論文共計(jì)60 075篇，其中以上海交大醫(yī)學(xué)院為第一或通信作者的機(jī)構(gòu)發(fā)文數(shù)為35 327篇，這些論文被標(biāo)注為臨床研究的為1 898 篇，占總數(shù)的5.4%。如圖7所示，上述臨床研究的主題分布在胃腸病、心臟病、腫瘤、放射、口腔正畸、糖尿病等領(lǐng)域，并且人工智能、新型冠狀病毒肺炎疫情等正逐步成為近年來(lái)新興的研究主題。

圖7 2012—2021年上海交大醫(yī)學(xué)院臨床研究論文主題分布Fig 7 Themes of clinical research of SJTUSM from 2012 to 2021

2.8 2012—2021年臨床試驗(yàn)論文合作機(jī)構(gòu)分布

對(duì)2012—2021 年以上海交大醫(yī)學(xué)院為第一或通信作者發(fā)表的1 898 篇臨床試驗(yàn)研究論文的合作機(jī)構(gòu)進(jìn)行聚類分析發(fā)現(xiàn)，同城的復(fù)旦大學(xué)各附屬醫(yī)院是該校臨床試驗(yàn)合作的主要機(jī)構(gòu)，其次為北京大學(xué)、同濟(jì)大學(xué)、海軍軍醫(yī)大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)、中山大學(xué)、四川大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院等，波士頓兒童醫(yī)院、加州大學(xué)洛杉磯分校、梅奧診所、香港大學(xué)則是上海交大醫(yī)學(xué)院臨床試驗(yàn)在中國(guó)大陸以外的主要合作機(jī)構(gòu)（圖8）。

圖8 2012—2021年上海交大醫(yī)學(xué)院臨床研究機(jī)構(gòu)合作圖譜Fig 8 Cooperative atlas of clinical research institutions with SJTUSM from 2012 to 2021

2.9 2012—2021年臨床試驗(yàn)論文主要作者分布

如圖9所示，對(duì)2012—2021年以上海交大醫(yī)學(xué)院為第一或通信作者發(fā)表的1 898 篇臨床試驗(yàn)研究論文的主要作者進(jìn)行聚類分析發(fā)現(xiàn)，賈偉平、包玉倩、李燕、王繼光、寧光、王衛(wèi)慶、陳楠、張長(zhǎng)青、許建榮、楊馳等在糖尿病、高血壓以及骨科、放射科、腎臟科等領(lǐng)域已經(jīng)形成核心研究團(tuán)隊(duì)。

圖9 2012—2021年上海交大醫(yī)學(xué)院臨床論文主要作者研究領(lǐng)域分布Fig 9 Research fields distribution of main authors of clinical research in SJTUSM from 2012 to 2021

3 討論

3.1 規(guī)范的臨床試驗(yàn)是醫(yī)學(xué)科研的重要環(huán)節(jié)

醫(yī)學(xué)是一門源于實(shí)踐、反饋實(shí)踐的科學(xué)，臨床試驗(yàn)是連接臨床醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)以及生物技術(shù)的重要環(huán)節(jié)。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）在美國(guó)全國(guó)范圍內(nèi)設(shè)立臨床研究中心，鼓勵(lì)臨床創(chuàng)新研究，加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)的管理［5］。包括2 名諾貝爾獎(jiǎng)獲得者在內(nèi)的6 名科學(xué)家在2019 年提出了重振臨床科學(xué)家計(jì)劃［6］。臨床研究也是我國(guó)醫(yī)學(xué)界實(shí)現(xiàn)“原始創(chuàng)新”與提供“中國(guó)臨床證據(jù)”的關(guān)鍵抓手。2012 年我國(guó)啟動(dòng)了國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心的建設(shè)工作，至今已建設(shè)了50 個(gè)國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心。國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度旨在保障臨床研究的質(zhì)量和規(guī)范，促進(jìn)研究結(jié)果透明化，降低醫(yī)學(xué)論文發(fā)表的偏倚，增加研究過(guò)程的科學(xué)性和效能，并對(duì)受試者和研究者盡到倫理學(xué)義務(wù)。2004 年國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)發(fā)布聲明，在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》等國(guó)際知名醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表的臨床試驗(yàn)文章必須經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)注冊(cè)［7］。受藥品市場(chǎng)和研發(fā)全球化的影響，全球臨床試驗(yàn)數(shù)量快速增長(zhǎng)，越來(lái)越多的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)在中國(guó)開(kāi)展。我國(guó)學(xué)者注冊(cè)的臨床試驗(yàn)和發(fā)表的臨床研究論文增長(zhǎng)迅速，但相較于歐美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)的臨床試驗(yàn)起步較晚，專業(yè)化、專職化臨床試驗(yàn)研究者團(tuán)隊(duì)建設(shè)滯后，研究型臨床醫(yī)師相對(duì)短缺［8］。近年來(lái)上海申康醫(yī)院發(fā)展中心成立了臨床研究促進(jìn)中心，積極推動(dòng)本市三級(jí)甲等醫(yī)院開(kāi)展高質(zhì)量臨床研究。

3.2 上海交大醫(yī)學(xué)院臨床試驗(yàn)研究學(xué)科特點(diǎn)明顯

本研究檢索的臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)匯集了中國(guó)、美國(guó)、歐盟、英國(guó)、日本、澳大利亞/新西蘭、伊朗和印度8 個(gè)知名的臨床試驗(yàn)注冊(cè)系統(tǒng)的基本元數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，2012—2021 年中國(guó)參與的臨床試驗(yàn)占同期全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)總數(shù)的13.63%，僅次于美國(guó)，列全球第2位。

上海交大醫(yī)學(xué)院新注冊(cè)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)主要在中國(guó)和美國(guó)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)進(jìn)行注冊(cè)，分別占總數(shù)的44.4%和55.0%，在其他臨床注冊(cè)平臺(tái)上注冊(cè)的臨床試驗(yàn)僅占0.6%。對(duì)同期新注冊(cè)的臨床試驗(yàn)和已發(fā)表的臨床試驗(yàn)研究論文進(jìn)行學(xué)科主題分析，均顯示除胃腸病學(xué)、心臟病學(xué)、腫瘤學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)與國(guó)內(nèi)外研究的重點(diǎn)一致外，該校在放射學(xué)、口腔正畸學(xué)等領(lǐng)域也具有明顯的學(xué)科優(yōu)勢(shì)，眼科學(xué)發(fā)展迅猛，在這些核心臨床學(xué)科的帶動(dòng)下，相關(guān)關(guān)聯(lián)學(xué)科群正逐步形成。同時(shí)圖7 也顯示人工智能、新型冠狀病毒肺炎疫情等領(lǐng)域正逐步成為該校近年來(lái)新興的研究主題，這也預(yù)示著該校在醫(yī)工、醫(yī)理交叉及疫情防控方面的學(xué)科布局正在取得一定的成績(jī)。

3.3 多中心臨床試驗(yàn)日益成為臨床研究的主流

多中心臨床試驗(yàn)（multi-regional clinical trial，MRCT）是指在多家臨床研究中心同時(shí)招募受試者，此舉可大幅提高研究效率，加速臨床試驗(yàn)進(jìn)度，相比單中心臨床試驗(yàn)，其研究結(jié)論外推性更好［9］。近年來(lái)MRCT 已成為上海交大醫(yī)學(xué)院臨床試驗(yàn)研究的常態(tài)。圖8顯示近10年來(lái)以上海交大醫(yī)學(xué)院為第一或通信作者所在機(jī)構(gòu)發(fā)表的臨床研究論文，除與復(fù)旦大學(xué)、北京大學(xué)、中科院等的眾多國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展多中心研究外，也與梅奧診所、波士頓兒童醫(yī)院等國(guó)外著名醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展國(guó)際多中心合作。按照吳一龍教授對(duì)我國(guó)臨床醫(yī)師參與臨床試驗(yàn)的3 個(gè)階段劃分，該校的臨床試驗(yàn)研究目前已進(jìn)入全面成長(zhǎng)期［10］，并且已在多個(gè)領(lǐng)域主導(dǎo)全球MRCT。

3.4 研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)占主導(dǎo)地位，臨床科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)初步形成

臨床試驗(yàn)按申辦方不同分為兩大類。一類是由制藥企業(yè)發(fā)起的研究（industry sponsored trial，IST），以產(chǎn)品上市為目的，旨在對(duì)藥物的安全性、有效性和不良反應(yīng)進(jìn)行客觀、科學(xué)的評(píng)價(jià)，從而為藥品審批提供重要依據(jù)。另一類研究的發(fā)起者并非商業(yè)實(shí)體，研究目的是基于臨床工作中發(fā)現(xiàn)需要研究的科學(xué)問(wèn)題，旨在擴(kuò)展和優(yōu)化現(xiàn)有的治療；這類研究的發(fā)起者多是醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床研究者，稱為研究者發(fā)起的研究（investigator initiated trial，IIT）。近10 年來(lái)上海交大醫(yī)學(xué)院開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中85.5%由臨床研究者發(fā)起，并且這一比例也在逐年上升，說(shuō)明臨床科研人員開(kāi)展臨床試驗(yàn)的主動(dòng)性也在日益提升，這將推動(dòng)臨床科學(xué)家隊(duì)伍的形成。圖9 顯示了已經(jīng)形成的各學(xué)科領(lǐng)域臨床科學(xué)家團(tuán)隊(duì)。此外，各附屬醫(yī)院間的臨床創(chuàng)新科研合作日益緊密，有力地推動(dòng)了上海交大醫(yī)學(xué)院各臨床學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)部分學(xué)科跨院合作機(jī)制仍有發(fā)展前景，如瑞金醫(yī)院與六院內(nèi)分泌學(xué)科的團(tuán)體合作仍有進(jìn)一步提升的空間。

3.5 近年臨床試驗(yàn)研究大幅下降原因有待進(jìn)一步分析

2012—2021 年全球每年新注冊(cè)的臨床試驗(yàn)呈現(xiàn)穩(wěn)步上升的趨勢(shì)，但我國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)在2021 年則出現(xiàn)了小幅下降。分析其原因，可能是2020 年初的新型冠狀病毒肺炎疫情帶來(lái)了一波臨床試驗(yàn)的增長(zhǎng)。上海地區(qū)2020 年的臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)增幅尤其明顯，這可能與上海申康醫(yī)院發(fā)展中心的新一輪臨床三年行動(dòng)計(jì)劃于2020 年啟動(dòng)有關(guān)，而在2021 年又回復(fù)到以往的水平。北京、上海、廣州這3 個(gè)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)研究的主要城市也出現(xiàn)了不同程度的下降，但上海地區(qū)的降幅尤為明顯。與此對(duì)應(yīng)，2021 年上海交大醫(yī)學(xué)院在研臨床試驗(yàn)再創(chuàng)新高達(dá)到2 348 項(xiàng)的同時(shí)，2021年新注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)有較為明顯的下降，具體原因有待進(jìn)一步分析。

本研究雖然收集了上海交大醫(yī)學(xué)院同期的臨床試驗(yàn)注冊(cè)信息及發(fā)表的臨床研究論文，但兩者之間并不存在完全的對(duì)應(yīng)關(guān)系。因?yàn)閾?jù)日本學(xué)者［11］調(diào)查發(fā)現(xiàn)大約有46.4%的注冊(cè)臨床試驗(yàn)并沒(méi)有發(fā)表論文。大規(guī)模的臨床試驗(yàn)是循證決策的基礎(chǔ)，臨床試驗(yàn)是一個(gè)廣闊且不斷發(fā)展的醫(yī)學(xué)科研領(lǐng)域。本研究的結(jié)果可為今后交大醫(yī)學(xué)院的臨床學(xué)科發(fā)展布局與臨床創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)提供依據(jù)，也可為其他醫(yī)藥院校的臨床研究提供參考。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

仇曉春負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)；彭樹(shù)濤負(fù)責(zé)論文寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意最終稿件的提交。

The study was designed by QIU Xiaochun.The manuscript was drafted and revised by PENG Shutao.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-06-16

·Accepted：2022-08-10

·Published online：2022-08-28

參·考·文·獻(xiàn)

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