彭樹濤，仇曉春

1.上海交通大學醫(yī)學院醫(yī)學教育研究所，上海 200025；2.上海交通大學醫(yī)學院圖書館，上海 200025

臨床試驗（clinical trial）是旨在揭示或證實某項產(chǎn)品的臨床或藥物學效應，識別、研究產(chǎn)品的不良反應、安全性或效果，試驗藥物的吸收、分布、代謝以及排出而在人身上進行的研究［1］。臨床試驗是新藥研發(fā)中一個不可缺少的環(huán)節(jié)，是臨床藥物治療安全性和有效性的直接證據(jù)來源。為推動藥物臨床試驗規(guī)范開展和提升研究質(zhì)量，2003 年我國頒布了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》。近年來我國的臨床試驗研究數(shù)量也日益增多，研究方向與研究內(nèi)容涉及醫(yī)學領(lǐng)域的各個主題。上海交通大學醫(yī)學院（簡稱上海交大醫(yī)學院）是臨床醫(yī)學專業(yè)位居國內(nèi)領(lǐng)先地位的醫(yī)學院校。本研究全面回顧該校臨床試驗研究的狀況，分析10 年來交大醫(yī)學院臨床試驗和臨床研究論文的特點，希冀為今后臨床學科的發(fā)展布局與臨床創(chuàng)新團隊的建設提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床試驗注冊信息檢索

Dimensions數(shù)據(jù)庫是由施普林格·自然出版集團開發(fā)的全球科研文獻、臨床試驗、專利等科研信息大數(shù)據(jù)平臺。在Dimensions 系統(tǒng)中分別按地區(qū)（全球、中國；北京、上海、廣州等我國內(nèi)地城市）檢索2012—2021年科研人員注冊的臨床試驗信息，并采用上海交大醫(yī)學院和各附屬醫(yī)院名稱及相關(guān)變體名稱，重點檢索該校所有醫(yī)學與衛(wèi)生領(lǐng)域臨床試驗注冊信息；同時在中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn）和美國臨床試驗注冊網(wǎng)站（clinicaltrials.gov）檢索后，與上述結(jié)果逐條進行數(shù)據(jù)核對，并去除重復部分。

1.2 臨床試驗論文信息檢索

在PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索2012—2021年上海交大醫(yī)學院作為第一或通信作者所在機構(gòu)發(fā)表的臨床研究論文。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用健康研究分類系統(tǒng)（Health Research Classification System，HRCS）［2-3］和國際放射防護委員 會 （International Commission on Radiological Protection，ICRP）腫瘤分類標準［4］對注冊臨床試驗進行分類。采用EXCEL 2016 軟件對檢索到的每條臨床試驗信息進行第一負責機構(gòu)名稱規(guī)范化處理，并按學科領(lǐng)域、疾病類型、腫瘤分類等對每項臨床試驗進行標注。采用VOSviewer 1.6.18 軟件對檢索到臨床研究論文的主題分布、機構(gòu)合作等情況進行可視化分析。

2 結(jié)果

2.1 2012—2021 年中國注冊臨床試驗數(shù)在全球的占比

2012—2021 年全球新注冊的臨床試驗項目總數(shù)為400 968 項。其中有中國研究人員參與的為54 652項，占全球總數(shù)的13.63%，位列全球第2位，僅次于美國的107 880 項。這10 年中，全球每年新注冊的臨床試驗數(shù)逐年增長，但中國的臨床試驗數(shù)在2021 年后有所下降（圖1）。

圖1 2012—2021年全球與中國臨床試驗注冊數(shù)Fig 1 Number of clinical trial registrations in the world and in China from 2012 to 2021

2.2 2012—2021年中國三大城市臨床試驗注冊情況

2012—2021 年北京、上海、廣州是中國開展臨床試驗研究最多的3 個城市。3 個城市的臨床試驗數(shù)量自2012 年起持續(xù)增長直至2020 年，然而在2021 年均出現(xiàn)不同程度的下降，其中上海的降幅較為明顯（圖2）。

圖2 2012—2021年北京、上海與廣州的臨床試驗注冊數(shù)Fig 2 Number of clinical trial registrations in Beijing,Shanghai and Guangzhou from 2012 to 2021

2.3 2012—2021年上海交大醫(yī)學院的臨床試驗項目

2012—2021 年上海交大醫(yī)學院每年新注冊的與在研的臨床試驗項目數(shù)基本呈現(xiàn)逐年遞增趨勢。在研臨床試驗由2012 年的104 項增加到2021 年的2 348項，但每年新注冊的臨床試驗在2020 年上升至1 023項后，下降至2021年的620項（圖3）。

圖3 2012—2021年上海交大醫(yī)學院臨床試驗數(shù)Fig 3 Clinical trials of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine(SJTUSM)from 2012 to 2021

2.4 2012—2021 年上海交大醫(yī)學院注冊臨床試驗學科分布情況

2012—2021 年上海交大醫(yī)學院科研人員在國內(nèi)外臨床試驗平臺共注冊3 970 項臨床試驗，其中44.4%在中國臨床試驗平臺注冊，55.0%在美國臨床試驗平臺注冊，在其他平臺上注冊的僅占0.6%；并且其中85.5%的臨床試驗由研究者發(fā)起。HRCS 是英國臨床研究合作組織開發(fā)的用于對所有類型的健康研究進行分類和分析的標準［2-3］。本研究采用HRCS 分類標準對3 970 項臨床試驗進行分類，發(fā)現(xiàn)該校這10 年臨床試驗主要分布于20 個專業(yè)領(lǐng)域，數(shù)量最多的前5 位分別是腫瘤、心血管疾病、口腔與胃腸道疾病、精神疾病和代謝與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病（圖4）。

圖4 2012—2021年上海交大醫(yī)學院臨床試驗數(shù)量最多的前5個專業(yè)領(lǐng)域Fig 4 Top 5 professional fields with the largest number of clinical trial researches of SJTUSM from 2012 to 2021

2.5 2012—2021 年上海交大醫(yī)學院腫瘤領(lǐng)域臨床試驗注冊情況

腫瘤領(lǐng)域是臨床試驗的重要學科。采用ICRP 腫瘤分類標準［4］對2012—2021 年上海交大醫(yī)學院注冊開展的985 項腫瘤領(lǐng)域的臨床試驗進行分類發(fā)現(xiàn)，這些研究共涉及該標準中的47 種類型，其中肺癌的臨床試驗位列首位（圖5）。按ICRP 分類的各類腫瘤的系統(tǒng)治療研究共593 項，排名位居首位，其次是患者護理和生存分析、腫瘤發(fā)生與生物標志物研究等。

圖5 2012—2021年上海交大醫(yī)學院腫瘤臨床試驗數(shù)量排名的前5個類型Fig 5 Top 5 types of cancer clinical trials of SJTUSM from 2012 to 2021

2.6 2012—2021年各附屬醫(yī)院主持臨床試驗情況

2012—2021 年上海交大醫(yī)學院開展的3 970 項臨床試驗中有2 817 項是各附屬醫(yī)院牽頭注冊的，占總數(shù)的71%；其中第六人民醫(yī)院（六院）主持的臨床試驗最多，達523 項（圖6），其次為瑞金醫(yī)院和仁濟醫(yī)院。

圖6 2012—2021年上海交大醫(yī)學院各附屬醫(yī)院注冊的臨床試驗數(shù)Fig 6 Number of registered clinical trials in affiliated hospitals of SJTUSM from 2012 to 2021

2.7 2012—2021年臨床研究類論文主題分布

在PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索2012—2021年上海交大醫(yī)學院作者發(fā)表的論文共計60 075篇，其中以上海交大醫(yī)學院為第一或通信作者的機構(gòu)發(fā)文數(shù)為35 327篇，這些論文被標注為臨床研究的為1 898 篇，占總數(shù)的5.4%。如圖7所示，上述臨床研究的主題分布在胃腸病、心臟病、腫瘤、放射、口腔正畸、糖尿病等領(lǐng)域，并且人工智能、新型冠狀病毒肺炎疫情等正逐步成為近年來新興的研究主題。

圖7 2012—2021年上海交大醫(yī)學院臨床研究論文主題分布Fig 7 Themes of clinical research of SJTUSM from 2012 to 2021

2.8 2012—2021年臨床試驗論文合作機構(gòu)分布

對2012—2021 年以上海交大醫(yī)學院為第一或通信作者發(fā)表的1 898 篇臨床試驗研究論文的合作機構(gòu)進行聚類分析發(fā)現(xiàn)，同城的復旦大學各附屬醫(yī)院是該校臨床試驗合作的主要機構(gòu)，其次為北京大學、同濟大學、海軍軍醫(yī)大學、南京醫(yī)科大學、中山大學、四川大學、中國科學院等，波士頓兒童醫(yī)院、加州大學洛杉磯分校、梅奧診所、香港大學則是上海交大醫(yī)學院臨床試驗在中國大陸以外的主要合作機構(gòu)（圖8）。

圖8 2012—2021年上海交大醫(yī)學院臨床研究機構(gòu)合作圖譜Fig 8 Cooperative atlas of clinical research institutions with SJTUSM from 2012 to 2021

2.9 2012—2021年臨床試驗論文主要作者分布

如圖9所示，對2012—2021年以上海交大醫(yī)學院為第一或通信作者發(fā)表的1 898 篇臨床試驗研究論文的主要作者進行聚類分析發(fā)現(xiàn)，賈偉平、包玉倩、李燕、王繼光、寧光、王衛(wèi)慶、陳楠、張長青、許建榮、楊馳等在糖尿病、高血壓以及骨科、放射科、腎臟科等領(lǐng)域已經(jīng)形成核心研究團隊。

圖9 2012—2021年上海交大醫(yī)學院臨床論文主要作者研究領(lǐng)域分布Fig 9 Research fields distribution of main authors of clinical research in SJTUSM from 2012 to 2021

3 討論

3.1 規(guī)范的臨床試驗是醫(yī)學科研的重要環(huán)節(jié)

醫(yī)學是一門源于實踐、反饋實踐的科學，臨床試驗是連接臨床醫(yī)學與生命科學以及生物技術(shù)的重要環(huán)節(jié)。美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）在美國全國范圍內(nèi)設立臨床研究中心，鼓勵臨床創(chuàng)新研究，加強對臨床試驗的管理［5］。包括2 名諾貝爾獎獲得者在內(nèi)的6 名科學家在2019 年提出了重振臨床科學家計劃［6］。臨床研究也是我國醫(yī)學界實現(xiàn)“原始創(chuàng)新”與提供“中國臨床證據(jù)”的關(guān)鍵抓手。2012 年我國啟動了國家臨床醫(yī)學研究中心的建設工作，至今已建設了50 個國家臨床醫(yī)學研究中心。國際臨床試驗注冊制度旨在保障臨床研究的質(zhì)量和規(guī)范，促進研究結(jié)果透明化，降低醫(yī)學論文發(fā)表的偏倚，增加研究過程的科學性和效能，并對受試者和研究者盡到倫理學義務。2004 年國際醫(yī)學期刊編輯委員會發(fā)布聲明，在《美國醫(yī)學會雜志》《新英格蘭醫(yī)學雜志》等國際知名醫(yī)學期刊上發(fā)表的臨床試驗文章必須經(jīng)過臨床試驗注冊［7］。受藥品市場和研發(fā)全球化的影響，全球臨床試驗數(shù)量快速增長，越來越多的國際多中心臨床試驗在中國開展。我國學者注冊的臨床試驗和發(fā)表的臨床研究論文增長迅速，但相較于歐美等西方發(fā)達國家，我國的臨床試驗起步較晚，專業(yè)化、專職化臨床試驗研究者團隊建設滯后，研究型臨床醫(yī)師相對短缺［8］。近年來上海申康醫(yī)院發(fā)展中心成立了臨床研究促進中心，積極推動本市三級甲等醫(yī)院開展高質(zhì)量臨床研究。

3.2 上海交大醫(yī)學院臨床試驗研究學科特點明顯

本研究檢索的臨床試驗注冊平臺匯集了中國、美國、歐盟、英國、日本、澳大利亞/新西蘭、伊朗和印度8 個知名的臨床試驗注冊系統(tǒng)的基本元數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，2012—2021 年中國參與的臨床試驗占同期全球臨床試驗注冊總數(shù)的13.63%，僅次于美國，列全球第2位。

上海交大醫(yī)學院新注冊開展的臨床試驗主要在中國和美國的臨床試驗注冊平臺進行注冊，分別占總數(shù)的44.4%和55.0%，在其他臨床注冊平臺上注冊的臨床試驗僅占0.6%。對同期新注冊的臨床試驗和已發(fā)表的臨床試驗研究論文進行學科主題分析，均顯示除胃腸病學、心臟病學、腫瘤學、內(nèi)分泌學與國內(nèi)外研究的重點一致外，該校在放射學、口腔正畸學等領(lǐng)域也具有明顯的學科優(yōu)勢，眼科學發(fā)展迅猛，在這些核心臨床學科的帶動下，相關(guān)關(guān)聯(lián)學科群正逐步形成。同時圖7 也顯示人工智能、新型冠狀病毒肺炎疫情等領(lǐng)域正逐步成為該校近年來新興的研究主題，這也預示著該校在醫(yī)工、醫(yī)理交叉及疫情防控方面的學科布局正在取得一定的成績。

3.3 多中心臨床試驗日益成為臨床研究的主流

多中心臨床試驗（multi-regional clinical trial，MRCT）是指在多家臨床研究中心同時招募受試者，此舉可大幅提高研究效率，加速臨床試驗進度，相比單中心臨床試驗，其研究結(jié)論外推性更好［9］。近年來MRCT 已成為上海交大醫(yī)學院臨床試驗研究的常態(tài)。圖8顯示近10年來以上海交大醫(yī)學院為第一或通信作者所在機構(gòu)發(fā)表的臨床研究論文，除與復旦大學、北京大學、中科院等的眾多國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)開展多中心研究外，也與梅奧診所、波士頓兒童醫(yī)院等國外著名醫(yī)療機構(gòu)開展國際多中心合作。按照吳一龍教授對我國臨床醫(yī)師參與臨床試驗的3 個階段劃分，該校的臨床試驗研究目前已進入全面成長期［10］，并且已在多個領(lǐng)域主導全球MRCT。

3.4 研究者發(fā)起的臨床試驗占主導地位，臨床科研創(chuàng)新團隊初步形成

臨床試驗按申辦方不同分為兩大類。一類是由制藥企業(yè)發(fā)起的研究（industry sponsored trial，IST），以產(chǎn)品上市為目的，旨在對藥物的安全性、有效性和不良反應進行客觀、科學的評價，從而為藥品審批提供重要依據(jù)。另一類研究的發(fā)起者并非商業(yè)實體，研究目的是基于臨床工作中發(fā)現(xiàn)需要研究的科學問題，旨在擴展和優(yōu)化現(xiàn)有的治療；這類研究的發(fā)起者多是醫(yī)療機構(gòu)的臨床研究者，稱為研究者發(fā)起的研究（investigator initiated trial，IIT）。近10 年來上海交大醫(yī)學院開展的臨床試驗中85.5%由臨床研究者發(fā)起，并且這一比例也在逐年上升，說明臨床科研人員開展臨床試驗的主動性也在日益提升，這將推動臨床科學家隊伍的形成。圖9 顯示了已經(jīng)形成的各學科領(lǐng)域臨床科學家團隊。此外，各附屬醫(yī)院間的臨床創(chuàng)新科研合作日益緊密，有力地推動了上海交大醫(yī)學院各臨床學科的進一步發(fā)展；同時也發(fā)現(xiàn)部分學科跨院合作機制仍有發(fā)展前景，如瑞金醫(yī)院與六院內(nèi)分泌學科的團體合作仍有進一步提升的空間。

3.5 近年臨床試驗研究大幅下降原因有待進一步分析

2012—2021 年全球每年新注冊的臨床試驗呈現(xiàn)穩(wěn)步上升的趨勢，但我國的臨床試驗數(shù)在2021 年則出現(xiàn)了小幅下降。分析其原因，可能是2020 年初的新型冠狀病毒肺炎疫情帶來了一波臨床試驗的增長。上海地區(qū)2020 年的臨床試驗注冊數(shù)增幅尤其明顯，這可能與上海申康醫(yī)院發(fā)展中心的新一輪臨床三年行動計劃于2020 年啟動有關(guān)，而在2021 年又回復到以往的水平。北京、上海、廣州這3 個國內(nèi)臨床試驗研究的主要城市也出現(xiàn)了不同程度的下降，但上海地區(qū)的降幅尤為明顯。與此對應，2021 年上海交大醫(yī)學院在研臨床試驗再創(chuàng)新高達到2 348 項的同時，2021年新注冊臨床試驗數(shù)有較為明顯的下降，具體原因有待進一步分析。

本研究雖然收集了上海交大醫(yī)學院同期的臨床試驗注冊信息及發(fā)表的臨床研究論文，但兩者之間并不存在完全的對應關(guān)系。因為據(jù)日本學者［11］調(diào)查發(fā)現(xiàn)大約有46.4%的注冊臨床試驗并沒有發(fā)表論文。大規(guī)模的臨床試驗是循證決策的基礎(chǔ)，臨床試驗是一個廣闊且不斷發(fā)展的醫(yī)學科研領(lǐng)域。本研究的結(jié)果可為今后交大醫(yī)學院的臨床學科發(fā)展布局與臨床創(chuàng)新團隊建設提供依據(jù)，也可為其他醫(yī)藥院校的臨床研究提供參考。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻/Authors'Contributions

仇曉春負責研究設計；彭樹濤負責論文寫作和修改。所有作者均閱讀并同意最終稿件的提交。

The study was designed by QIU Xiaochun.The manuscript was drafted and revised by PENG Shutao.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-06-16

·Accepted：2022-08-10

·Published online：2022-08-28

參·考·文·獻

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