吳夢(mèng)琪，徐煥華，胡鵬翼，岳鵬飛，易劍峰，楊 明，鄭 琴

中藥揮發(fā)油安全性研究進(jìn)展

吳夢(mèng)琪，徐煥華，胡鵬翼，岳鵬飛，易劍峰，楊 明，鄭 琴*

江西中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設(shè)備國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330004

中藥揮發(fā)油因具有顯著的藥理活性，被廣泛應(yīng)用于芳香療法和醫(yī)療保健領(lǐng)域，但其在安全性評(píng)價(jià)方面的研究相對(duì)較少，潛在的不良反應(yīng)缺乏深入研究。通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)，對(duì)中藥揮發(fā)油產(chǎn)生毒性的原因、毒性作用、毒性機(jī)制及安全性研究中存在的問(wèn)題進(jìn)行綜述，以期為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和保健食品產(chǎn)業(yè)合理應(yīng)用中藥揮發(fā)油提供參考。

中藥揮發(fā)油；毒性因素；毒性作用；機(jī)制；安全性

揮發(fā)油也稱(chēng)精油，是存在于植物體一類(lèi)可隨水蒸氣蒸餾得到的與水不相混溶的揮發(fā)性油狀成分的總稱(chēng)。這類(lèi)成分主要存在于植物的花蕾、莖葉以及根莖中。凡是有氣味的植物均含有多少不等的揮發(fā)油。揮發(fā)油在通常情況下為具有特殊而濃烈氣味的油狀液體，呈無(wú)色或淺黃色。其化學(xué)成分復(fù)雜，主要包括芳香族、脂肪族、萜類(lèi)及其含氧衍生物，如醇、酚、醛、酮、醚、酯等，此外還含氮、硫類(lèi)化合物[1]。研究表明，中藥揮發(fā)油在神經(jīng)系統(tǒng)疾病[2]、心血管疾病[3]、呼吸系統(tǒng)疾病[4]、胃腸道系統(tǒng)疾病[5]及心理健康[6]等方面均有作用，目前已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥保健、食品、日化生產(chǎn)等領(lǐng)域。隨著臨床研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)中藥揮發(fā)油不僅對(duì)人體具有積極的治療作用，也存在一定的不良反應(yīng)，當(dāng)一些藥效成分達(dá)到一定量的時(shí)候，可能會(huì)引起毒性反應(yīng)[7]。如薄荷精油中的薄荷酮，大劑量使用會(huì)引起精神錯(cuò)亂、哮喘、過(guò)敏反應(yīng)等[8]；肉豆蔻精油中的肉豆蔻醚和黃樟醇對(duì)正常人具有致幻作用，且服用過(guò)量會(huì)出現(xiàn)昏迷、瞳孔放大、驚厥等中毒現(xiàn)象[9]；石菖蒲精油當(dāng)中的β-細(xì)辛醚可能與胃腸道腫瘤、肝癌有關(guān)[10]。本文對(duì)中藥揮發(fā)油產(chǎn)生毒性的原因、毒性作用、毒性機(jī)制及安全性研究中存在的問(wèn)題進(jìn)行綜述，以期為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和保健食品產(chǎn)業(yè)合理應(yīng)用中藥揮發(fā)油提供參考。

1 揮發(fā)油產(chǎn)生毒性的原因

1.1 給藥途徑

中藥揮發(fā)油主要通過(guò)經(jīng)皮、口服和吸入3種方式進(jìn)入人體，從而達(dá)到治病防病的效果，不同的給藥途徑對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的潛在毒性是不同的。

經(jīng)皮給藥是揮發(fā)油常見(jiàn)的給藥途徑。揮發(fā)油穿透皮膚進(jìn)入人體，與皮膚蛋白結(jié)合激發(fā)免疫應(yīng)答，引發(fā)嗜堿細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生組胺及其他刺激性物質(zhì)，產(chǎn)生一定的皮膚毒性[11]。角質(zhì)層是藥物透皮吸收的主要屏障，揮發(fā)油中單萜、倍半萜類(lèi)成分可與角質(zhì)層中的神經(jīng)酰胺等脂質(zhì)結(jié)合，從而滯留在角質(zhì)層形成貯庫(kù)，減少與皮膚細(xì)胞的接觸，降低皮膚刺激性[12-13]。揮發(fā)油口服對(duì)胃腸道黏膜具有刺激性，被人體吸收入血后可與血紅蛋白結(jié)合，干擾血紅蛋白的功能，并在肝臟中累積，引發(fā)肝中毒[14]。相比其他2種給藥方式，吸入給藥具有療效佳、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，但亦存在長(zhǎng)期用藥的安全性問(wèn)題。吸入肺部的藥物主要通過(guò)巨噬細(xì)胞的吞噬作用被清除，這一過(guò)程會(huì)釋放大量的氧自由基，引起生物膜上不飽和脂肪酸脂質(zhì)過(guò)氧化，破壞細(xì)胞的正常功能，或抑制某些蛋白的功能，對(duì)機(jī)體造成損害[15]。

1.2 給藥劑量

劑量是決定揮發(fā)油療效和毒性的重要因素。不少中藥揮發(fā)油在常量下不表現(xiàn)出毒性，但超劑量應(yīng)用時(shí)，則對(duì)機(jī)體表現(xiàn)出損害作用。研究顯示，白芥子揮發(fā)油在常量下使用時(shí)，其主要成分異硫氰酸烯丙酯對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制作用，但加大劑量（80 mg/kg）小鼠會(huì)出現(xiàn)脫毛、嘔吐等不良反應(yīng)[16]。皮膚涂抹1%的薰衣草精油可調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)、緩解精神焦慮，而25%的薰衣草精油對(duì)皮膚則具有刺激性和致敏性，并表現(xiàn)出量-毒關(guān)系[17]。小鼠口服1.05 mL/kg以下的吳茱萸揮發(fā)油可延長(zhǎng)痛閾時(shí)間，表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛作用，而劑量增加至2.75 mL/kg時(shí)出現(xiàn)半數(shù)死亡[18]。在實(shí)際生活中揮發(fā)油的使用劑量往往低于其半數(shù)致死劑量/半數(shù)致死濃度（median lethal dose/median lethal concentration，LD50/LC50）。

1.3 揮發(fā)油的種類(lèi)

揮發(fā)油所含化學(xué)成分類(lèi)型與其毒性效應(yīng)密切相關(guān)，其不良反應(yīng)可能不是由某一類(lèi)成分造成的，而是多種類(lèi)型成分相互作用產(chǎn)生的。臨床研究報(bào)道，機(jī)體接觸醇、酮、醚類(lèi)化合物會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性；暴露于酚、醛類(lèi)化合物會(huì)刺激皮膚、黏膜；內(nèi)酯類(lèi)化合物具有光敏毒性；某些酮、酚、醚類(lèi)化合物還具有肝毒性（表1）。

1.4 揮發(fā)油的提取方式

揮發(fā)油常用的提取方式包括水蒸氣蒸餾法、超臨界萃取法、溶劑法、壓榨等。提取方式的不同會(huì)導(dǎo)致?lián)]發(fā)油化學(xué)成分、含量及理化性質(zhì)差異較大，進(jìn)而產(chǎn)生毒性差異。劉紅杰等[33]發(fā)現(xiàn)不同提取工藝下艾葉揮發(fā)油急性肝毒性強(qiáng)弱依次為水蒸氣蒸餾法、超臨界萃取法、溶劑法，原因在于水蒸氣蒸餾法提取艾葉揮發(fā)油成分以萜類(lèi)和苯類(lèi)為主，該類(lèi)物質(zhì)具有一定的肝毒性。韓潤(rùn)等[34]研究發(fā)現(xiàn)，與水蒸氣蒸餾法相比，超臨界萃取法所得干姜揮發(fā)油化學(xué)成分更為復(fù)雜，含神經(jīng)毒性成分長(zhǎng)鏈烷烴，急性毒性更大。Kayode等[35]發(fā)現(xiàn)與水蒸氣蒸餾法相比，無(wú)溶劑微波萃取法所得的辣木籽精油對(duì)鹵蟲(chóng)幼蟲(chóng)急性毒性更大，原因是無(wú)溶劑微波萃取法提取辣木籽精油中含有2-()-癸醛，該類(lèi)化合物可與蛋白質(zhì)上親核物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞功能和活力喪失。

1.5 貯存過(guò)程

中藥揮發(fā)油在貯存使用過(guò)程中易受光照、溫度和氧氣等因素的影響，導(dǎo)致有效成分散失變性，降低療效，甚至產(chǎn)生具有很強(qiáng)毒性和致敏性的氧化產(chǎn)物及異構(gòu)化產(chǎn)物。如檸檬烯和芳樟醇是一種弱敏化劑，暴露在空氣中會(huì)氧化形成具有更大過(guò)敏性的過(guò)氧化氫[36-37]。茶樹(shù)精油氧化降解后致敏能力約增加3倍[38]。茴香精油在高溫或紫外輻射下反式茴香腦轉(zhuǎn)化為順式茴香腦后，毒性是原來(lái)的10～12倍[39]。

2 揮發(fā)油產(chǎn)生毒性的類(lèi)別

2.1 肝、腎毒性

肝臟是藥物代謝處置中心，腎臟是藥物和毒物濃縮、排泄中心，二者皆因其獨(dú)特的功能與結(jié)構(gòu)，成為毒性物質(zhì)的主要靶器官，是藥物安全性評(píng)估的重要觀察指標(biāo)。細(xì)辛揮發(fā)油具有慢性肝毒性，F(xiàn)eng等[40]發(fā)現(xiàn)小鼠ip甲基丁香酚（100、200、300 mg/kg）后，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平以劑量相關(guān)方式升高；Gary等[41]ig雄性F344大鼠甲基丁香酚（186、375、750 mg/kg）16周發(fā)現(xiàn)，中、高劑量組均出現(xiàn)肝細(xì)胞瘤樣變。黃偉等[42-43]發(fā)現(xiàn)小鼠口服吳茱萸揮發(fā)油和艾葉揮發(fā)油可造成急性肝損傷，血清ALT、AST水平升高，呈現(xiàn)一定“量-時(shí)-毒”關(guān)系。丁香精油具有潛在肝腎毒性，非洲爪蟾暴露在麻醉劑量丁香酚溶液中肝臟呈彌漫性蒼白、腎臟可見(jiàn)紅色病灶，肝腎細(xì)胞存在形態(tài)學(xué)改變和凋亡[44]。小鼠ig薄荷精油（0.3～0.5 mL/kg）能引起肝細(xì)胞水腫、脂肪變性，腎小管上皮細(xì)胞水腫[45]。柴胡揮發(fā)油致大鼠肝損傷的劑量范圍在0.19～0.42 mL/kg，肝細(xì)胞呈現(xiàn)水腫、脂肪性和嗜酸性等變化，且不可逆轉(zhuǎn)[46]。瑞士小鼠連續(xù)7 d口服300 mg/kg巴豆精油導(dǎo)致腎小管損傷，蛋白尿、膠原沉積，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生腎臟毒性[47]?？诜邉┝颗Ｖ辆停?200 mg/kg）小鼠肝腎組織明顯受損，病理切片顯示肝臟肝索排列紊亂，細(xì)胞疏松，血竇擴(kuò)張，腎臟腎小球腫脹，腎小囊腔狹窄，腎小管上皮細(xì)胞腫脹、壞死等[48]。

表1 揮發(fā)油成分分類(lèi)及毒性表現(xiàn)

Table 1 Classification and toxicity of essential oils

揮發(fā)油成分分類(lèi)代表分子揮發(fā)油來(lái)源毒性表現(xiàn)文獻(xiàn) 醇薄荷醇薄荷引起頭痛、眩暈、肌顫、肌無(wú)力、反胃、視覺(jué)模糊、精神錯(cuò)亂；刺激皮膚、黏膜，出現(xiàn)水腫、灼燒癥狀8 酮樟腦樟樹(shù)、鼠尾草引起頭痛、眩暈、昏迷、惡心、嘔吐、定向障礙、反射失調(diào)、強(qiáng)直性陣攣、癲癇、抽搐、呼吸衰竭；肉芽腫性肝炎19-20 側(cè)柏酮鼠尾草、苦艾引起震顫、抽搐、癲癇、驚厥、強(qiáng)直性痙攣、幻覺(jué)、定向障礙、癱瘓21-22 松莰酮牛膝草誘發(fā)強(qiáng)直陣攣性抽搐，癲癇；導(dǎo)致肝功能衰竭23 酯乙酸沉香酯薰衣草、香檸檬、橙花—— 乙酸龍腦酯西比利亞冷杉—— 水楊酸甲酯冬青導(dǎo)致發(fā)燒、惡心、心動(dòng)過(guò)速、高血壓、呼吸衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮、肺炎、肺水腫、抽搐、昏迷24 內(nèi)酯呋喃香豆素佛手柑、歐白芷、檸檬光敏毒性，輕則皮膚出現(xiàn)瘙癢、色素沉著、紅斑等癥狀，重者導(dǎo)致皮膚癌25-26 酚丁香酚丁香過(guò)敏性接觸皮炎，出現(xiàn)皮膚潰瘍、組織壞死等現(xiàn)象；導(dǎo)致肝功能衰竭、肝細(xì)胞損傷27 百里酚百里香過(guò)敏性接觸皮炎，出現(xiàn)皮膚紅腫、瘙癢、潰瘍、腫脹28 香芹酚牛至刺激性接觸皮炎，出現(xiàn)濕疹、結(jié)痂29 醚黃樟醚黃樟、細(xì)辛、肉豆蔻導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速、低血壓、面部潮紅、昏迷、致幻、瞳孔散大、呼吸中樞麻痹、驚厥；致癌，誘發(fā)肝臟腫瘤9 肉豆蔻醚肉豆蔻焦慮、嗜睡、麻醉、頭昏、頭痛、癲癇性抽搐、產(chǎn)生錯(cuò)覺(jué)、神志不清、死亡30 甲基丁香酚細(xì)辛、石菖蒲、肉豆蔻致癌，誘發(fā)肝臟腫瘤31 1,8-桉葉油醇迷迭香，桉樹(shù)誘發(fā)強(qiáng)直性痙攣、癲癇樣活動(dòng)23 醛香茅醛香茅、檸檬桉刺激胃腸道黏膜，嚴(yán)重者導(dǎo)致胃黏膜和食道黏膜嚴(yán)重剝離和壞死14 肉桂醛肉桂引起接觸性皮炎、接觸性蕁麻疹，皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫、水泡，化學(xué)灼傷32 檸檬醛山蒼子、檸檬引起皮膚過(guò)敏和刺激19

2.2 心臟毒性

研究顯示，高劑量（180～200 mg/L）石菖蒲揮發(fā)油可通過(guò)降低心肌細(xì)胞的搏動(dòng)頻率、存活率并改變細(xì)胞形態(tài)產(chǎn)生一定的心臟毒性[49-50]。馮小龍[7]基于定量構(gòu)效關(guān)系法（quantitative structure-activity relationship，QSAR）對(duì)揮發(fā)油181類(lèi)化學(xué)成分進(jìn)行預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)，主成分為木蘭脂素、榿木酮、去氫二異丁香酚、菜油甾醇、,?-二乙基二苯脲和3-羥基-6β-環(huán)丙烷-5β-膽甾烷的揮發(fā)油可引發(fā)致命性心律失常，具有心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，如辛夷、草豆蔻、肉豆蔻、蒼術(shù)和小茴香揮發(fā)油。

2.3 肺毒性

目前，關(guān)于中藥揮發(fā)油產(chǎn)生肺毒性的研究較少，只有紫蘇揮發(fā)油肺毒性的報(bào)道。楊文國(guó)等[51]利用多元統(tǒng)計(jì)推測(cè)紫蘇揮發(fā)油的毒性歸為肺、脾經(jīng)。紫蘇揮發(fā)油可致小鼠肺泡塌陷、血管壁增厚、間質(zhì)纖維細(xì)胞增生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[52]。

2.4 遺傳毒性

小鼠淋巴瘤細(xì)胞L5178Y的遺傳毒性結(jié)果顯示，不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)（0.001%～0.008%）土荊芥揮發(fā)油均可誘導(dǎo)L5178Y細(xì)胞基因突變、染色體斷裂和DNA損傷，提示土荊芥揮發(fā)油具有一定的遺傳毒性[53]；該揮發(fā)油也可誘導(dǎo)蠶豆根細(xì)胞出現(xiàn)多種類(lèi)型的染色體畸變，微核率顯著升高，呈劑量效應(yīng)和時(shí)間效應(yīng)[54]。蘭美兵等[55]研究發(fā)現(xiàn)小鼠ig 2 mL/kg艾葉揮發(fā)油，孕鼠和雄鼠誘發(fā)的骨髓微核率、胚胎肝微核率和精子畸形率與對(duì)照組相比均顯著升高；而低于2 mL/kg對(duì)胎鼠有潛在的遺傳毒性。Evandri等[56]通過(guò)細(xì)菌反向突變?cè)囼?yàn)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論有無(wú)代謝誘導(dǎo)劑，薰衣草精油對(duì)TA98、TA100和WP2uvrA菌株不但無(wú)誘變活性，而且有很強(qiáng)的抗突變性，可減少誘變劑2-硝基芴對(duì)TA98菌株的誘變菌落，并呈劑量相關(guān)性；薰衣草精油對(duì)蠶豆根尖細(xì)胞微核試驗(yàn)遺傳毒性的研究中也出現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果[57]。Andrade等[58]發(fā)現(xiàn)肉桂精油可引起血紅蛋白的氧化釋放，誘導(dǎo)人淋巴細(xì)胞DNA碎裂，表現(xiàn)出一定的遺傳毒性。小鼠ig不同劑量桉葉油（400、200、100 mg/kg）誘發(fā)的骨髓微核率、胚胎肝微核率、精子畸形率與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異，提示桉葉油無(wú)明顯遺傳毒性，在規(guī)定的劑量范圍內(nèi)使用是安全的[59]。崖柏精油對(duì)鼠傷寒沙門(mén)氏桿菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)和微核實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陰性，說(shuō)明崖柏精油無(wú)明顯遺傳毒性[60]。此外，研究顯示薄荷精油[61]、茶樹(shù)精油[62]、姜黃精油[63]均無(wú)明顯的遺傳毒性和致畸性。

2.5 生殖發(fā)育毒性

Hollenbach等[64]給雄性大鼠ig牛至精油（3%、9%、27%）91 d，大鼠睪丸指數(shù)、精子數(shù)量顯著降低，精子畸形率升高；光鏡檢查顯示高濃度組雄性大鼠睪丸組織形態(tài)發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為輸精管區(qū)細(xì)胞稀疏、基部細(xì)胞空泡化，輸精管內(nèi)無(wú)精子，提示牛至精油具有生殖毒性，可致大鼠不育。大鼠妊娠第7～17 d ig 100或200 mg/kg莪術(shù)精油可致胎兒體質(zhì)量降低，死胎、胎吸收比率升高，提示莪術(shù)揮發(fā)油對(duì)生殖毒性具有誘導(dǎo)作用[65]。楊雨婷等[66]通過(guò)比較廣藿香油及其主成分廣藿香醇、廣藿香酮對(duì)斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育毒性發(fā)現(xiàn)，在給予12 mg/L質(zhì)量濃度下，24 h時(shí)廣藿香醇和廣藿香酮抑制斑馬魚(yú)胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，使其止于體節(jié)期；96 h時(shí)出現(xiàn)幼魚(yú)脊柱側(cè)彎、心臟腫大、卵黃囊腫大、擺尾次數(shù)和心率明顯降低等現(xiàn)象，而廣藿香油在各時(shí)間點(diǎn)的表現(xiàn)主要為減少黑色素的合成、心臟略腫大，表明廣藿香油、廣藿香醇和廣藿香酮對(duì)斑馬魚(yú)胚胎有發(fā)育毒性，毒性大小為廣藿香酮＞廣藿香醇＞廣藿香油。郝麗麗等[67]研究益母草揮發(fā)油對(duì)斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育影響，結(jié)果顯示益母草揮發(fā)油可抑制斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育，高于質(zhì)量濃度6.25 μg/mL的揮發(fā)油能使斑馬魚(yú)胚胎出現(xiàn)發(fā)育遲緩、脊柱彎曲、尾部畸形、心臟發(fā)育不全、黑色素減少等畸形現(xiàn)象，并對(duì)斑馬魚(yú)胚胎有致死作用。木香揮發(fā)油在質(zhì)量濃度大于3 μg/mL時(shí)，受精后12 h（post fertilization 12 hours，12 hpf）的斑馬魚(yú)胚胎出現(xiàn)典型的畸形現(xiàn)象；24 hpf的斑馬魚(yú)出現(xiàn)延遲發(fā)育，心率隨其濃度增大而減小，提示木香揮發(fā)油具有一定發(fā)育毒性，且發(fā)育期越早、毒性越大[68]。

2.6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

據(jù)報(bào)道，一次性口服5 mL薄荷油患者出現(xiàn)昏迷和癲癇樣抽搐，15 mL以上即可致死；小鼠ig薄荷油后，出現(xiàn)煩躁、步履蹣跚、翻正反射消失、嘔吐等癥狀，大鼠出現(xiàn)腦損傷，即小腦內(nèi)形成膿胞樣空洞，并呈劑量相關(guān)性[69-71]。桉葉油醇是多數(shù)芳香植物中的有效成分，研究顯示3 mmol/L濃度的桉葉醇可增加蝸牛神經(jīng)元的興奮性，而在更高濃度（5 mmol/L）下，誘導(dǎo)癲癇樣活動(dòng)[72]。肉豆蔻精油中黃樟素、甲基丁香酚、β-沒(méi)藥烯、肉豆蔻醚、欖香脂素5種成分相互作用是該精油表現(xiàn)出致幻、興奮大腦的原因[9]。小鼠染毒崖柏精油后1 h內(nèi)均出現(xiàn)活動(dòng)減少、精神萎靡等癥狀，提示該精油可能存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，且國(guó)外有報(bào)道表明，崖柏精油可能具有致癲癇和驚厥的作用[73-74]。人類(lèi)（尤其是兒童）攝入少量鼠尾草精油會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)直性痙攣的發(fā)作，使用過(guò)量會(huì)損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而導(dǎo)致癱瘓[75]。因此，患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者和低齡兒童應(yīng)避免使用具有神經(jīng)系統(tǒng)毒性的精油。

3 揮發(fā)油產(chǎn)生毒性的機(jī)制

3.1 線粒體功能障礙

線粒體普遍存在于細(xì)胞中，為細(xì)胞生命活動(dòng)提供約95%的能量，是揮發(fā)油引起毒性作用的主要靶標(biāo)。揮發(fā)油可以通過(guò)改變線粒體膜通透性、誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激、抑制DNA轉(zhuǎn)錄、ATP合成等作用造成線粒體功能紊亂，改變線粒體結(jié)構(gòu)。如柴胡揮發(fā)油可降低肝臟中線粒體呼吸抑制率（respiratory control rate，PCR）、磷與氧比值（phosphorus to oxygen index，P/O）、呼吸耗氧量、ATP含量及Na+，K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶和Mg2+-ATP酶活性，抑制線粒體呼吸功能，影響能量代謝[76]。艾葉揮發(fā)油可破壞三羧酸循環(huán)功能，降低線粒體膜電位、ATP酶活力和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激引起線粒體的結(jié)構(gòu)和功能障礙，造成肝損傷[77-79]。肉桂揮發(fā)油主要成分肉桂醛可抑制腎臟Na+，K+-ATP酶的活性，產(chǎn)生腎毒性[80]。

3.2 炎癥反應(yīng)

對(duì)生物體而言，揮發(fā)油是一種外來(lái)物質(zhì)，可被吞噬細(xì)胞吞噬，同時(shí)釋放出白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子，這些炎性因子能將炎性反應(yīng)信號(hào)進(jìn)一步放大，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和壞死。胡曉彤等[52]提出紫蘇揮發(fā)油可上調(diào)核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、IL-6、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的表達(dá)量，導(dǎo)致肺組織纖維化。劉紅杰等[81]推斷薄荷油通過(guò)提高TNF-α、IL-6水平，增強(qiáng)NF-κB、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）蛋白表達(dá)致肝損傷。柴胡揮發(fā)油可通過(guò)增加NO、TNF-α、IL-6、IL-10含量介導(dǎo)肝損傷[82]。

3.3 抗血管生成

血管生成在整個(gè)妊娠過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜和胎盤(pán)的形成，并受雌激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等多種因素的調(diào)節(jié)。在人類(lèi)、小鼠和豬的妊娠期，任何抑制血管生成的因素都會(huì)導(dǎo)致胚胎流產(chǎn)和妊娠失敗[83]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是直接控制和調(diào)節(jié)血管生成的最重要的生長(zhǎng)因子，在妊娠期胚胎生長(zhǎng)中起著關(guān)鍵作用。Zhou等[65]發(fā)現(xiàn)莪術(shù)精油的生殖發(fā)育毒性可能與其倍半萜類(lèi)化合物直接或間接地和酪氨酸激酶受體結(jié)合，抑制VEGF的表達(dá)和功能，從而抑制血管生成有關(guān)。

3.4 離子通道

中藥揮發(fā)油產(chǎn)生神經(jīng)毒性的機(jī)制主要涉及電壓門(mén)控性陽(yáng)離子通道（如K+通道）和配體門(mén)控性離子通道如γ-氨基丁酸A型（gamma absorptiometry aminobutyric acid type A，GABAA）受體。K+通道廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)控制神經(jīng)元靜息電位、動(dòng)作電位復(fù)極、放電頻率等調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用[84]。GABAA受體是GABA受體的一個(gè)亞型，其功能障礙與神經(jīng)和精神紊亂疾病密切相關(guān)，GABAA受體被激活后，氯離子內(nèi)流，神經(jīng)元發(fā)生超極化，抑制神經(jīng)信號(hào)傳遞，從而降低神經(jīng)元的興奮性；GABAA受體也可使神經(jīng)元去極化產(chǎn)生興奮效應(yīng)[85]。研究發(fā)現(xiàn)，樟腦、桉葉油醇可不涉及蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）對(duì)離子通道的磷酸化作用，而直接阻斷K+通道，上調(diào)Ca2+內(nèi)流，誘導(dǎo)神經(jīng)元膜去極化，增強(qiáng)自發(fā)活動(dòng)頻率，誘發(fā)癲癇樣活動(dòng)[72,86]。側(cè)柏酮屬于GABAA受體抑制劑，可通過(guò)調(diào)節(jié)GABAA受體門(mén)控和降低突出后膜電流頻率影響GABAA受體功能，下調(diào)相位GABA能傳遞，產(chǎn)生癲癇樣抽搐[87-88]。α-側(cè)柏酮的作用效力是β-側(cè)柏酮的2～3倍，毒性更大[23]。

4 揮發(fā)油安全性評(píng)價(jià)方法和模式

研究者通常利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)獲取中藥揮發(fā)油的LD50/LC50、未觀察到有害作用的劑量（no observed adverse effect level，NOAEL）和有害作用的最低劑量，并通過(guò)檢測(cè)其體內(nèi)生理反應(yīng)進(jìn)行簡(jiǎn)單的毒性分類(lèi)及評(píng)價(jià)，揮發(fā)油相關(guān)毒性實(shí)驗(yàn)研究見(jiàn)表2。由表2可知，多數(shù)揮發(fā)油的毒性效應(yīng)較低，LD50/LC50大于500 mg/kg，急性毒性表現(xiàn)為低毒至微毒；不同給藥途徑下，口服給藥的毒性最大，吸入給藥毒性最低，如茶樹(shù)精油在經(jīng)口和經(jīng)皮給藥時(shí)，表現(xiàn)出低毒性，經(jīng)皮給藥的LD50大于經(jīng)口給藥，而吸入給藥時(shí)表現(xiàn)為微毒性。

表2 揮發(fā)油毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果

Table 2 Experimental study on toxicology of essential oils

科揮發(fā)油種類(lèi)動(dòng)物類(lèi)型受試劑量/(mg·kg?1)給藥方式給藥時(shí)間毒性參數(shù)及結(jié)果文獻(xiàn) 蕓香科薄荷KM小鼠3420、2700、2160、1710、1350 mg·g?1口服單次給藥，觀察14 d LD50 1 589.68 mg·kg?189 Albino Holtzman大鼠100、250、500 口服1次·d?1，連續(xù)28 dNOAEL 100 mg·kg?190 百里香Wistar albino大鼠300、600、900、1200、1500、2000 口服單次給藥，觀察14 dLD50 1 284.2 mg·kg?191 Wistar大鼠1%、5%經(jīng)皮單次給藥后觀察14 dNOAEL＞5% Wistar albino大鼠65、130、260 口服1次·d?1，連續(xù)28 dNOAEL 260 mg·kg?1 花椒KM小鼠1.25、1.67、2.23、2.97、3.96、5.28 mL·kg?1口服單次給藥，觀察14 dLD50 2.27 g·kg?192

續(xù)表2

科揮發(fā)油種類(lèi)動(dòng)物類(lèi)型受試劑量/(mg·kg?1)給藥方式給藥時(shí)間毒性參數(shù)及結(jié)果文獻(xiàn) 禾本科香茅albino小鼠2000口服單次給藥，觀察14 dLD50＞2000 mg·kg?1 93 albino小鼠2000口服1次·d?1，連續(xù)21 dNOAEL＞2000 mg·kg?1 兔10%經(jīng)皮單次給藥，觀察14 dLD50＞10% 唇形科牛至KM小鼠300.00、546.20、710.06、923.08、1 200.00口服單次給藥后觀察7 dLD50 688.33 mg·kg?1 48 Wistar大鼠50、100、200口服1次·d?1，連續(xù)90 dNOAEL＞200 mg·kg?1 94 唇香草KM小鼠10 000、8000、6400、5000、3000、2000、1000、500 口服ig 7 d，觀察14 dLD50 4 122.33 mg·kg?1 95 紫蘇ICR小鼠215.2、463.6、998.8、2 151.8 g·kg?1口服單次給藥，觀察7 dLD50 750.0 g·kg?1 52 薰衣草Swiss albino小鼠2000口服單次給藥后觀察14 dLD50＞2000 mg·kg?1 96 Swiss albino小鼠2000口服1次·d?1，連續(xù)21 dNOAEL＞2000 mg·kg?1 菊科艾蒿KM小鼠2000、2152、2335、2460、2625、3000口服單次給藥，觀察14 dLD50 2 478.25 mg·kg?1 97 KM小鼠2000經(jīng)皮單次給藥，觀察14 dLD50＞2000 mg·kg?1 KM小鼠2000 mg·m?3吸入單次給藥，觀察14 dLC50（2 h）＞2000 mg·kg?1 白術(shù)Wistar大鼠100、300口服1次·d?1，連續(xù)90dNOAEL＞300 mg·kg?1 98 蒼術(shù)KM小鼠1 181.7、1 656.5、2 319.1、3 246.8、4 545.5口服單次給藥后觀察14 dLD50 2 454.71 mg·kg?1 99 柏科崖柏KM小鼠21.50、10.00、4.64、2.15 g·kg?1口服單次給藥后觀察14dLD50 9.26 g·kg?1（♂）、7.94 g·kg?1（♀） 74 臭柏KM小鼠1900、2140、2400、2700、3010、3400、3800口服單次給藥后觀察14 dLD50 2 570 mg·kg?1100 KM小鼠137.5、27.5、13.8、6.9口服1次·d?1，連續(xù)60 dNOAEL 13.8 mg·kg?1 桃金娘科茶樹(shù)SD大鼠4640、2150、1000、464口服單次給藥后觀察14 dLD50 1710 mg·kg?1（♀）、1470 mg·kg?1（♂）101 SD大鼠4640、2150、1000、464經(jīng)皮單次給藥，觀察14 dLD50 3160 mg·kg?1（♀）、4300 mg·kg?1（♂） SD大鼠5000 mg·m?3吸入單次給藥，連續(xù)吸入2 h，觀察14 dLC50（2 h）＞5 000 mg·m?3 KM小鼠3480、2985、2 514.3、2 137.2 、1 816.6、1 544.1 口服單次給藥，觀察14 dLD50 2 184.2 mg·kg?1 Wistar大鼠218.42、72.80、24.27口服1次·d?1，連續(xù) 28 dNOAEL 24.27 mg·kg?1 桉葉KM小鼠1700、1750、1800、1850、1900 口服單次給藥，觀察14 dLD50 1 824.01 mg·kg?1102 丁香KM小鼠7.3、5.84、4.672、3.737 6、2.990 1 g·kg?1口服單次給藥后觀察7 dLD50 5.523 3 g·kg?1103 馬兜鈴科細(xì)辛KM小鼠107.92、134.89、168.62、210.77、263.47 g·kg?1口服單次給藥，觀察7 dLD50 158.35 g·kg?1104 姜科草豆蔻KM小鼠412、7、313.3、237.9、175.1、135.2 g·kg?1口服單次給藥，觀察14 dLD50 237.8 g·kg?1105 樟科肉桂KM小鼠9.201 6、7.361 3、5.889 0、4.711 2、3.769 0 g·kg?1 單次給藥，觀察7 dLD50 5.038 1 g·kg?1106 楝科印楝KM小鼠45.0、36.0、28.8、23.0、18.4 g·kg?1口服單次給藥，觀察14 dLD50 31.95 g·kg?1107 KM小鼠177、533、1600口服1次·d?1，連續(xù)90 dNOAEL 177 mg·kg?1108

5 揮發(fā)油安全性研究的問(wèn)題及對(duì)策

5.1 加強(qiáng)基礎(chǔ)研究

中藥揮發(fā)油安全性研究主要采用整體動(dòng)物通過(guò)急性毒性、慢性毒性和肝損傷等實(shí)驗(yàn)，評(píng)估其對(duì)疾病相關(guān)臨床體征或病理變化的影響，缺乏毒性機(jī)制、毒性進(jìn)程和毒性物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，存在耗時(shí)、耗材、劑量和種屬外推不確定性等問(wèn)題；中藥揮發(fā)油的毒性研究多集中在口服給藥途徑，經(jīng)皮和吸入給藥的研究較少。因此，應(yīng)加強(qiáng)系統(tǒng)毒理學(xué)研究，利用蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)地闡述揮發(fā)油的毒性作用機(jī)制及相關(guān)的生物標(biāo)志物，運(yùn)用QSAR、分子對(duì)接、數(shù)學(xué)建模等計(jì)算毒理學(xué)技術(shù)，建立新的危害識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[109]，同時(shí)，加強(qiáng)其他給藥途徑的安全性研究，從而給出科學(xué)、全面的安全性評(píng)價(jià)。

5.2 提高質(zhì)量穩(wěn)定性差

中藥材品種、產(chǎn)地、采收期、提取工藝及貯存條件等均可造成揮發(fā)油的成分種類(lèi)及含量有所差異，影響揮發(fā)油的質(zhì)量穩(wěn)定性，進(jìn)而影響揮發(fā)油的臨床療效及安全性。如馬鞭草烯酮型迷迭香精油較1,8-桉葉油型迷迭香精油皮膚刺激性強(qiáng)[110]；阿勒泰多傘阿魏和五彩阿魏揮發(fā)油有9種成分相同，但含量有所差異，后者鑒定出60%以上的含硫化合物，表現(xiàn)出較強(qiáng)的急性毒性[111]；艾葉揮發(fā)油成分組成隨著采摘時(shí)間推移逐漸增多，主成分含量在端午節(jié)前1～2周最高，隨后呈下降趨勢(shì)，毒性成分含量在端午節(jié)后1～2周最低[112]。為了消費(fèi)者的健康和安全性，保證中藥揮發(fā)油質(zhì)量穩(wěn)定均一，故需規(guī)范中藥材品種，建立健全的中藥材種植、生產(chǎn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，固定藥材的基原、產(chǎn)地，確定采收年限、采收期和采收方法等，盡可能地從源頭上控制中藥揮發(fā)油的質(zhì)量差異。提取過(guò)程是影響中藥揮發(fā)油質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)促進(jìn)提取方法標(biāo)準(zhǔn)化，明確提取工藝參數(shù)，控制提取過(guò)程，以最大程度地提升揮發(fā)油質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性[113]。此外，企業(yè)需嚴(yán)格把控含揮發(fā)油中藥材的貯存條件，規(guī)范管理、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，避免儲(chǔ)存、加工等因素影響中藥揮發(fā)油質(zhì)量穩(wěn)定性。

5.3 出臺(tái)相關(guān)管理標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范使用

目前，西方發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)成立了權(quán)威的、國(guó)際性的芳香協(xié)會(huì)，制定了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)合格的芳香治療師，使芳香療法的應(yīng)用得到規(guī)范化[114]，而我國(guó)在這一領(lǐng)域起步較晚，尚未出臺(tái)用于人體按摩、吸嗅、口服的精油種類(lèi)、功效、使用劑量和相應(yīng)的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，缺乏相關(guān)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)與認(rèn)證機(jī)構(gòu)等[14]。在國(guó)外，只有具有醫(yī)師職業(yè)證的人方可行使精油的處方權(quán)，而我國(guó)精油隨處都可以購(gòu)買(mǎi)，使用往往建立在以往的經(jīng)驗(yàn)上，導(dǎo)致精油濫用，產(chǎn)生安全隱患。故需盡快出臺(tái)精油的相關(guān)管理標(biāo)準(zhǔn)，確定管理監(jiān)督機(jī)構(gòu)，并培養(yǎng)一批具有專(zhuān)業(yè)水平的執(zhí)業(yè)者，同時(shí)加強(qiáng)公眾教育，樹(shù)立精油安全理念。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

中藥揮發(fā)油對(duì)機(jī)體具有不同的毒性作用，給藥途徑、給藥劑量、成分種類(lèi)、提取工藝等因素均可影響揮發(fā)油的安全性。目前，中藥揮發(fā)油在基礎(chǔ)研究、質(zhì)量穩(wěn)定性、管理規(guī)范等方面依然存在一些問(wèn)題，嚴(yán)重制約了其臨床應(yīng)用。因此，未來(lái)應(yīng)充分了解揮發(fā)油的毒性作用，闡明其毒性物質(zhì)基礎(chǔ)、毒性進(jìn)程和作用機(jī)制，制定相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或利用現(xiàn)代制劑技術(shù)控制揮發(fā)油的質(zhì)量穩(wěn)定性，并完善揮發(fā)油的管理規(guī)范。此外，臨床上需選擇恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑、嚴(yán)控給藥劑量或純度、注意適用人群等問(wèn)題，規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)。中藥揮發(fā)油安全性研究是一項(xiàng)長(zhǎng)期大量的工作，只有解決存在的問(wèn)題，才能為臨床用藥和醫(yī)療保健提供更可靠的依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 羅永明, 王彥志. 中藥化學(xué) [M]. 西安: 西安交通大學(xué)出版社, 2013: 82.

[2] 王妍妍, 趙燕, 李捷, 等. 芳香吸嗅療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用 [J]. 中國(guó)民族民間醫(yī)藥, 2021, 30(7): 69-73.

[3] 羅晶, 田鑫, 劉波, 等. 芳香中藥精油成分在心血管疾病中的應(yīng)用 [J]. 中草藥, 2020, 51(1): 245-255.

[4] ács K, Balázs V L, Kocsis B,. Antibacterial activity evaluation of selected essential oils in liquid and vapor phase on respiratory tract pathogens [J]., 2018, 18(1): 227.

[5] Adriana Estrella G R, María Eva G T, Alberto H L,. Limonene fromessential oil produces antinociceptive effects, gastrointestinal protection and improves experimental ulcerative colitis [J]., 2021, 280: 114462.

[6] 劉雋喆, 韓玉娥. 植物芳香氣味對(duì)人體心理調(diào)節(jié)機(jī)制與研究進(jìn)展 [J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘, 2018, 18(88): 93-94.

[7] 馮小龍. 揮發(fā)油類(lèi)中藥主要化學(xué)成分安全性預(yù)測(cè)研究 [J]. 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2020, 22(9): 3065-3072.

[8] 程闊菊, 王暉, 陳墾. 薄荷醇的安全性研究進(jìn)展 [J]. 遼寧中醫(yī)雜志, 2010, 37(2): 377-380.

[9] 弓寶, 馮錦東, 黃立標(biāo), 等. 肉豆蔻精油的安全性研究進(jìn)展 [J]. 香料香精化妝品, 2010(6): 39-41.

[10] Uebel T, Hermes L, Haupenthal S,. Α-Asarone, β-asarone, and γ-asarone: Current status of toxicological evaluation [J]., 2021, 41(8): 1166-1179.

[11] Ron Guba , 李宏 , 金其璋. 芳香療法中使用精油存在的危險(xiǎn)性(下) [J]. 香料香精化妝品, 2002(3): 35-41.

[12] 顧琦, 朱學(xué)敏, 魏旭超, 等. 溫?zé)崴幮詫?duì)中藥揮發(fā)油透皮促滲劑皮膚毒性的影響及其機(jī)制研究 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2021, 46(2): 359-365.

[13] 陳軍, 姚俊宏, 王裔惟, 等. 基于藥性表征思路的中藥揮發(fā)油經(jīng)皮外用“藥輔兼濟(jì)”研究模式 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2022, 47(8): 2015-2020.

[14] 姚雷. 解讀精油的功效性和安全性 [J]. 中國(guó)化妝品, 2016(S6): 52-57.

[15] 翁琳琳, 唐黎明, 陳桂良. 吸入給藥制劑的質(zhì)量控制及其安全性研究進(jìn)展 [J]. 藥物分析雜志, 2013, 33(5): 724-729.

[16] 吳圣曦, 吳國(guó)欣, 何珊, 等. 白芥子揮發(fā)油對(duì)小鼠肝癌H22移植性腫瘤的抑制作用及其機(jī)制研究 [J]. 中草藥, 2013, 44(21): 3024-3029.

[17] 樊甜甜. 真薰衣草精油和苦水玫瑰精油的安全性及功效性研究 [D]. 上海: 上海交通大學(xué), 2017.

[18] 尹利順, 孫蓉, 黃偉, 等. 吳茱萸不同組分對(duì)胃寒證小鼠鎮(zhèn)痛作用及安全范圍研究 [J]. 中藥藥理與臨床, 2016, 32(2): 124-127.

[19] Wojtunik-Kulesza K A. Toxicity of selected monoterpenes and essential oils rich in these compounds [J]., 2022, 27(5): 1716.

[20] 丁元?jiǎng)? 馬紅梅, 張伯禮. 樟腦藥理毒理研究回顧及安全性研究展望 [J]. 中國(guó)藥物警戒, 2012, 9(1): 38-42.

[21] Pelkonen O, Abass K, Wiesner J. Thujone and thujone-containing herbal medicinal and botanical products: Toxicological assessment [J]., 2013, 65(1): 100-107.

[22] Radulovi? N S, Gen?i? M S, Stojanovi? N M,. Toxic essential oils. Part V: Behaviour modulating and toxic properties of thujones and thujone-containing essential oils ofL.,L.,L. andL. [J]., 2017, 105: 355-369.

[23] Mathew T, John S K, Kamath V,. Comment on “the effects of various essential oils on epilepsy and acute seizure: A systematic review” [J]., 2019, 2019: 6829428.

[24] Dosoky N S, Setzer W N. Maternal reproductive toxicity of some essential oils and their constituents [J]., 2021, 22(5): 2380.

[25] 張鳳蓮, 楊哲萱, 楊文靜, 等. 歐盟當(dāng)歸屬歐白芷制劑中呋喃香豆素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告的介紹及思考 [J]. 藥物評(píng)價(jià)研究, 2021, 44(8): 1644-1652.

[26] 梅家齊, 楊得坡. 呋喃香豆素光化學(xué)毒性及其脫敏柑橘精油的研制 [J]. 香料香精化妝品, 2010(5): 55-58.

[27] Kamatou G P, Vermaak I, Viljoen A M. Eugenol from the remote Maluku Islands to the international market place: A review of a remarkable and versatile molecule [J]., 2012, 17(6): 6953-6981.

[28] Lorenzi S, Placucci F, Vincenzi C,. Allergic contact dermatitis due to thymol [J]., 1995, 33(6): 439-440.

[29] Lauriola M M, Sena P, de Bitonto A,. Irritant contact dermatitis after a curious therapeutic use of oregano essential oil [J]., 2020, 83(2): 129-130.

[30] 馬可, 南星梅, 趙婧, 等. 肉豆蔻的藥理和毒理作用研究進(jìn)展 [J]. 中藥藥理與臨床, 2022, 38(1): 218-224.

[31] 李英超, 謝小倩, 王夢(mèng)真, 等. 甲基丁香酚藥理及毒理作用的研究進(jìn)展 [J]. 中南藥學(xué), 2018, 16(9): 1249-1253.

[32] 魏淑相, 李靖, 于維恒, 等. 外用肉桂致接觸性皮炎1例 [J]. 中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志, 2013, 29(8): 495.

[33] 劉紅杰, 白楊, 洪燕龍, 等. 不同提取方法制備的艾葉揮發(fā)油化學(xué)成分分析與急性肝毒性比較 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2010, 35(11): 1439-1446.

[34] 韓潤(rùn), 徐光臨, 胡誠(chéng), 等. 提取方式對(duì)干姜揮發(fā)油的急性毒性及成分影響 [J]. 環(huán)球中醫(yī)藥, 2017, 10(9): 1040-1045.

[35] Kayode R M O, Afolayan A J. Cytotoxicity and effect of extraction methods on the chemical composition of essential oils ofseeds [J]., 2015, 16(8): 680-689.

[36] Karlberg A T, Magnusson K, Nilsson U. Air oxidation of-limonene (thesolvent) creates potent allergens [J]., 1992, 26(5): 332-340.

[37] Moustafa D, Yu J D. Contact allergy to hydroperoxides of limonene and linalool in a pediatric population [J]., 2020, 83(3): 946-947.

[38] Buonomo M, Warshaw E. Contact dermatitis to essential oils [J]., 2021, 10: 148-172.

[39] Khayyat S A, Roselin L S. Recent progress in photochemical reaction on main components of some essential oils [J]., 2018, 22(7): 855-875.

[40] Feng Y K, Wang H, Wang Q,. Chemical interaction of protein cysteine residues with reactive metabolites of methyleugenol [J]., 2017, 30(2): 564-573.

[41] Williams G M, Iatropoulos M J, Jeffrey A M,. Methyleugenol hepatocellular cancer initiating effects in rat liver [J]., 2013, 53: 187-196.

[42] 黃偉, 孫蓉, 李曉宇. 吳茱萸揮發(fā)油多次給藥致小鼠肝毒性“量-時(shí)-毒”關(guān)系研究[A] // 2013年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十三屆中國(guó)藥師周論文集[C]. 南寧: 中國(guó)藥學(xué)會(huì), 2013: 1080-1091.

[43] 黃偉, 張亞囡, 王會(huì), 等. 艾葉不同組分單次給藥對(duì)小鼠肝毒性“量-時(shí)-毒”關(guān)系研究 [J]. 中國(guó)藥物警戒, 2011, 8(7): 392-396.

[44] Goulet F, Vachon P, Hélie P. Evaluation of the toxicity of eugenol at anesthetic doses in African clawed frogs () [J]., 2011, 39(3): 471-477.

[45] 李枝, 李進(jìn), 李世開(kāi), 等. 薄荷油對(duì)小鼠肝腎損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 大理學(xué)院學(xué)報(bào), 2012, 11(12): 6-9.

[46] 孫蓉, 楊倩. 柴胡揮發(fā)油大鼠肝毒性“量-時(shí)-毒”關(guān)系研究 [J]. 中藥藥理與臨床, 2011, 27(3): 49-51.

[47] Silva K F, Peruchetti D B, Sirtoli G M,. High doses of essential oil ofinduces renal tubular damage [J].(), 2021, 10(7): 1400.

[48] 歐銳, 南旭梅, 呂旭英, 等. 牛至油對(duì)小鼠灌胃給藥的急性毒性試驗(yàn) [J]. 動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2017, 38(5): 64-68.

[49] 吳啟端, 袁德俊, 王綺雯, 等. 石菖蒲揮發(fā)油對(duì)心肌細(xì)胞形態(tài)學(xué)及細(xì)胞活力的影響 [J]. 中藥材, 2009, 32(2): 242-245.

[50] 程莉, 蒲秋易, 左冠超. 石菖蒲揮發(fā)油成分對(duì)正常SD乳鼠心肌細(xì)胞活力的影響 [J]. 貴州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2021, 46(8): 900-904.

[51] 楊文國(guó), 姚俊宏, 陳軍, 等. 33種辛味中藥揮發(fā)油皮膚細(xì)胞毒性與藥性特征的關(guān)聯(lián)性研究 [J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2017, 33(6): 597-602.

[52] 胡曉彤, 宋海程, 趙新宇, 等. 吉林產(chǎn)新鮮紫蘇葉中揮發(fā)油的提取及其急性毒性研究 [J]. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2020, 37(9): 833-840.

[53] 王亞男, 楊軍, 李辛欣, 等. 基于L5178Y細(xì)胞的土荊芥揮發(fā)油遺傳毒性評(píng)價(jià) [J]. 毒理學(xué)雜志, 2015, 29(6): 411-414, 419.

[54] 胡琬君, 馬丹煒, 王亞男, 等. 土荊芥揮發(fā)油對(duì)蠶豆根尖細(xì)胞的化感潛力 [J]. 生態(tài)學(xué)報(bào), 2011, 31(13): 3684-3690.

[55] 蘭美兵, 余永莉, 盧巍, 等. 甘肅產(chǎn)艾葉揮發(fā)油的化學(xué)成分及遺傳毒性研究 [J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2012, 18(13): 252-255.

[56] Evandri M G, Battinelli L, Daniele C,. The antimutagenic activity of(lavender) essential oil in the bacterial reverse mutation assay [J]., 2005, 43(9): 1381-1387.

[57] 賴(lài)柯華, 王佳寧, 馮青, 等. 薰衣草精油對(duì)蠶豆根尖遺傳毒性的影響 [J]. 熱帶生物學(xué)報(bào), 2016, 7(3): 348-352.

[58] Andrade M A, Cardoso M D G, Preté P S C,. Toxicological aspects of the essential oil from[J]., 2018, 15(5): e1800066.

[59] 蘭美兵, 李嘯紅, 余永莉, 等. 廣東產(chǎn)大葉桉葉揮發(fā)油的化學(xué)成分和遺傳毒理學(xué)研究 [J]. 中藥藥理與臨床, 2012, 28(6): 82-85.

[60] 唐璐, 彭錦, 肖艷, 等. 崖柏精油致突變作用研究 [J]. 中國(guó)藥師, 2017, 20(5): 795-797.

[61] Escobar F M, Sabini M C, Cariddi L N,. Safety assessment of essential oil from(Griseb.) Epling (peperina): 90-days oral subchronic toxicity study in rats [J]., 2015, 71(1): 1-7.

[62] Pereira T S, de Sant'anna J R, Silva E L,.genotoxicity ofessential oil in human lymphocytes [J]., 2014, 151(2): 852-857.

[63] Liju V B, Jeena K, Kuttan R. Acute and subchronic toxicity as well as mutagenic evaluation of essential oil from turmeric (L.) [J]., 2013, 53: 52-61.

[64] Hollenbach C B, Bing R S, Stedile R,. Reproductive toxicity assessment of origanum vulgare essential oil on male Wistar rats [J]., 2015, 43: 1295.

[65] Zhou L, Zhang K W, Li J,. Inhibition of vascular endothelial growth factor-mediated angiogenesis involved in reproductive toxicity induced by sesquiterpenoids ofin rats [J]., 2013, 37: 62-69.

[66] 楊雨婷, 何育霖, 張雪, 等. 廣藿香油及其主要成分對(duì)斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育毒性的比較研究 [J]. 中國(guó)民族民間醫(yī)藥, 2015, 24(21): 14-16.

[67] 周飛, 何育霖, 熊亮, 等. 益母草揮發(fā)油對(duì)斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育毒性研究 [J]. 成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2019, 42(4): 24-28.

[68] 何貝軒, 楊雨婷, 何育霖, 等. 木香揮發(fā)油對(duì)斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育毒性的初步研究 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2016, 31(11): 4714-4716.

[69] 李曉宇, 孫蓉. 薄荷不同組分對(duì)小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)比較研究 [J]. 中國(guó)藥物警戒, 2012, 9(2): 65-68.

[70] 何希望, 李曉宇, 孫蓉. 基于功效和毒性的薄荷化學(xué)成分研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)藥物警戒, 2011, 8(12): 746-749.

[71] 楊倩, 孫蓉. 與功效和物質(zhì)基礎(chǔ)相關(guān)的薄荷毒性研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)藥物警戒, 2009, 6(7): 430-433.

[72] Zeraatpisheh Z, Vatanparast J. Eucalyptol induces hyperexcitability and epileptiform activity in snail neurons by inhibiting potassium channels [J]., 2015, 764: 70-78.

[73] Stafstrom C E. Seizures in a 7-month-old child after exposure to the essential plant oil[J]., 2007, 37(6): 446-448.

[74] 彭錦, 唐璐, 肖艷, 等. 崖柏精油的急性經(jīng)口毒性、皮膚刺激性和致敏性實(shí)驗(yàn) [J]. 中國(guó)藥師, 2016, 19(7): 1420-1422.

[75] Mathew T, John S K, Kamath V,. Comment on “the effects of various essential oils on epilepsy and acute seizure: A systematic review” [J]., 2019, 2019: 6829428.

[76] 孫蓉, 楊倩. 柴胡揮發(fā)油對(duì)大鼠肝能量代謝的影響 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志, 2011, 25(3): 310-313.

[77] 劉紅杰, 董含秋, 詹莎, 等. 基于1H-NMR的艾葉揮發(fā)油急性肝毒性機(jī)制的代謝組學(xué)研究 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2019, 44(4): 827-832.

[78] 劉紅杰, 詹莎, 李天昊, 等. 艾葉揮發(fā)油致急性肝損傷小鼠線粒體結(jié)構(gòu)和功能的變化 [J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2017, 33(6): 530-534.

[79] 劉紅杰, 李天昊, 詹莎, 等. 艾葉揮發(fā)油致小鼠急性肝毒性作用及其機(jī)制研究 [J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2017, 22(3): 248-252.

[80] Kreydiyyeh S I, Usta J, Copti R. Effect of cinnamon, clove and some of their constituents on the Na(+)-K(+)-ATPase activity and alanine absorption in the rat jejunum [J]., 2000, 38(9): 755-762.

[81] 劉紅杰, 金若敏, 齊雙巖, 等. 薄荷油致大鼠肝毒性機(jī)制研究 [J]. 毒理學(xué)雜志, 2007, 21(4): 329.

[82] 楊倩, 孫蓉. 柴胡揮發(fā)油致大鼠肝損傷中細(xì)胞因子與NO損傷機(jī)制研究 [J]. 中國(guó)藥物警戒, 2011, 8(8): 459-461.

[83] Tayade C, Fang Y, Croy B A. A review of gene expression in porcine endometrial lymphocytes, endothelium and trophoblast during pregnancy success and failure [J]., 2007, 53(3): 455-463.

[84] 李曉莉, 王澍, 關(guān)宇光. 雙孔鉀離子通道與癲癇 [J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2021, 34(5): 385-389.

[85] 袁蓮芳, 陳果, 賈宏閣, 等. GABAA受體研究現(xiàn)狀 [J]. 現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué), 2014, 40(2): 89-92.

[86] Vatanparast J, Andalib-Lari F. Camphor elicits epileptiform discharges in snail neurons: The role of ion channels modulation [J]., 2017, 60: 299-307.

[87] Szczot M, Czyzewska M M, Appendino G,. Modulation of GABA ergic synaptic currents and current responses by α-thujone and dihydroumbellulone [J]., 2012, 75(4): 622-629.

[88] H?ld K M, Sirisoma N S, Ikeda T,. Alpha-thujone (the active component of absinthe): Gamma-aminobutyric acid type A receptor modulation and metabolic detoxification [J]., 2000, 97(8): 3826-3831.

[89] 張方舟, 王益, 顏文君, 等. 上下法與傳統(tǒng)急性毒性法測(cè)定薄荷油LD50的試驗(yàn)研究 [J]. 河南科技大學(xué)學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版, 2012, 30(4): 268-270.

[90] Rojas-Armas J P, Arroyo-Acevedo J L, Ortiz-Sánchez J M,. Potential toxicity of the essential oil from: A medicinal plant commonly used in the traditional Andean medicine in Peru [J]., 2019, 2019: 1987935.

[91] Adane F, Asres K, Ergete W,. Composition of the essential oiland evaluation of its acute and subacute toxicity in wistar albino rats:toxicity studies [J]., 2021, 2021: 5521302.

[92] 袁娟麗, 賀中民, 王四旺, 等. 花椒揮發(fā)油的急性毒性 [J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥, 2010, 21(10): 2696-2697.

[93] Lulekal E, Tesfaye S, Gebrechristos S,. Phytochemical analysis and evaluation of skin irritation, acute and sub-acute toxicity ofessential oil in mice and rabbits [J]., 2019, 6: 1289-1294.

[94] Llana-Ruiz-Cabello M, Maisanaba S, Puerto M,. A subchronic 90-day oral toxicity study ofessential oil in rats [J]., 2017, 101: 36-47.

[95] 吳皓東, 李燕, 郝宇薇, 等. 唇香草揮發(fā)油急性毒性實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2017, 40(9): 1133-1135.

[96] Mekonnen A, Tesfaye S, Christos S G,. Evaluation of skin irritation and acute and subacute oral toxicity ofessential oils in rabbit and mice [J]., 2019, 2019: 5979546.

[97] 袁海濱. 野艾蒿(DC.) 精油的生物活性、作用機(jī)制及安全性研究 [D]. 長(zhǎng)春: 東北師范大學(xué), 2010.

[98] 楊廣文, 朱秀卿, 王翕, 等. 白術(shù)揮發(fā)油灌胃對(duì)大鼠長(zhǎng)期毒性的研究 [J]. 中國(guó)藥物與臨床, 2003, 3(5): 411-412.

[99] 劉艷菊, 肖波, 季光瓊, 等. 蒼術(shù)炮制前后揮發(fā)油的急性毒性實(shí)驗(yàn) [J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2013, 33(20): 1670-1673.

[100] 石曉紅. 臭柏精油的安全性評(píng)價(jià) [D]. 呼和浩特: 內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué), 2014.

[101] 廖敏, 潘凡, 馬驥, 等. 茶樹(shù)精油對(duì)高等動(dòng)物的急性毒性評(píng)價(jià) [J]. 安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào), 2018, 45(4): 730-734.

[102] 余永莉, 王傳銅, 馮國(guó)紋, 等. 桉葉油急性毒性與某些遺傳毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果 [J]. 毒理學(xué)雜志, 2010, 24(6): 501-503.

[103] 馬松濤, 劉冬戀, 蘭小平, 等. 丁香揮發(fā)油對(duì)小鼠的半數(shù)致死量測(cè)定 [J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2010, 12(5): 67-68.

[104] 趙紹哲, 王琳, 趙秀娟, 等. 細(xì)辛揮發(fā)油不同富集組分對(duì)小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)的比較研究 [J]. 中國(guó)藥物警戒, 2020, 17(3): 137-142.

[105] 陳永順, 吳珍, 杜士明, 等. 草豆蔻揮發(fā)油的小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn) [J]. 中國(guó)藥師, 2011, 14(12): 1740-1741.

[106] 劉冬戀, 馬松濤, 曾仁勇, 等. 肉桂揮發(fā)油對(duì)小鼠的半數(shù)致死量測(cè)定 [J]. 西南國(guó)防醫(yī)藥, 2010, 20(5): 481-482.

[107] 石東霞, 楊帆, 殷中瓊, 等. 印楝油對(duì)小鼠的急性毒性試驗(yàn)和蓄積毒性研究 [J]. 中國(guó)獸醫(yī)科學(xué), 2010, 40(3): 317-320.

[108] 石東霞, 蔣忠榮, 殷中瓊, 等. 印楝油對(duì)小鼠的亞慢性經(jīng)口毒性研究 [J]. 中國(guó)獸醫(yī)科學(xué), 2011, 41(1): 79-84.

[109] 靳遠(yuǎn), 劉玉真, 戚光帥, 等. 系統(tǒng)毒理學(xué)研究進(jìn)展 [J]. 環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué), 2021, 38(5): 447-453.

[110] 吳亞妮, 王越, 黃健, 等. 2種化學(xué)型迷迭香精油安全性分析 [J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào): 農(nóng)業(yè)科學(xué)版, 2010, 28(2): 147-150.

[111] 羅茜, 馬桂芝, 單萌, 等. 兩種阿魏揮發(fā)油急性毒性及其化學(xué)成分的比較研究 [J]. 中成藥, 2015, 37(5): 1130-1135.

[112] 張?jiān)? 康利平, 詹志來(lái), 等. 不同采收時(shí)間對(duì)艾葉揮發(fā)油及其揮發(fā)性主成分與毒性成分變化的影響 [J]. 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2016, 18(3): 410-419.

[113] 劉媛, 臧振中, 伍振峰, 等. 中藥揮發(fā)油質(zhì)量控制的現(xiàn)狀、問(wèn)題與對(duì)策 [J]. 中草藥, 2018, 49(24): 5946-5951.

[114] 王榮華, 張艷, 張倍倍, 等. 芳香療法的應(yīng)用現(xiàn)狀 [J]. 全科護(hù)理, 2018, 16(35): 4368-4370.

Research progress on safety of essential oils from traditional Chinese medicine

WU Meng-qi, XU Huan-hua, HU Peng-yi, YUE Peng-fei, YI Jian-feng, YANG Ming, ZHENG Qin

State Key Laboratory of Innovative Drug and Efficient Energy-Saving Pharmaceutical Equipment, Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine (TCM) of Ministry of Education, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China

Essential oils of traditional Chinese medicine has been widely used in aromatherapy and medical care due to its significant pharmacological activity, but there are relatively few studies on its safety evaluation, and the potential adverse reactions are lack of in-depth research. This paper reviews the toxic causes, toxic effects, toxic mechanism and safety problems of essential oils of traditional Chinese medicine by referring to domestic and foreign literature, in order to provide reference for rational application of essential oils of traditional Chinese medicine and health food industry.

essential oils from traditional Chinese medicine; toxic factors; toxic effects; mechanism; safety

R284.14；R285.53

A

0253 - 2670(2022)20 - 6626 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.20.034

2022-05-20

國(guó)家中醫(yī)藥多學(xué)科交叉創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（ZYYCXTD-D-202207）；江西省科技創(chuàng)新人才重點(diǎn)項(xiàng)目（“5511”工程專(zhuān)項(xiàng)）（20171BCB18001）；江西省重大科技研發(fā)專(zhuān)項(xiàng)（20194ABC28009）

吳夢(mèng)琪（1997—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幮轮苿┡c新技術(shù)研究。Tel: 15717011170 E-mail: 1944683033@qq.com

鄭 琴（1973—），女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幮轮苿┡c新技術(shù)研究。Tel: (0791)87118658 E-mail: zhengqin912006@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]