陳楚瑤， 方崇鍇， 聶多銳， 黃學(xué)武

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，湖南 長(zhǎng)沙 410208；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

結(jié)直腸癌（colorectal carcinoma，CRC）是全球范圍內(nèi)第三大常見惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第二大原因[1]。社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的提高改變了我國(guó)人群的飲食結(jié)構(gòu)和生活方式，截止至2020 年，CRC 在中國(guó)癌癥中發(fā)病率已上升至第2 位，死亡率占第5 位[2]。CRC 最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟，約25% ～30%的CRC 患者在其病程中發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[3-4]。無法行手術(shù)治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）患者五年生存率小于5%，可完整切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者總生存期（overall survival，OS）可達(dá)35 個(gè)月[5]。惡性腫瘤特別是晚期癌癥，常伴隨凝血功能異常。近年來有不少研究發(fā)現(xiàn)，凝血指標(biāo)可指導(dǎo)惡性腫瘤預(yù)后[6-10]，中醫(yī)證型與凝血指標(biāo)之間存在一定的相關(guān)性[11-14]。本研究回顧性分析了CRLM各中醫(yī)證型的凝血指標(biāo)差異及凝血指標(biāo)水平與預(yù)后的關(guān)系，以期為CRLM的中醫(yī)診療及預(yù)后判斷起到提示作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收 集 2015 年 1 月 1 日至 2021 年 9 月 31 日期間收住廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心的CRLM 患者的病歷資料。本研究已通過我院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（批件號(hào)：NO.JY[2021]257）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局印發(fā)的《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范》（2020）[15]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《腫瘤中醫(yī)診療指南》（2008）[16]及《中醫(yī)腫瘤學(xué)》（2020）[17]，將大腸癌辨證分為以下5個(gè)證型：

①大腸濕熱型：腹痛腹脹，肛門灼熱，里急后重，大便黏液臭穢或夾膿血，口干，口苦，溺黃，或伴發(fā)熱。舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

②瘀毒蘊(yùn)結(jié)型：下腹疼痛，痛有定處拒按，腹部可捫及包塊，大便膿血黏液，或伴發(fā)熱，里急后重，心煩躁怒，或大便溏細(xì)。舌紫暗有瘀斑，苔薄黃，脈弦數(shù)。

③脾腎虧虛型：腹痛隱隱，久瀉久痢，便血腥膿，消瘦乏力，面色萎黃，聲低氣怯，納呆，腰膝酸軟，畏寒肢冷。舌淡胖，或邊有齒痕，苔白，脈沉細(xì)。

④肝腎陰虛型：頭暈?zāi)垦?，五心煩熱，口苦咽干，潮熱盜汗，腰膝酸軟，大便或秘結(jié)，或帶黏液膿血。舌紅，少苔或無苔，脈弦細(xì)或細(xì)數(shù)。

⑤氣血兩虛型：腹部隱痛，面色蒼白，氣短乏力，頭暈體倦，唇甲色淡，食欲不振，大便黏液腥臭，便溏。舌淡，苔薄白，脈細(xì)弱。

1.3 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲，符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的CRC患者；②首發(fā)轉(zhuǎn)移為肝轉(zhuǎn)移；③近1周未進(jìn)行抗凝、抗血小板、溶栓等治療；④完整的臨床資料及中醫(yī)辨證分型資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原發(fā)腫瘤；非原發(fā)性結(jié)直腸癌；病理診斷不明確者；②合并導(dǎo)致凝血指標(biāo)嚴(yán)重異常的其他疾?。ㄈ缪“鍦p少性紫癜、彌散性血管內(nèi)凝血）；③合并嚴(yán)重心血管疾病或器官功能衰竭者；④合并嚴(yán)重感染者；⑤妊娠、哺乳婦女；⑥病歷資料不完善者。

1.4 凝血指標(biāo)

選取患者第一次入住我院腫瘤中心后抽血檢查的結(jié)果。觀察凝血指標(biāo)：血小板計(jì)數(shù)（blood platelet， PLT）、 血 漿 凝 血 酶 原 時(shí) 間（plasma prothrombin time， PT）、 國(guó) 際 標(biāo) 準(zhǔn) 化 比 率（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血漿纖維蛋白原（plasma fibrinogen，F(xiàn)IB）。

1.5 隨訪

患者OS按從病理確診至死亡或末次隨訪時(shí)間，以月為單位計(jì)算。隨訪截止日期為2021 年12 月31日。本研究中位隨訪時(shí)間為44.2 月（30.63 ～69.63）月，失訪19例，隨訪率為91.81%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示；多組計(jì)量資料間比較采用單因素ANOVA 分析，多重比較采用Bonferroni 法；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）表示。采用Log-rank 法進(jìn)行單因素分析，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，Cox 回歸模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析。P＜0.05 被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共有232 例CRLM 患者被納入本研究，其中男性患者154 例（66.4%），女性78 例（33.6%）；年齡范圍（24 ～85）歲，平均（57.97±12.57）歲。根據(jù)病理類型分類，231 例患者為腺癌，1 例為鱗癌。中醫(yī)證型方面，大腸濕熱型120 例（51.7%），瘀毒蘊(yùn)結(jié)型46 例（19.8%），氣血兩虛型35 例（15.1%），肝腎陰虛型16例（6.9%），脾腎虧虛型15例（6.5%）。凝血指標(biāo)情況見表1。

表1 凝血指標(biāo)情況Table 1 Coagulation indicators

2.2 臨床特征與預(yù)后的關(guān)系

左右半結(jié)腸、肝轉(zhuǎn)移分型、肝轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、T 分期、N 分期、手術(shù)、化療、中醫(yī)證型、PLT、PT 和INR 是預(yù)后的影響因素（P均＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，左右半結(jié)腸、肝轉(zhuǎn)移分型、肝轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)、T 分期、手術(shù)和化療是預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P均＜0.05），見表2。

表2 CRLM患者臨床特征與預(yù)后的單因素和多因素分析Table 2 Univariate and multifactorial analysis of clinical characteristics and prognosis of CRLM patients

（續(xù)表2）

2.3 各中醫(yī)證型凝血指標(biāo)水平的比較

各中醫(yī)證型凝血指標(biāo)水平的比較結(jié)果見表3。中醫(yī)證型間PT、INR、APTT 的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，肝腎陰虛型的PT、INR、APTT 均高于大腸濕熱型（P＜0.05）；瘀毒蘊(yùn)結(jié)型與氣血兩虛型的INR 均低于肝腎陰虛型（P＜0.05）。

表3 各中醫(yī)證型凝血指標(biāo)水平的比較Table 3 Comparison of coagulation index levels by TCM syndrome

2.4 各中醫(yī)證型CRLM患者凝血指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系

各凝血指標(biāo)以中位數(shù)為界限各劃分為兩組進(jìn)行分析。單因素分析結(jié)果顯示，PLT水平是大腸濕熱型、氣血兩虛型CRLM 患者預(yù)后的影響因素（P均＜0.05），PT、INR 水平均與大腸濕熱型、脾腎虧虛型患者預(yù)后關(guān)系密切（P均＜0.05），F(xiàn)IB 水平與肝腎陰虛型（P= 0.007）患者預(yù)后相關(guān)，具體見表4、圖1 至圖3。進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)，氣血兩虛型患者的PLT 水平、肝腎陰虛型的FIB 水平、脾腎虧虛型的PT 和INR 水平均為預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P均＜0.05），見表5。

表4 不同中醫(yī)證型CRLM患者凝血指標(biāo)與預(yù)后的單因素分析Table 4 Univariate analysis of coagulation indicators and prognosis in CRLM patients with different TCM syndrome

表5 不同中醫(yī)證型CRLM患者凝血指標(biāo)與預(yù)后的多因素Cox回歸分析Table 5 Multivariate analysis of coagulation indicators and prognosis in CRLM patients with different TCM syndrome

圖1 大腸濕熱型、氣血兩虛型CRLM患者PLT水平生存曲線Figure 1 Survival curve of PLT levels in CRLM patients with large intestine damp-heat and qi and blood deficiency syndrome

圖3 肝腎陰虛型CRLM患者FIB水平生存曲線Figure 3 Survival curve of FIB levels in patients with liver and kidney yin deficiency syndrome

3 討論

惡性腫瘤患者常伴有凝血功能的異常。參與機(jī)體凝血過程的許多凝血因子和蛋白質(zhì)都是在肝臟中合成的，肝病導(dǎo)致的凝血功能障礙是非常復(fù)雜以及難以預(yù)測(cè)的。因此，CRLM 患者的凝血功能不僅受腫瘤本身的影響，同時(shí)兼有肝病的凝血功能異常的特點(diǎn)。本研究觀察的凝血指標(biāo)均為臨床上常用、簡(jiǎn)便、廉價(jià)的指標(biāo)。PLT反映機(jī)體止血凝血的能力。癌細(xì)胞可以激活PLT，從而將其作為抵抗血液剪切力和自然殺傷細(xì)胞的物理屏障，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展與轉(zhuǎn)移[18]。PT 用以檢測(cè)外源性凝血功能情況，與血液凝固所需時(shí)間成反比。APTT 則是反映內(nèi)源性凝血功能障礙的敏感指標(biāo)。INR 由PT 和測(cè)定試劑的國(guó)際敏感指數(shù)推算出來，與血凝時(shí)間呈正比。FIB 主要由肝臟合成，是血漿中含量最高的凝血因子，其含量越高，血液凝固性越強(qiáng)。

CRC 屬中醫(yī)的“積聚”“鎖肛痔”“臟毒”等范疇，其病位在大腸，與脾密切相關(guān)。若脾失健運(yùn)，則易致水濕停聚于大腸，與體內(nèi)痰瘀交結(jié)，日久變生瘀毒而發(fā)病?！鹅`樞·百病始生論》[19]言：“虛邪之中人……留而不去……傳舍于腸胃……稽留而不去，息而成積。”中醫(yī)認(rèn)為，惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的主因?yàn)檎摗８沃鞑匮?，脾主運(yùn)化，若脾失健運(yùn)，癌毒易隨血流停滯于肝中不去，積成肝轉(zhuǎn)移灶，故CRLM 亦與肝、脾關(guān)系密切。林志杰等[13]在對(duì)原發(fā)性肝癌的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，PT 升高以脾虛濕困組最常見，其次是濕熱聚毒組和肝腎陰虛組。王巍東等[20]研究中晚期大腸癌中醫(yī)證型與凝血指標(biāo)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)FIB 與肝腎陰虛證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證呈負(fù)相關(guān)，低FIB 水平更常見于肝腎陰虛證。本研究發(fā)現(xiàn)，不同證型的CRLM患者凝血指標(biāo)水平存在差異，肝腎陰虛型的PT、INR、APTT 均高于其他證型，提示肝腎陰虛型的凝血功能改變更為顯著。肝失疏泄，郁久化火傷陰，藏血不能，且此時(shí)多為腫瘤終末期，肝功能無法代償，進(jìn)而加重凝血功能障礙，故肝腎陰虛型的CRLM患者有更高的出血傾向。

圖2 大腸濕熱型、脾腎虧虛型CRLM患者PT水平生存曲線Figure 2 Survival curve of PT levels in patients with large intestine damp-heat and spleen and kidney deficiency syndrome

《丹溪心法》[21]云：“血受濕熱，久必凝濁”。濕邪阻滯氣機(jī)，熱邪煎熬血液，濕熱膠結(jié)日久，氣滯血瘀，故大腸濕熱證與血瘀關(guān)系密切。臨床上凝血功能異?？杀憩F(xiàn)為高凝狀態(tài)和低凝狀態(tài)。血液的高凝狀態(tài)又可稱為血栓形成前期，此時(shí)機(jī)體的凝血系統(tǒng)失衡，但不一定伴隨有臨床癥狀及體征，如若不及早干預(yù)，極易形成血栓，導(dǎo)致肺栓塞、深靜脈血栓、彌漫性血管內(nèi)凝血等事件的發(fā)生。處于低凝狀態(tài)的患者易存在出血傾向或出現(xiàn)出血現(xiàn)象。一般認(rèn)為，凝血功能異常的狀態(tài)與中醫(yī)中的血瘀證密切相關(guān)。血瘀證是中醫(yī)最常見的證候之一，指血行不暢或瘀滯，或血溢脈外，停蓄體內(nèi)，臨床主要表現(xiàn)為出血、腫痛、舌紫暗、脈澀等，與凝血功能異常的惡性腫瘤患者的癥狀體征類似。研究表明[22]，大腸癌各證型的FIB、PLT 水平較健康人的顯著升高，部分證型的PT、APTT 水平較健康人明顯降低，均以血瘀、痰濁、氣滯證型更為多見。富琦等[11]發(fā)現(xiàn)，癌癥患者血瘀證與FIB、纖維蛋白原降解產(chǎn)物兩項(xiàng)指標(biāo)升高相關(guān)，F(xiàn)IB 升高以肺癌最常見，其次是胃癌、乳腺癌及大腸癌。本研究發(fā)現(xiàn)，高PLT、PT、INR 水平的大腸濕熱型CRLM 患者，和高PLT水平的氣血兩虛型患者以及高PT、INR 水平的脾腎虧虛型患者的總生存期更短，低FIB 水平的肝腎陰虛型患者預(yù)后更差，研究結(jié)果基本符合CRLM 的病因病機(jī)。

綜上所述，不同證型的CRLM患者凝血指標(biāo)水平存在一定的差異，PLT、PT、INR、FIB 水平對(duì)各證型CRLM患者有一定的預(yù)后價(jià)值?；谥嗅t(yī)辨證論治原則，臨床上可聯(lián)合以上凝血指標(biāo)，對(duì)各證型采用相應(yīng)的治則治法如清熱祛濕、活血化瘀、益氣補(bǔ)血、補(bǔ)益肝腎、健脾補(bǔ)腎等的同時(shí)，兼以調(diào)和肝脾、健脾化瘀等治法來改善患者的凝血功能異常狀態(tài)進(jìn)而改善預(yù)后。但本研究為回顧性研究，受客觀條件限制，樣本量較小，部分病例資料存在缺失情況，結(jié)果可能受到選擇偏倚的影響。因此，后續(xù)可開展多中心、大樣本的前瞻性臨床研究，進(jìn)一步研究驗(yàn)證中醫(yī)證型聯(lián)合凝血指標(biāo)對(duì)CRLM預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。