付寶月， 王傳彬， 王昕， 蔣雪艷， 董江寧

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升并趨于年輕化[1]。大量研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌發(fā)病年齡越小，腫瘤級別越高，侵襲性越強，預后越差[2]。目前乳腺癌主要依靠臨床分期來擬定治療方案和評估遠期預后。但是臨床分期主要依據(jù)于腫瘤的解剖信息，不能反映腫瘤的生物學異質性和侵襲性，此外即使在同一分期下，不同患者的治療預后也存在很大的差異。因此，亟需一種針對乳腺癌預后更為精確的評估方法以提高乳腺癌患者的生存質量。既往研究發(fā)現(xiàn)腫瘤在治療期間總是伴隨著肌肉、骨量、脂肪等身體組分的變化，而這些身體組分也被證實與患者的預后密切相關[3-4]。定量CT(quantitative computed tomography,QCT)作為一種無創(chuàng)、可重復性高的三維影像測量技術能夠識別肌肉、脂肪及骨密度等身體組分(body composition)的細微變化，并將它們定量化，深入研究它們與癌癥預后之間的關系。因此，本研究旨在探討定量CT身體組分分析在評估乳腺癌患者手術聯(lián)合輔助治療預后中的價值。

材料與方法

1.研究對象

回顧性分析2015年1月至2018年8月經(jīng)中國科學技術大學第一附屬醫(yī)院西區(qū)術后病理證實為乳腺癌的91例患者的臨床病理資料，所有患者均做胸部及上腹部CT平掃與增強。納入標準：①經(jīng)術后病理證實為乳腺癌，并一直行治療的乳腺癌患者；②患者同意進行各項檢查和治療，并自愿簽署知情同意書；③均分別于術前1周及輔助治療后1個月進行QCT掃描。排除標準：①排除術前做新輔助化療患者；②QCT掃描前及治療期間使用其他治療方法；③腰椎椎體有硬化、骨折、囊變或手術史等；④同時合并有其他腫瘤。

2.掃描方法

所有患者采用GE Discovery 750 HD 64排CT掃描儀，美國Mindways定量CT(QCT Pro 5.0 v)系統(tǒng)、歐洲脊柱質控體模；掃描范圍包括L1-L3椎體。設置帶有QCT Pro標識的掃描序列，CT掃描參數(shù)：球管電壓固定為120 kVp，球管電流(auto mAs技術)，球管旋轉時間0.8 s，螺距1.375，DFOV 50 cm，矩陣512×512，層厚及層間隔5 mm，重建層厚及間隔1.25 mm。掃描結束后手動選取QCT Pro單個序列傳輸至Mindways QCT工作站進行存儲及處理。

3.測量方法

將圖像導入QCT Pro工作站，由兩名放射科醫(yī)生獨立完成所有數(shù)據(jù)的測量。①骨密度：在L1、L2椎體中心手動繪制感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，并用“3D spine exam analysis”功能得到兩個椎體的骨密度值(bone mineral density，BMD)，并計算平均值(圖1、2)。測量時盡量包含更多的松質骨，避開皮質骨和椎靜脈溝。②脂肪、肌肉面積：選取L3椎體所在層面，用“tissue composition”功能里的“auto snake”功能自動生成總肌肉面積(total muscle area，TMA)、皮下脂肪面積(subcutaneous fat area，SFA)、內臟脂肪面積(visceral fat area，VFA)和總脂肪面積(total fat area，TFA)(圖3)。

圖1 椎體骨密度測量橫斷面示意圖。 圖2 椎體骨密度測量矢狀面示意圖。 圖3 測量L3椎體層面皮下脂肪面積、內臟脂肪面積和總脂肪面積。

4.手術聯(lián)合輔助治療期間身體組分變化率標準

因不同患者在治療前后兩次的QCT掃描時間間隔存在一定的差異，參照既往研究標準[5-6]需要將變化率標準化進行計算。而本研究中兩次QCT掃描的平均時間間隔為354天，接近1年時間，因此將變化率標準化為年變化率進行計算，即標準QCT掃描時間間隔天數(shù)為365天，以此方法計算所有參數(shù)的變化率，并分別用ΔBMD，ΔSFA，ΔVFA，ΔTFA，ΔTMA表示。以ΔSFA為例，ΔSFA=(治療后SFA -治療前SFA)×標準QCT掃描時間間隔天數(shù)/(實際QCT掃描時間間隔天數(shù)×治療前SFA)×100%。

5.乳腺癌患者手術聯(lián)合輔助治療的方案及分組所有治療方案均依患者的病情個性化制定。手術治療包括乳房改良根治術以及保乳術。輔助治療方案包括化療、放療、內分泌治療及免疫靶向治療等。其中，對于Ⅰ～Ⅲ期患者，目標應是治愈乳腺癌。對于Ⅳ期患者，治療目標為盡可能長時間控制病情發(fā)展。

乳腺癌遠處轉移及預后分組：既往研究表明無轉移性乳腺癌患者與轉移性乳腺癌患者的中位無進展生存時間(progression free survival，PFS)存在差異[7]，因此本研究依據(jù)有無遠處轉移和復發(fā)作為預后評估的標準。

6.統(tǒng)計學方法

結 果

1.臨床資料

本研究共納入乳腺癌的患者91例，平均年齡為(49.69±9.72)歲。其中，無遠處轉移復發(fā)組42例，遠處轉移復發(fā)組49例；浸潤性導管癌62例，非浸潤性導管癌3例；≥5 cm 16例，<5 cm 49例；Ⅰ期3例，Ⅱ期37例，Ⅲ期24例，Ⅳ期1例。

2.乳腺癌患者手術聯(lián)合輔助治療前后QCT參數(shù)的變化

兩位醫(yī)生在術前和輔助治療后的兩次測量的5個參數(shù)的ICC范圍為0.831～0.932，其中，TFA的ICC最大，為0.932(95%置信區(qū)間：0.896～0.955)，說明研究具有良好的信效度。乳腺癌患者在聯(lián)合治療后BMD和TMA降低，變化率分別為-20.47%、-2.81%；SFA、VFA和TFA升高，變化率分別為9.26%、22.17%及18.51%(表1)。

表1 乳腺癌患者聯(lián)合治療前后QCT參數(shù)及相應的變化率結果

3.乳腺癌患者手術聯(lián)合輔助治療預后的單因素分析

單因素分析結果顯示，ΔSFA、ΔVFA及ΔTFA是乳腺癌手術聯(lián)合輔助治療預后的影響因素(P<0.05)。當ΔSFA≥9.02%，ΔVFA≥36.99%，ΔTFA≥34.93%時，患者發(fā)生遠處轉移風險越高(表2)。

表2 乳腺癌患者聯(lián)合治療預后的單因素分析結果

4.乳腺癌患者手術聯(lián)合輔助治療預后的多因素Logistics回歸分析

將單因素分析有統(tǒng)計學意義的ΔSFA、ΔVFA、ΔTFA 3個參數(shù)進行多因素logistics回歸分析。結果顯示ΔVFA是乳腺癌患者手術聯(lián)合輔助治療預后的獨立危險因素(P=0.021,表3)。

表3 乳腺癌患者聯(lián)合治療預后的多因素Logistics回歸分析結果

5.乳腺癌患者手術聯(lián)合輔助治療前后QCT參數(shù)變化率的ROC曲線分析

將單因素分析有意義的QCT參數(shù)進行ROC曲線分析，結果顯示ΔTFA的AUC最大，為0.718，其最佳截斷點為34.93%。并且當ΔSFA>9.02%、ΔVFA>36.99%、ΔTFA>34.93%時，乳腺癌患者的不良預后的風險隨之增加(表4)。QCT各參數(shù)的ROC曲線如圖4。

表4 聯(lián)合治療前后QCT參數(shù)變化率的ROC曲線分析結果

圖4 QCT相關參數(shù)的ROC曲線。ΔTFA的AUC最大，為0.718；ΔVFA的AUC最小，為0.667。

討 論

大多數(shù)癌癥患者在治療期間總是伴隨著身體組分的變化，更嚴重時會導致惡病質的發(fā)生[8]，而肌肉質量的持續(xù)減少是惡病質的主要特征[9]。大量研究指出 L3的總肌肉橫截面積和脂肪面積和全身肌肉質量、內臟脂肪組織之間存在高度的相關性，因此本研究通過選用L3椎體進行QCT測量來觀察骨骼肌和脂肪組織在聯(lián)合治療前后的變化[10]。本研究結果發(fā)現(xiàn)TMA雖然不是乳腺癌手術聯(lián)合輔助治療預后的影響因素，但是在手術聯(lián)合輔助治療期間TMA值較治療前明顯降低。Gigic等及Hagens等[11-12]分別在研究結直腸癌和食管癌時指出肌肉質量的下降會引起機體的疲勞加重，治療的毒性加劇，最終會縮短患者的總生存期。Rier等[13]在研究乳腺癌時發(fā)現(xiàn)與未接受紫杉醇化療的患者相比，接受紫杉醇化療的患者的TMA平均損失2.57 HU。本研究結果與上述研究結果基本一致，表明了在輔助治療期間，化療藥物等的使用會造成肌肉質量和功能的持續(xù)下降，最終會引起患者發(fā)生遠處轉移的風險增加。

在癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中，異位堆積的內臟脂肪組織會分泌大量的促炎細胞因子，與癌癥的激素樣機制協(xié)同作用，促進蛋白質的消耗和胰島素抵抗的增加[14-15]，進而導致患者的預后不良。鄭小敏等[6]研究肝癌經(jīng)導管動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療時指出當ΔVFA≥5.70%時，患者的生存期會隨之縮短。Goulart等[16]研究指出內臟脂肪組織與接受貝伐單抗或手術的結直腸癌患者的不良預后有關。藍巧清等[17]研究指出TFA越低，胃癌術后并發(fā)癥的發(fā)生率越高。本研究結果發(fā)現(xiàn)ΔSFA、ΔVFA、ΔTFA均與乳腺癌手術聯(lián)合術后輔助治療后遠處轉移有關，當ΔSFA≥ 9.02%，ΔVFA≥ 36.99%，ΔTFA≥ 34.93%時，乳腺癌患者遠處轉移的風險會隨之增加。另外，本研究發(fā)現(xiàn)ΔVFA是乳腺癌手術聯(lián)合輔助治療后遠處轉移的獨立危險因素。ΔVFA越高，乳腺癌發(fā)生遠處轉移的風險越大。造成這一結果的原因可能是內臟脂肪的堆積使全身炎癥反應和胰島素抵抗增多，進而損害了手術的應激免疫反應，導致手術部位感染的風險增加，傷口愈合延遲；也可能是化療抑制了雌激素水平，使神經(jīng)激素代謝水平失調，造成內臟脂肪的異位堆積，從而導致患者的遠處轉移及預后不良。

研究證實性腺相關的腫瘤在放化療期間，由于性腺激素的水平低下，導致骨內環(huán)境的平衡被破壞，造成骨質的吸收增加、骨量的丟失增多[18]。盡早地識別這種骨微結構的變化有利于提高患者的生存質量。而QCT作為國內外骨質疏松指南推薦的可準確測量三維骨密度的方法，能夠更早地發(fā)現(xiàn)松質骨的變化，因此本研究選用L1和L2椎體的松質骨來評估骨密度在治療期間的變化。Hopson等[19]研究乳腺癌BMD時發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌患者在接受芳香化酶化療時會出現(xiàn)骨質流失，以股骨頸、腰椎和全髖關節(jié)骨密度下降最顯著。Wang等[20]在研究晚期卵巢癌的初始腫瘤細胞減瘤術聯(lián)合化療時發(fā)現(xiàn)，當ΔBMD<-21.65%時，患者的預后較差。本研究結果發(fā)現(xiàn)ΔBMD雖然不是影響乳腺癌預后的因素，但是在手術聯(lián)合輔助治療期間BMD值較治療前顯著降低。

本研究的局限性：①本研究為回顧性研究且樣本量較少，今后會增加病例數(shù)進一步研究身體組分與乳腺癌預后以及總體生存之間的關系。②本研究未在治療期間多次重復行QCT掃描，沒有縱向對比，可能會影響到研究結果的客觀性。

綜上所述，ΔVFA是乳腺癌手術聯(lián)合輔助治療預后的獨立危險因素。身體組分分析對乳腺癌治療預后的評估有重要的作用，有望為臨床實踐中乳腺癌患者個性化治療的優(yōu)化和生存質量的改善提供更多的幫助。