徐莉莉 李智慧 于寧霞 楊曙光 林青青 余學(xué)慶

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，河南鄭州 450099

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種進展性的間質(zhì)性肺疾病[1]，預(yù)后極差，中位生存期短[2-3]。生物標(biāo)志物是一種可以標(biāo)記機體結(jié)構(gòu)、功能改變指標(biāo)，可作為疾病早期診斷、鑒別診斷、分期、預(yù)后、療效和安全評估等方面的客觀指標(biāo)[4-5]。近年來，生物標(biāo)志物在IPF 中的研究趨熱，但目前仍缺乏對該領(lǐng)域整體綜合性的文獻計量學(xué)分析。CiteSpace是一款可通過科學(xué)知識圖譜的繪制形成對研究文獻學(xué)科前沿?zé)狳c的探測分析的可視化軟件[6]。本研究運用CiteSpace 軟件對IPF 生物標(biāo)志物的相關(guān)文獻進行可視化分析，以探究該領(lǐng)域的研究熱點和趨勢，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索2001 年1 月至2021 年8 月CNKI、Web of Science 中IPF 生物標(biāo)志物的相關(guān)文獻。檢索式：CNKI為主題=（IPF+特發(fā)性肺纖維化+特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化）AND 主題=（生物標(biāo)志物+標(biāo)志物+標(biāo)記物+生物標(biāo)記物+代謝+蛋白+基因），Web of Science 為TS=（idiopathic pulmonary fibrosis OR idiopathic pulmonary interstitial fibrosis）AND TS=(Biomarker OR marker OR protein OR gene OR metabolize），剔除重復(fù)、信息不全、主題不相關(guān)等文獻。

1.2 數(shù)據(jù)處理

采用CiteSpace 5.7.R2 軟件，時間分區(qū)設(shè)置為2001—2021 年，時間切片選擇“1”；節(jié)點類型為作者、機構(gòu)、關(guān)鍵詞；閾值為Top50；修剪方式為pruning sliced networks、pathfifinder，其余參數(shù)為系統(tǒng)默認(rèn)值。

2 結(jié)果

本研究最終納入文獻507 篇。

2.1 發(fā)文趨勢

國內(nèi)外有關(guān)IPF 生物標(biāo)志物研究的發(fā)文量整體呈上升趨勢，國內(nèi)發(fā)文量略低于國外。見圖1。

圖1 2001—2021 年國內(nèi)外特發(fā)性肺纖維化生物標(biāo)志物相關(guān)研究發(fā)文趨勢

2.2 期刊分布

國內(nèi)發(fā)文量前三位的期刊：《臨床肺科雜志》（14 篇），《國際呼吸雜志》（10 篇），《中華結(jié)核和呼吸雜志》（7 篇）。國外發(fā)文量前三位的期刊：《Respiratory Research》（18 篇），《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》（17 篇），《Respiratory Medicine》（15 篇）。

2.3 作者合作分析

國內(nèi)各作者形成了多個研究團隊，節(jié)點數(shù)≥3 的團隊共有8 個，其中以代華平為核心的團隊發(fā)文量較多，但研究較為分散，見圖2。國外各個學(xué)者形成了多個研究團隊，團隊內(nèi)部、團隊之間的合作密切，見圖3。

圖2 國內(nèi)特發(fā)性肺纖維化生物標(biāo)志物相關(guān)研究作者分布

圖3 國外特發(fā)性肺纖維化生物標(biāo)志物相關(guān)研究作者分布

2.4 機構(gòu)合作分析

國內(nèi)形成了多個機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)，其中以河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院為核心的合作網(wǎng)絡(luò)最大，見圖4。國外形成了多個機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)，且合作較為密切，其中以匹茲堡大學(xué)為核心的合作網(wǎng)絡(luò)最大，見圖5。

圖4 國內(nèi)特發(fā)性肺纖維化生物標(biāo)志物相關(guān)研究發(fā)文機構(gòu)分布

圖5 國外特發(fā)性肺纖維化生物標(biāo)志物相關(guān)研究發(fā)文機構(gòu)分布

2.5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)及聚類分析

對相同含義的關(guān)鍵詞進行合并分析。國內(nèi)文獻頻數(shù)前10 名的關(guān)鍵詞：特發(fā)性肺纖維化、肺纖維化、腫瘤標(biāo)志物、生物標(biāo)志物、基因多態(tài)性、預(yù)后、肺功能、間質(zhì)性肺疾病、涎液化糖鏈抗原-6（Krebs von den Lungen-6，KL-6）及表面活性蛋白-D（surfactant protein-D，SP-D）。國外文獻頻數(shù)前10 名的關(guān)鍵詞：idiopathic pulmonary fibrosis、biomarker、expression、survival、diagnosis、interstitial lung disease、disease、pulmonary fibrosis、pathogenesis、mortality。國內(nèi)研究關(guān)鍵詞聚類結(jié)果顯示，聚類#0、#1、#2、#3、#4、#5、#6 及#8 反映了腫瘤標(biāo)志物、基因多態(tài)性、環(huán)狀RNA 及蛋白標(biāo)志物是該領(lǐng)域的研究熱點。聚類#7 反映了發(fā)病機制的相關(guān)研究。聚類#9 反映了可通過肺功能檢測協(xié)助IPF 的診斷與鑒別診斷。見圖6。國外研究關(guān)鍵詞聚類結(jié)果顯示，聚類#2、#8、#9 及#6 反映了蛋白、基因及預(yù)后標(biāo)志物是該領(lǐng)域的研究熱點。聚類#3 和#4 反映了可從IPF 發(fā)病機制中尋找潛在生物標(biāo)志物。從聚類#5、#7 可見，包括血漿和呼出氣冷凝物在內(nèi)的多種生物樣本已用于IPF 生物標(biāo)志物的研究。見圖7。

圖6 國內(nèi)特發(fā)性肺纖維化生物標(biāo)志物相關(guān)研究關(guān)鍵詞聚類圖

圖7 國外特發(fā)性肺纖維化生物標(biāo)志物相關(guān)研究關(guān)鍵詞聚類圖

2.6 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

2013 年前，國內(nèi)研究以細(xì)胞外基質(zhì)重塑相關(guān)標(biāo)志物及基因多態(tài)性為主，國外研究以肺泡上皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)標(biāo)志物為主；2014—2015 年，國外以基因標(biāo)志物研究為主，國內(nèi)未出現(xiàn)高突現(xiàn)詞；2019—2021 年，國內(nèi)外均以診斷、預(yù)后標(biāo)志物的研究為主。見圖8～9。

圖8 國內(nèi)特發(fā)性肺纖維化生物標(biāo)志物相關(guān)研究關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖

圖9 國外特發(fā)性肺纖維化生物標(biāo)志物相關(guān)研究關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖

3 討論

發(fā)文趨勢方面，國內(nèi)外發(fā)文量均呈上升趨勢，提示IPF 生物標(biāo)志物的研究趨熱。發(fā)文作者方面，國內(nèi)形成了多個合作團隊，研究成果豐富，以基因多態(tài)性與IPF 易感性的相關(guān)研究為主[7-9]。然而，國內(nèi)作者的發(fā)文量少，各團隊間的聯(lián)系較少；國外作者發(fā)文量多，團隊內(nèi)部及團隊間的合作較為緊密。發(fā)文機構(gòu)方面，國內(nèi)發(fā)文機構(gòu)之間的合作較少，且多為高校-醫(yī)院的合作形式，密切的合作網(wǎng)絡(luò)尚未形成；國外機構(gòu)形成了龐大、復(fù)雜的合作網(wǎng)絡(luò)。由此可見，國內(nèi)該領(lǐng)域的研究相對分散，各作者及機構(gòu)之間的合作交流較少，有待進一步加強。這可能與我國高校及其附屬醫(yī)院的科研合作意識較高，其他非高校附屬醫(yī)院的科研合作意識較低有關(guān)。因此，國內(nèi)未來在該領(lǐng)域的研究中，應(yīng)該聯(lián)動高校與各類醫(yī)療機構(gòu)，加強合作交流，突破學(xué)術(shù)壁壘，以獲取更高質(zhì)量的臨床證據(jù)，共同推動IPF 生物標(biāo)志物相關(guān)研究的發(fā)展。

從關(guān)鍵詞共現(xiàn)和聚類分析，IPF 生物標(biāo)志物的研究熱點主要為以下4 類。①蛋白標(biāo)志物：以SP-A、SPD、KL-6、層粘連蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶的研究為核心。SP-A、SP-D 可作為IPF 早期的診斷指標(biāo)[10-11]，并可預(yù)測IPF 患者的疾病進展和死亡率[12]。基質(zhì)金屬蛋白酶7（matrix metalloproteinase 7，MMP7）、KL-6 均參與肺纖維化，且二者均可預(yù)測IPF 患者的生存率[13-15]。KL-6 與MMP7 水平還可鑒別IPF 與其他間質(zhì)性肺疾病[16-17]。層粘連蛋白是一種重要的細(xì)胞外基質(zhì)成分，可能是評價IPF 病情嚴(yán)重程度、判斷療效的指標(biāo)[18-20]。②基因標(biāo)志物：以黏蛋白5B（mucoprotein 5B，MUC5B）的研究較為成熟。MUC5B 基因啟動子rs35705950T 等位基因，不僅可作為IPF 易感性的指標(biāo)，而且還與IPF患者生存率有關(guān)[21-23]。③預(yù)后標(biāo)志物：以KL-6、SP-A、SP-D 和MMP7 的研究為主，其中KL-6、SP-A 和SP-D研究相對成熟。④診斷標(biāo)志物：診斷標(biāo)志物也以KL-6、SP-A、SP-D 和MMP7 的研究為主，并取得了一定的進展[11,16-17]。此外，國內(nèi)學(xué)者對環(huán)狀RNA 和腫瘤標(biāo)志物的研究也較多。從關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖可知，診斷、預(yù)后標(biāo)志物可能是未來該領(lǐng)域的研究趨勢，這可能與IPF 疾病本身的特點相關(guān)。IPF 起病隱匿，缺乏特異性的臨床癥狀及體征，早期診斷困難，疾病進展快，預(yù)后差，因此尋找可重復(fù)且特異性高的診斷及預(yù)后標(biāo)志物意義重大[24-25]。因此在后續(xù)研究中，相關(guān)學(xué)者可進一步深化對診斷、預(yù)后標(biāo)志物的研究，以期輔助IPF 的早期診斷及預(yù)后判斷，指導(dǎo)IPF 的診療，從而制訂精準(zhǔn)、個體化的診療方案，改善患者預(yù)后及生存質(zhì)量。

本研究也存在一定的不足，本研究僅檢索了CNKI和Web of Science，結(jié)果可能會有一定的偏倚?？傮w來看，國內(nèi)外IPF 生物標(biāo)志物的研究逐漸增多，并取得了一定進展，但仍存在許多不足。核心的研究作者與機構(gòu)尚未形成，尤其是國內(nèi)IPF 生物標(biāo)志物的研究，起步晚，成果相對較少，作者團隊與機構(gòu)間的合作與交流不足，真正應(yīng)用于臨床的生物標(biāo)志物較少。因此，在后續(xù)研究中，國內(nèi)需加強作者團隊、機構(gòu)之間的學(xué)術(shù)交流，并進一步深入研究上述研究熱點，開展前瞻性、多中心、多種族、大樣本的縱向臨床研究進行驗證，盡早將生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床，以期為IPF 的臨床診療提供參考。