李斐斐，史有陽，楊小娟，孫霃平，劉勝

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200030)

肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous little mastiffs，GLM)是一種難治性乳腺慢性炎癥性疾病，發(fā)病率呈逐年增高趨勢[1]。該病以病變范圍大、病程漫長、病情易反復(fù)為主要治療難點，是除乳腺癌外另一大類棘手的乳腺疾病[2]。目前，眾多醫(yī)家在GLM的治療上已基本達成共識，普遍采用中醫(yī)內(nèi)外治結(jié)合的保守治療方案，在保證臨床療效的基礎(chǔ)上可最大程度地維持乳房外觀[3]。

基于GLM高復(fù)發(fā)率特點，顧氏外科第五代傳人劉勝教授認為，GLM的療效評價標準應(yīng)綜合“臨床治愈率”及“恢復(fù)期復(fù)發(fā)率”兩個方面，重視患者臨床治愈后的長周期隨訪問題。本課題組在GLM高危復(fù)發(fā)階段(臨床治愈后6個月內(nèi))，即GLM恢復(fù)期，囑患者服用扶正解毒之清熱敗毒合劑，聯(lián)合服用乳癖散結(jié)膠囊或紅金消結(jié)膠囊以降低復(fù)發(fā)率。前期研究發(fā)現(xiàn)，在恢復(fù)期服用中成藥≥6個月的患者復(fù)發(fā)率顯著降低[4]。故本研究欲進一步進行乳癖散結(jié)膠囊及紅金消結(jié)膠囊降低復(fù)發(fā)率的療效對比，為臨床GLM恢復(fù)期的中成藥用藥方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究病例來源于2016年1月—2020年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院劉勝教授門診，共有207例GLM患者符合入選標準。34例患者在治療中因交叉用藥，乳癖散結(jié)膠囊及紅金消結(jié)膠囊皆曾服用，最終173例患者納入本次研究。

其中，乳癖散結(jié)組患者的年齡27～49歲，平均年齡(36.30±4.80)歲；治愈時間13～56個月，平均(34.97±9.66)個月。紅金消結(jié)組患者的年齡26～49歲，平均年齡(36.39±5.52)歲；治愈時間17～66個月，平均為(28.07±7.82)個月。兩組患者在年齡、BMI指數(shù)、乳頭凹陷、乳頭溢液、育產(chǎn)史、產(chǎn)后哺乳狀態(tài)、催乳按摩史、月經(jīng)周期及乳房外傷史上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，研究具有可比性，見表1。

表1 兩組GLM患者的基線資料比較(例)

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參照闞秀《乳腺腫瘤臨床病理學(xué)》[5]，以病理檢查為確診標準，病理以乳腺終末導(dǎo)管小葉單位為中心的炎性細胞浸潤為主，病變呈多灶性，炎癥可融合，炎性細胞以中性粒細胞為主，可有單核細胞、上皮樣細胞等可伴有脂肪壞死及小膿腫形成。

1.2.2 中醫(yī)辨病標準

參照《肉芽腫性小葉性乳腺炎中醫(yī)專家診療共識》[6]，早期常見為乳房腫塊或膿腫，中期肉腐成膿，后期破潰漸成瘺管，潰后遷延難愈，并常伴瘺管形成。

1.2.3 GLM恢復(fù)期判定標準

(1)乳房局部癥狀：乳房腫塊基本消退，原病灶處可呈增厚感，未捫及明顯炎性腫塊或膿腫，乳房皮色不紅、皮溫不高，無紅腫熱痛及潰膿現(xiàn)象，瘢痕愈合良好；(2)乳房彩超：彌漫性低回聲不均質(zhì)團塊或無回聲病灶消失；皮下組織增厚及條狀液性暗區(qū)消失[4]。

1.3 納入標準

①18～55周歲的女性患者；②病理診斷為GLM者；③GLM判為臨床治愈后，恢復(fù)期服用乳癖散結(jié)膠囊或紅金消結(jié)膠囊者；④自愿加入本研究，且隨訪滿1年者；⑤簽署知情同意者。

1.4 排除標準

①口服乳癖散結(jié)膠囊或紅金消結(jié)膠囊<2周者；②累計停服乳癖散結(jié)膠囊或紅金消結(jié)膠囊>2周者；③因治療更換用藥，乳癖散結(jié)膠囊及紅金消結(jié)膠囊交叉服用者；④參加其他藥物受試者；⑤資料不全不足以進行統(tǒng)計者。

1.5 治療方法

在GLM患者痊愈后進入恢復(fù)期階段，口服清熱敗毒合劑加乳癖散結(jié)膠囊或紅金消結(jié)膠囊抗復(fù)發(fā)治療。清熱敗毒合劑為基礎(chǔ)用藥(龍華醫(yī)院自制劑，批準文號：滬藥制字Z05170540，由當(dāng)歸、赤芍、丹參、紫花地丁、金銀花、連翹、生黃芪、皂角刺、甘草組成)，每次30 mL，每日3次。在清熱敗毒合劑的基礎(chǔ)上，乳癖散結(jié)組加服乳癖散結(jié)膠囊(陜西白鹿制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20010010)，每次4粒，每日3次。紅金消結(jié)組加服紅金消結(jié)膠囊(云南佑生藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準文號：國藥準字Z20026032)，每次4粒，每日3次。

1.6 觀察項目及方法

1.6.1 復(fù)發(fā)率

患者臨床治愈后滿3個月，以電話、門診復(fù)診等方式進行隨訪，每3月一次。經(jīng)病理確診，原病變側(cè)出現(xiàn)新發(fā)病灶為復(fù)發(fā)。

1.6.2 復(fù)發(fā)因素分析

通過Logistic多因素回歸分析年齡、BMI、乳頭凹陷、乳頭溢液、育產(chǎn)史、產(chǎn)后哺乳狀態(tài)、催乳按摩史、月經(jīng)周期、乳房外傷史及中成藥治療時間與GLM復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比(%)進行描述，組間比較用χ2檢驗；若期望值<5，則采用連續(xù)校正卡方檢驗；若期望值<1或n<40，則用Fisher確切概率計算法。采用Logistic回歸分析復(fù)發(fā)危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)率

乳癖散結(jié)組患者復(fù)發(fā)率為6.98%，紅金消結(jié)組患者復(fù)發(fā)率為9.09%，兩組患者復(fù)發(fā)率無明顯差異(P=0.087)。根據(jù)患者的治療時長將其分為2周～6個月及≥6個月兩個亞組，乳癖散結(jié)組內(nèi)亞組比較，6月及以上患者人群復(fù)發(fā)率明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)；紅金消結(jié)組內(nèi)兩亞組比較，復(fù)發(fā)率無明顯差異(P=0.139)。各組間亞組比較顯示，兩組間在2周～6個月及≥6個月兩個亞組均無顯著性差異(P=0.135；P=0.670)，見表2。

表2 兩組GLM患者的復(fù)發(fā)率比較[例(%)]

2.2 復(fù)發(fā)因素分析

對GLM復(fù)發(fā)因素進行單因素分析，結(jié)果顯示，乳頭凹陷、催乳按摩史及中成藥治療時間可能是影響GLM復(fù)發(fā)的相關(guān)因素(P>0.05)，見表3。

表3 GLM復(fù)發(fā)因素單因素分析(例)

將GLM復(fù)發(fā)作為因變量，發(fā)生賦值為“1”，未發(fā)生賦值為“0”；根據(jù)單因素分析結(jié)果，將乳頭凹陷、催乳按摩史及中成藥治療時間列為自變量并賦值。Logistic多因素回歸分析顯示，中成藥治療≥6個月可降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險[OR=0.316(95%CI:0.068,0.873)]，乳頭凹陷[OR=3.363(95%CI:0.869,13.021)]及有催乳按摩史[OR=2.827(95%CI:0.857,9.326)]的患者可能更容易復(fù)發(fā)，見表4。

表4 GLM復(fù)發(fā)的多因素分析

3 討論

3.1 GLM具有難治性、乳房毀形性、高復(fù)發(fā)率特點

GLM主要表現(xiàn)為乳房的紅腫疼痛、成膿、破潰，是一種乳房局部的慢性化膿性炎癥疾病。中醫(yī)病名有“乳癰”“肉芽腫性乳癰”“粉刺性乳癰”“不乳兒乳癰”“乳疽”等，更有學(xué)者認為，因GLM的典型病變特征為乳房表面皮膚破潰，乳房內(nèi)形成多發(fā)竇道，竇道愈而又破，疾病嚴重者呈“千瘡百孔”之貌，中醫(yī)病名可以“爛乳癰”命名，更能確切體現(xiàn)其乳房毀形性及難治性[7]。

目前，多數(shù)學(xué)者認為GLM發(fā)病與自身免疫、高催乳素血癥、棒狀桿菌感染、哺乳不暢、服用抗精神病藥物等因素有關(guān)[8-11]。GLM的西醫(yī)治療方法為使用抗生素或糖皮質(zhì)激素、膿腫切開引流及擴大切除術(shù)等，激素治療常帶來傷口愈合延遲等并發(fā)癥，手術(shù)治療對乳房外觀破壞性大[12-13]。中醫(yī)強調(diào)GLM的治療應(yīng)首辨陰陽、重視氣血[14]，根據(jù)病情的不同階段，辨病與辨證、局部與整體相結(jié)合[15]。在中醫(yī)內(nèi)外治基礎(chǔ)上，若患者血泌乳素水平升高，服溴隱亭以降低泌乳素水平[16]。中西醫(yī)結(jié)合治療GLM在生活質(zhì)量、治愈療程、不良反應(yīng)發(fā)生率、乳房外觀、患者滿意度等近遠期療效上均具有獨特的優(yōu)勢[17]。但本病極易復(fù)發(fā)，如何在現(xiàn)有治療基礎(chǔ)上進一步降低其長期復(fù)發(fā)率，或成為探索其有效治療方案的又一挑戰(zhàn)[18]。

3.2 “GLM恢復(fù)期”服用中成藥滿6個月，可有效降低復(fù)發(fā)率

顧氏外科在粉刺性乳癰的治療上一直在傳承且創(chuàng)新著，不斷地在臨床實踐中總結(jié)和完善其規(guī)范化診療方案。從顧伯華老先生開創(chuàng)性地采用掛線療法治愈第一位粉刺性乳癰患者[19]，到陸德銘、唐漢鈞兩位教授引入瘺管手術(shù)治療，以徹底切除膿腐組織，再到唐老提出“內(nèi)治外治相結(jié)合”的保守療法治療方案，內(nèi)治主要包括“清肝、疏肝之法”以泄肝氣清肝火，“祛瘀活血、化痰散結(jié)之法”以促使結(jié)塊消散，同時配合清創(chuàng)外治，可較好地保護乳房外形，治愈率高，且治療費用低，患者易于接受[20-21]。

顧氏外科第五代傳人劉勝教授運用“清消法”治療粉刺性乳癰，外治運用拖線療法、火針點刺排膿療法等“微創(chuàng)”療法，療效顯著[22-23]。此外，在提高整體療效的基礎(chǔ)上，劉師提出GLM療效評價標準應(yīng)結(jié)合臨床治愈率及恢復(fù)期復(fù)發(fā)率兩個方面，在GLM臨床治愈后6個月內(nèi)高危復(fù)發(fā)階段—GLM恢復(fù)期，囑患者服用中成藥鞏固治療。前期研究在GLM恢復(fù)期囑患者服用清熱敗毒合劑聯(lián)合乳癖散結(jié)膠囊/紅金消結(jié)膠囊，結(jié)果顯示，服用中成藥治療時長滿6個月的患者復(fù)發(fā)率低至3.28%，此方案抗復(fù)發(fā)治療療效確切，為降低GLM復(fù)發(fā)率提供了可參考的臨床方案[4]。

3.3 乳癖散結(jié)膠囊與紅金消結(jié)膠囊的辨證選擇用藥

劉師根據(jù)患者體質(zhì)的不同，靈活應(yīng)用中成藥。若患者舌質(zhì)紅，苔白膩，脈弦細，呈肝郁化火之象，則予乳癖散結(jié)膠囊，以疏肝行氣、解郁熱之火；若患者舌質(zhì)不紅，偏淡胖，脈滑細或小數(shù)，或伴月經(jīng)不規(guī)律，則予以紅金消結(jié)膠囊疏肝理氣、活血化瘀。

乳癖散結(jié)膠囊由柴胡、赤芍、夏枯草、延胡索、當(dāng)歸、川芎、牡蠣、鱉甲、僵蠶、莪術(shù)、玫瑰花組成，有疏肝解郁、祛瘀止痛、軟堅化痰、散結(jié)消腫、行氣活血之功，且乳癖散結(jié)膠囊具有抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫作用[24]，在乳腺疾病的治療中應(yīng)用頗多[25]。紅金消結(jié)膠囊由香附、柴胡、三七、八角蓮、五香血藤、雞矢藤、三七、鼠婦蟲、金蕎麥、黑螞蟻、大紅袍等中藥組成，可疏肝理氣、活血化瘀、通絡(luò)止痛[26]。此外，紅金消結(jié)膠囊可促進乳腺炎癥吸收，具有較強的抗炎消腫作用，在臨床上可用于乳腺增生、肉芽腫性小葉性乳腺炎的治療[27-28]。

本研究比較在恢復(fù)期服用乳癖散結(jié)膠囊及紅金消結(jié)膠囊的復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示，乳癖散結(jié)組患者復(fù)發(fā)率為6.98%，紅金消結(jié)組患者復(fù)發(fā)率為9.09%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。文獻報道的GLM復(fù)發(fā)率普遍在14.3%～25.8%，與此相比，兩組復(fù)發(fā)率均極大降低[29-30]。乳癖散結(jié)亞組中，6個月及以上患者人群相較于服用中成藥不足6個月的患者復(fù)發(fā)率明顯降低。Logistic多因素分析顯示，乳頭凹陷及有催乳按摩史的患者更易復(fù)發(fā)，結(jié)合前期研究確定的復(fù)發(fā)危險因素BMI≥24及乳頭凹陷，本研究進一步搜尋高危復(fù)發(fā)人群，為精準治療提供一定依據(jù)[4]。綜上，在GLM恢復(fù)期乳癖散結(jié)膠囊及紅金消結(jié)膠囊均為有效的降低復(fù)發(fā)率治療方案，且服用藥物治療滿6個月患者表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。