張夢迪 趙志強(qiáng) 王賢良 王 帥 劉 源 王 慈 毛靜遠(yuǎn)

難治性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)在美國、歐洲及中國的心力衰竭指南中雖均有所論述，但缺乏統(tǒng)一的定義。學(xué)術(shù)界較為一致的觀點認(rèn)為， RHF是各種類型的心臟疾病發(fā)展至終末期，在合理使用了適當(dāng)?shù)牟∫蛑委熀鸵?guī)范化抗心力衰竭治療后，心力衰竭的癥狀和體征仍未能得到改善甚至惡化，常伴有心源性惡病質(zhì)，且需反復(fù)長期住院，病死率高的一類臨床綜合征，又稱頑固性心力衰竭或終末期心力衰竭。美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會將其劃分為D階段的心力衰竭，其5年生存率約為20%，合并低血壓患者的1年生存率僅為11%，如何提高RHF患者生存率及生活質(zhì)量已成為心血管領(lǐng)域的難題之一。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段的不斷豐富以及近年來中醫(yī)藥的廣泛應(yīng)用，RHF的治療擁有了更多選擇。因此，筆者聚焦近年來相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、藥物治療研究

指南指導(dǎo)下的藥物治療(guideline-directed medical therapy，GDMT)是RHF的基礎(chǔ)治療，近年來沙庫巴曲纈沙坦、伊伐布雷定、左西孟旦、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑等臨床試驗結(jié)果陸續(xù)公布，在降低死亡風(fēng)險及再住院率方面可使患者獲益，愈發(fā)夯實了GDMT的基石地位。GDMT的規(guī)范應(yīng)用提高了RHF的整體防治水平。

此外，近年來一些研究為RHF的治療提供了更多選擇?？扇苄曾B苷環(huán)化酶激動劑維利西呱(vericiguat)通過激活環(huán)鳥苷酸信號通路發(fā)揮舒張血管、擴(kuò)張冠脈、預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)左心室肥厚和纖維化、減緩心室重構(gòu)等作用，VICTORIA Ⅲ期試驗結(jié)果顯示，vericiguat雖無法降低心血管死亡及全因死亡風(fēng)險，但可明顯降低心力衰竭再住院率，延緩心力衰竭惡化進(jìn)程。選擇性心肌肌球蛋白激活劑奧卡替美酯可在不影響心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)及耗氧量的前提下，通過與心肌肌球蛋白ATP酶催化區(qū)結(jié)合增加心肌收縮力，GALACTIC-HF研究顯示，奧卡替美酯與現(xiàn)有的心力衰竭藥物聯(lián)用安全性良好，可顯著降低LVEF≤35%心力衰竭患者首次心力衰竭事件發(fā)生率，且基線LVEF越低的患者獲益越大。雄甾烷二酮最初衍生物istaroxime具有改善心肌收縮和舒張功能的雙重作用，短期應(yīng)用即可顯著增加LVEF、降低E/e′、減慢心率、提高收縮壓。蛇毒肽(cenderitide)可通過一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷酸-環(huán)磷酸鳥苷酸依賴的蛋白激酶通路改善心肌結(jié)構(gòu)和功能，顯著增加內(nèi)源性鈉尿肽水平。新藥研究為RHF臨床診療及研究提供了新靶點、新途徑，尤其為高危難治、心力衰竭癥狀反復(fù)發(fā)作、急性加重甚至失代償?shù)幕颊咛峁┝碎L期治療新選擇，延緩病情進(jìn)展，降低惡化風(fēng)險，提供更多臨床獲益。

二、中醫(yī)藥治療研究

在我國長期醫(yī)療實踐中，中醫(yī)藥因其獨特療效及安全性優(yōu)勢在心力衰竭治療中得到了廣泛應(yīng)用，積累了豐富經(jīng)驗。中醫(yī)對心力衰竭的認(rèn)識由來已久，根據(jù)不同中醫(yī)癥狀可劃分至喘證、心悸、水腫等范疇。其中醫(yī)證候多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實，本虛以氣虛為主，兼有陽虛、陰虛；標(biāo)實以血瘀為主，兼有水飲、痰濁。RHF處于心力衰竭終末期，其難治之處便在于患者經(jīng)治療后仍遷延難愈，臨床癥狀反復(fù)發(fā)作，常會誘發(fā)急性加重甚至失代償，此時患者多表現(xiàn)為本虛不支，標(biāo)實邪盛，甚至陰竭陽脫，需住院治療。近年來，中醫(yī)藥加載應(yīng)用到RHF的治療中，在改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量等方面顯現(xiàn)出良好效應(yīng)，中西醫(yī)結(jié)合已成為我國獨特而普遍存在的綜合性醫(yī)療模式。

1.機(jī)制研究：心力衰竭治療常用中藥如黃芪、黨參、丹參等具有改善心臟收縮舒張、調(diào)節(jié)代謝、抑制細(xì)胞凋亡、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抑制心臟重構(gòu)、降低前-后負(fù)荷等效應(yīng)。心力衰竭的中醫(yī)藥治療多采用復(fù)方制劑，具有多組分、多靶點、多途徑等優(yōu)勢，隨著業(yè)界相關(guān)研究的不斷深入，臨床證據(jù)相對充分的中醫(yī)藥制劑治療心力衰竭的作用機(jī)制相繼得到闡釋。如參附注射液可降低大鼠血漿腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6及可溶性Fas水平，減少心肌細(xì)胞的凋亡；芪參益氣方所含的活性成分人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb3、人參皂苷Rg1、黃芪甲苷、三七皂苷R1、丹參酚酸B等能夠改善心肌能量代謝、抑制心肌細(xì)胞過度自噬、減輕心肌纖維化損害?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)綜合分析顯示，參附強(qiáng)心丸存在215種有效成分，242個治療心力衰竭的潛在靶點。藥理機(jī)制的深入研究逐步揭示了中醫(yī)藥多靶點對于心力衰竭的治療優(yōu)勢并闡明其效應(yīng)機(jī)制。

2.臨床研究：國內(nèi)首個中醫(yī)藥治療心力衰竭注冊研究即證實了西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加載中醫(yī)辨證治療可增加患者6分鐘步行距離，降低明尼蘇達(dá)評分，提高生活質(zhì)量。后續(xù)越來越多的臨床研究相繼開展，提供了更多中西醫(yī)結(jié)合治療心力衰竭的成功實踐。Wang等的隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，參附注射液可改善NYHA心功能及中醫(yī)癥狀積分，提高患者生活質(zhì)量。張榮珍在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用參芪強(qiáng)心湯合溫陽利水湯，可減輕RHF患者心力衰竭癥狀、提高LVEF。牛明華研究結(jié)果顯示，桂枝湯加減聯(lián)合重組人腦利鈉肽可明顯降低RHF患者NT-proBNP水平。中醫(yī)藥治療的獨特優(yōu)勢之一在于內(nèi)外兼治，不拘泥于內(nèi)治法，針灸、穴位貼敷等外治法同樣在心力衰竭的治療中發(fā)揮作用。Meta分析結(jié)果顯示，針刺治療可以提高LVEF、增加6分鐘步行距離、降低明尼蘇達(dá)評分、提高舒張早期最大血流速度/舒張晚期最大血流速度比值。吳暉等利用中藥穴位貼敷聯(lián)合縮唇-腹式呼吸訓(xùn)練綜合干預(yù)，可顯著改善伴睡眠障礙患者心功能及睡眠質(zhì)量，滿足了患者對于提高生活質(zhì)量的訴求。

中西醫(yī)結(jié)合治療心力衰竭是當(dāng)今研究熱點，伴隨著研究成果的相繼涌現(xiàn)，中醫(yī)藥治療心力衰竭的療效逐步得到證實。結(jié)合中國國情及臨床實踐，對中醫(yī)藥在心力衰竭治療方面的論述成為了《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》重要組成部分之一，業(yè)內(nèi)專家先后制定了《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》、《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》。

三、器械治療研究

在恰當(dāng)應(yīng)用了以GDMT為基礎(chǔ)的各種治療措施后，若患者心功能仍嚴(yán)重?fù)p害而無其他有效治療方法時，心臟移植是最有效的治療手段，但心臟供體量短缺以及供體缺血時間制約了心臟移植的發(fā)展。機(jī)械技術(shù)的快速迭代使得機(jī)械循環(huán)輔助裝置成為RHF患者可行的治療選擇，其中左心輔助裝置(left ventricular assist device，LVAD)已成為心臟移植前的過渡治療及部分RHF患者的終末替代治療，目前臨床使用率最多的為第2代代表HeartMate Ⅱ。然而HeartMate Ⅱ軸承與血液直接接觸，長期碾壓血細(xì)胞增加血栓風(fēng)險；為預(yù)防血栓形成，患者長期口服抗凝劑又會增加出血風(fēng)險；且HeartMate Ⅱ因依靠機(jī)械推動故障率較高。第3代LVAD以第2代為基礎(chǔ)進(jìn)行改進(jìn)，最重要的設(shè)計就是采用非接觸式軸承。MOMENTUM 3研究顯示，與HeartMate Ⅱ比較，第3代磁懸浮式離心泵HeartMate Ⅲ可提高兩年無事件生存率，降低腦卒中、大出血和消化道出血發(fā)生率，且新一代的特殊設(shè)計工藝大大減少了更換或移除裝置的二次手術(shù)發(fā)生率。LVAD的使用提高了患者生存率及生存質(zhì)量。展望未來，隨著機(jī)械技術(shù)的不斷進(jìn)步，智能化、簡便易操作的LVAD將是機(jī)械裝置的發(fā)展方向。然而目前機(jī)械裝置的血栓、出血、感染等并發(fā)癥仍難以避免，未來仍需繼續(xù)探索裝置的完全內(nèi)置以及適宜的抗栓方案。

四、展 望

RHF是嚴(yán)重的臨床問題，給患者家庭和社會帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在關(guān)注西醫(yī)藥物研究以及器械治療進(jìn)展的同時，也應(yīng)充分意識到中醫(yī)藥有助于RHF患者改善心功能、緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量。中醫(yī)對心力衰竭的認(rèn)識歷史頗久，結(jié)合我國國情及臨床實踐，中醫(yī)藥因人制宜、辨證論治的個體化優(yōu)勢和多靶點調(diào)節(jié)效應(yīng)在心力衰竭的治療中占據(jù)了一席之地。期待未來開展更多高質(zhì)量的中醫(yī)藥臨床試驗以提供循證證據(jù)，從而深入闡述中醫(yī)藥效應(yīng)機(jī)制。