錢 驊，郭小紅，顧曉琴，郭海鋒，錢 榮

前列腺癌(prostatic carcinoma, PCA)是指發(fā)生于男性前列腺組織的惡性腫瘤，是前列腺腺泡細(xì)胞異常無序生長的結(jié)果。流行病學(xué)研究顯示，在歐美等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)PCA發(fā)生率較高，同時近年來隨著我國生活方式及生活環(huán)境改變，其發(fā)生率呈逐年上升趨勢[1]。然而多數(shù)早期PCA患者無明顯癥狀，晚期可出現(xiàn)小便及尿動力異常癥狀，但疾病進(jìn)入晚期已失去手術(shù)根治的機(jī)會，因此臨床多選擇化療、內(nèi)分泌藥物治療。內(nèi)分泌藥物主要分為2大類，其一為促黃體激素釋放激素激動劑或拮抗劑，包括醋酸戈舍瑞林等，其作用為抑制睪丸產(chǎn)生激素，降低體內(nèi)雄激素水平，從而控制癌細(xì)胞生長[2]；其二為雄激素拮抗劑，藥物與雄激素受體結(jié)合，阻止受體結(jié)合雄激素，從而阻斷PCA細(xì)胞繼續(xù)生長，如比卡魯胺、氟他胺等[3]。有研究指出，比卡魯胺可與促黃體激素釋放激素激動劑或外科睪丸切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用治療晚期PCA患者[4]?；诖?，本文旨在分析醋酸戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺對晚期PCA患者血清腫瘤標(biāo)志物、排尿癥狀及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月—2021年1月我院收治的晚期PCA 106例為研究對象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為晚期PCA，且經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查證實(shí)；無心理、精神疾病，可正常交流者；臨床資料完整。②排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究藥物過敏者；伴有心、肝、腎等器官嚴(yán)重?fù)p傷；凝血功能異常者。根據(jù)治療方法不同分為對照組和觀察組，每組53例。對照組年齡51～78(65.74±6.73)歲；病程1～1.7(1.28±0.14)年；病理分期：C期33例，D期20例；疼痛程度：輕微疼痛6例，中度疼痛21例，劇烈疼痛26例。觀察組年齡51～80(66.24±6.79)歲；病程1～2(1.41±0.17)年；病理分期：C期31例，D期22例；疼痛程度：輕微疼痛8例，中度疼痛22例，劇烈疼痛23例。2組上述一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2方法 2組采用外科手術(shù)去勢治療，即切除晚期PCA患者雙側(cè)睪丸，以徹底阻斷睪丸來源的雄激素。在此基礎(chǔ)上，對照組術(shù)后行化療，術(shù)后第1天，靜脈滴注多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020543)75 mg/m2；同時口服醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207)5 mg，2/d，共治療3周。觀察組在外科手術(shù)去勢治療基礎(chǔ)上于腹壁皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字HJ20160259)3.6 mg，1/4周；同時口服比卡魯胺片(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073877)50 mg，1/d，共治療3周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血清腫瘤標(biāo)志物：所有研究對象于治療前和治療后3個月抽取清晨空腹靜脈血5 ml，即刻使用離心機(jī)以3500 r/min離心10 min，取上清液，放置冷凍冰箱保存，檢測前列腺特異性抗原(PSA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、miR-34a，其中血清PSA、VEGF采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測，miR-34a采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測。

1.3.2排尿梗阻發(fā)生情況：于治療前及治療后3、6個月分別記錄2組排尿梗阻發(fā)生情況[5]。

1.3.3預(yù)后情況：對患者進(jìn)行1年隨訪，隨訪時間截至2022年1月，對比2組的1年生存率。

1.3.4不良反應(yīng)：比較2組不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包含性功能障礙、去勢綜合征、骨質(zhì)疏松、血管收縮癥等[6]。

2 結(jié)果

2.1血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療后3個月，2組血清PSA、VEGF、miR-34a均低于治療前，且觀察組血清PSA、VEGF低于對照組，miR-34a高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組晚期前列腺癌治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.2排尿梗阻發(fā)生情況比較 治療后3、6個月，2組排尿梗阻發(fā)生率均較治療前下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)。治療后6個月，2組排尿梗阻發(fā)生率均較治療后3個月下降(P<0.05)。見表2。

表2 2組晚期前列腺癌治療前后排尿梗阻發(fā)生情況比較[例(%)]

2.3預(yù)后比較 對照組1年生存率為62.26%(33/53)，觀察組1年生存率為92.45%(49/53)；觀察組1年生存率高于對照組(P<0.05)。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組晚期前列腺癌不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

晚期PCA患者主要以內(nèi)分泌治療為首選方案，其中去勢手術(shù)是主要治療方法[7]。然而隨著對PCA病理機(jī)制的不斷研究，發(fā)現(xiàn)雙氫睪酮對PCA細(xì)胞有著重要作用；且60%的雙氫睪酮來源于睪丸，40%來源于腎上腺[8]?；诖耍档脱逍奂に睾渴侵委烶CA的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，單純使用去勢手術(shù)具有一定效果，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，原因?yàn)椴⒉荒芙档湍I上腺分泌的雄激素。

最大限度雄激素阻斷可同時去除或阻斷睪丸和腎上腺來源的雄激素，常用方法為通過藥物或手術(shù)去勢阻斷睪丸來源的雄激素，聯(lián)合抗雄激素藥物阻斷腎上腺來源的雄激素，從而使血液中的雄激素水平顯著降低[9]。醋酸戈舍瑞林是一種合成的促黃體激素釋放激素類似物，可用于控制子宮內(nèi)膜異位癥及子宮腺肌病的臨床癥狀和體征，且能夠預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)[10]。長期使用可抑制垂體促黃體生成激素的分泌，從而引起男性血清睪酮和女性血清雌二醇的下降，停藥后這一作用可逆，初期用藥可暫時增加男性血清睪酮和女性血清雌二醇的濃度[11-12]。國外研究顯示，男性患者在第一次用藥之后21 d左右，睪酮濃度可降低到去勢后的水平，在每28天用藥1次的治療過程中，睪酮濃度一直保持在去勢后的濃度范圍，可使部分前列腺腫瘤消退，改善癥狀[13]。然而比卡魯胺屬于非甾體類抗雄激素藥物，無其他激素作用，可與雄激素受體結(jié)合，從而抑制雄激素的刺激，導(dǎo)致前列腺腫瘤萎縮，是晚期PCA患者的主要治療藥物[14]。同時晚期PCA患者如經(jīng)過根治手術(shù)，術(shù)后使用比卡魯胺，可起到抗雄激素治療的作用，能夠抑制局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[15]。彭浩等[16]研究表明，比卡魯胺是雄激素受體競爭性拮抗劑，對于黃體生成素和睪酮無影響，同時其可與內(nèi)源性雄激素競爭性結(jié)合于靶器官受體位點(diǎn)，使雙氫睪酮順利進(jìn)入細(xì)胞核，從而扼制雄激素對前列腺造成的不良作用。有國外學(xué)者認(rèn)為，對于激素敏感型的PCA患者，醋酸戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺可很好地抑制雄激素的水平，治療效果良好[17]。PSA由前列腺上皮細(xì)胞分泌，屬激肽酶家族蛋白，體內(nèi)存在方式10%～30%為游離狀態(tài)，剩余和蛋白結(jié)合，是前列腺腫瘤的重要篩選指標(biāo)。miR-34a存在于人體、動物血清中，具有阻斷腫瘤基因的功能，是重要的生物標(biāo)志物[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后3個月，觀察組血清PSA、VEGF低于對照組，miR-34a高于對照組；說明二者聯(lián)合可有效降低血清PSA、VEGF，提高miR-34a水平，治療效果確切。另外，晚期PCA患者典型臨床癥狀為下尿路梗阻、尿潴留、尿失禁等[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后3、6個月，2組排尿梗阻發(fā)生率均較治療前下降，且觀察組低于對照組，說明醋酸戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺可改善PCA患者排尿癥狀，推測原因是二者聯(lián)合可降低腎上腺分泌的雄激素，阻斷前列腺體積繼續(xù)增大，從而達(dá)到改善患者排尿癥狀的目的；但仍有排尿梗阻發(fā)生可能是因?yàn)楸狙芯繛槌掷m(xù)性內(nèi)分泌治療方案，會促使PCA細(xì)胞失去對雄激素的依賴性。蔡波等[20]研究發(fā)現(xiàn)，醋酸戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺可減輕PCA患者認(rèn)知功能損傷，從而提高其生存率。同時PAN等[21]指出，對于PCA患者而言，最大限度雄激素阻斷治療與單純?nèi)菔中g(shù)比較，前者總生存期更長。

本研究顯示，觀察組1年生存率高于對照組，間接證實(shí)上述觀點(diǎn)，說明二者聯(lián)合治療有利于改善患者預(yù)后情況。

綜上所述，醋酸戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺可有效改善晚期PCA患者血清腫瘤標(biāo)志物及排尿癥狀，且能提高1年生存率，治療安全性較高。