趙哲婷，徐 方，陳 磊，胡承國，馬莉莉

精神分裂癥是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，在世界人群中患病率約為8‰，在我國患病率接近1%[1]。目前，該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未得到完全闡明，臨床一般依賴抗精神病藥物緩解癥狀。然而，精神分裂癥患者即使得到充分規(guī)范治療，仍有超30%的患者治療效果欠佳，甚至發(fā)展為難治性精神分裂癥(TRS)。TRS患者常有以下幾個(gè)共同點(diǎn)：男性、有家族史、有自行停藥史等[2]，且常有更長癥狀持續(xù)時(shí)間、更多住院次數(shù)，也面臨更大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，男性TRS的治療及療效研究越來越受到臨床醫(yī)生關(guān)注。以往研究顯示，傳統(tǒng)抗精神病藥物如氯氮平等，對改善患者陰性癥狀無明顯作用，且伴有較多藥物不良反應(yīng)；這類典型抗精神病藥物會(huì)導(dǎo)致患者催乳素(PRL)水平升高和生長激素(GH)水平下降，進(jìn)而增加不必要的痛苦[3]。血清同型半胱氨酸(Hcy)是評(píng)估精神分裂癥發(fā)病情況的一項(xiàng)重要指標(biāo)[4]。作為一種新型非典型抗精神病藥物，奧氮平在調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)失衡上功效突出[5]。而為了增強(qiáng)療效，獲得更好穩(wěn)定性，將奧氮平與其他藥物聯(lián)合使用也逐漸得到臨床醫(yī)生的關(guān)注，如丙戊酸鈉常被用作情感穩(wěn)定劑，與抗精神病藥物合用能提高療效。但是目前有關(guān)奧氮平及其與丙戊酸鈉聯(lián)合治療對精神分裂癥患者認(rèn)知功能及血清PRL、GH、Hcy影響的研究較少。因此，本研究觀察丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平治療男性TRS的臨床效果及對認(rèn)知功能、PRL、GH、Hcy的影響，以期為臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年6月—2021年12月六安市第二人民醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的男性TRS 96例，根據(jù)治療方法不同將其分為觀察組(49例)和對照組(47例)。觀察組年齡24～55(40.12±7.41)歲；病程2～13(7.53±2.69)年。對照組年齡25～56(41.17±7.73)歲;病程2～12(6.79±2.33)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合TRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分≥70分；③年齡20～60歲；④常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)異常；⑤治療期間未使用其他抗精神病藥物；⑥患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他精神疾病患者；②合并器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重軀體疾病和血液系統(tǒng)疾病等患者；③乙醇或藥物濫用患者；④對丙戊酸鈉和奧氮平過敏者。

1.3治療方法 治療前1周，2組均給予藥物洗脫治療。對照組給予奧氮平片(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052688)口服，起始劑量為每次10 mg，每日1次，后根據(jù)患者病情調(diào)整劑量，每日劑量不超過20 mg。觀察組在奧氮平片治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片(杭州賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010595)口服，起始劑量為每次500 mg，每日1次，后根據(jù)患者病情調(diào)整劑量，每日劑量不超過3000 mg。2組均持續(xù)治療12周。

1.4觀察指標(biāo) ①療效判定[7]：治療前和治療12周后采用PANSS評(píng)估2組精神狀況，根據(jù)PANSS減分率及陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理癥狀分和總分評(píng)估2組臨床療效。PANSS減分率≥50%為顯著進(jìn)步，PANSS減分率25%～50%為一般進(jìn)步，PANSS減分率<25%為無效，總有效率=(顯著進(jìn)步+一般進(jìn)步)/總例數(shù)×100%；PANSS各項(xiàng)評(píng)分越低，癥狀越輕。②認(rèn)知功能評(píng)估：治療前和治療12周后應(yīng)用認(rèn)知功能成套測驗(yàn)系統(tǒng)(MCCB)對連線測試、工作記憶和操作速度三方面進(jìn)行評(píng)定，根據(jù)完成用時(shí)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，用時(shí)越短，認(rèn)知功能越好。③血清PRL、GH和Hcy水平測定：2組均于治療前和治療12周后采集清晨空腹外周靜脈血2 ml，應(yīng)用西門子ADVIA Centaur XP化學(xué)發(fā)光儀測定血清PRL、GH和Hcy水平。④不良反應(yīng)：記錄比較2組治療期間竇性心動(dòng)過速、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高和血糖增高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療12周后，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。治療前，2組PANSS陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理癥狀分和總分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，PANSS陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理癥狀分和總分2組均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組男性難治性精神分裂癥治療12周后臨床效果比較[例(%)]

表2 2組男性難治性精神分裂癥治療前和治療12周后PANSS評(píng)分比較分)

2.2認(rèn)知功能比較 治療前，2組MCCB連線測試、工作記憶和操作速度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，MCCB連線測試、工作記憶和操作速度2組均短于治療前，且觀察組短于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組男性難治性精神分裂癥治療前和治療12周后認(rèn)知功能比較

2.3血清PRL、GH和Hcy水平比較 治療前，2組血清PRL、GH和Hcy水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，2組血清GH與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但血清PRL高于治療前，血清Hcy低于治療前，且觀察組血清Hcy高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組男性難治性精神分裂癥治療前和治療12周后血清PRL、GH、Hcy水平比較

2.4不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組出現(xiàn)血糖升高5例，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高3例，竇性心動(dòng)過速2例，不良反應(yīng)發(fā)生率20.41%；對照組出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高5例，竇性心動(dòng)過速和血糖升高各3例，不良反應(yīng)發(fā)生率23.40%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

精神分裂癥主要表現(xiàn)為思維、情感和行為等多方面障礙及精神活動(dòng)失調(diào)等，癥狀頑固，易發(fā)展為TRS。TRS男性多見，分析原因可能與大腦結(jié)構(gòu)和性激素等因素有關(guān)，故不同性別患者使用抗精神病藥物會(huì)表現(xiàn)出不同的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)。此外，治療依從性和社會(huì)心理因素也可能與TRS患者臨床表現(xiàn)上的性別差異有關(guān)[8]。氯氮平是我國治療TRS時(shí)使用頻率較高的傳統(tǒng)藥物，但近年該藥逐漸顯露出多種潛在安全性問題，如對血液系統(tǒng)影響、使代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)因素增加、高劑量使用時(shí)癲癇發(fā)作可能性增加等，導(dǎo)致患者在治療過程中面臨更多安全性風(fēng)險(xiǎn)，承擔(dān)許多不必要治療成本[9]。而奧氮平安全性較佳，同時(shí)對陰性癥狀精神分裂癥患者治療效果較好，故在臨床上廣泛應(yīng)用。丙戊酸鈉能對神經(jīng)元持續(xù)放電進(jìn)行抑制，提高大腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)水平[10]，從而使抗精神病藥物效應(yīng)得到加強(qiáng)。

本研究顯示，治療12周后，觀察組總有效率高于對照組；PANSS評(píng)分2組均低于治療前，且觀察組低于對照組。提示丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平治療男性TRS患者總有效率高于單一奧氮平治療，且有利于減輕TRS癥狀。分析其機(jī)制可能是丙戊酸鈉通過對電壓敏感通道進(jìn)行阻斷，減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放，強(qiáng)化奧氮平的多巴胺(DA)和5-羥色胺2A(5-HT2A)受體阻斷效應(yīng)[11]，從而起到增效作用。

TRS患者在認(rèn)知功能方面的損傷，主要表現(xiàn)在注意功能和執(zhí)行功能上[12]。MCCB中的工作記憶和操作速度能反映測試者對語言內(nèi)容的記憶、再現(xiàn)能力和信息的加工、提取能力，從而較為全面的呈現(xiàn)測試人群的認(rèn)知水平。有研究表明，奧氮平治療TRS患者可使工作記憶和操作速度部分改善[13]。本研究顯示，治療12周后，MCCB連線測試、工作記憶和操作速度2組均短于治療前，且觀察組短于對照組。提示丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平治療男性TRS患者對認(rèn)知功能的改善優(yōu)于單一奧氮平治療?？紤]其原因可能為奧氮平可阻斷多巴胺受體，拮抗5-HT2A而發(fā)揮作用[14]，5-HT2A有利于前額葉皮質(zhì)DA釋放，繼而幫助患者改善工作記憶和操作速度；而丙戊酸類藥物可通過降低GABA轉(zhuǎn)氨酶活性，抑制GABA降解，增加GABA合成，提高全腦或腦神經(jīng)末梢GABA濃度，從而實(shí)現(xiàn)患者認(rèn)知功能改善。

精神分裂癥患者的神經(jīng)內(nèi)分泌功能一直受到關(guān)注，特別是血清PRL和GH水平會(huì)因抗精神病藥物使用而受到影響。Hcy由蛋氨酸代謝后形成，精神分裂癥患者這項(xiàng)指標(biāo)升高意味著代謝異常情況發(fā)生，進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)[15]。本研究顯示，治療12周后，2組血清GH與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但血清PRL高于治療前，血清Hcy低于治療前，且觀察組血清Hcy高于對照組。提示本研究2種方法對GH分泌的影響均較小，但需重視其對PRL的影響，尤其是丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平對Hcy的影響。臨床在使用丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平治療TRS時(shí)要考慮到對患者血清PRL和Hcy水平的影響，給予常規(guī)性激素和血清Hcy監(jiān)測，以期對患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)情況做到及早發(fā)現(xiàn)、及早應(yīng)對。本研究顯示，治療期間，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平治療男性TRS不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平較單用奧氮平治療男性TRS效果顯著，有利于臨床癥狀改善，提高認(rèn)知功能，且對血清PRL、GH影響及安全性相當(dāng)，但需重視丙戊酸鈉對血清Hcy的影響。