杜經(jīng)緯 詹輝 陳戩 王劍松 丁明霞 欒婷 韋海榮 萬偉鳴 楊成才

目前，膀胱根治性切除術(shù)仍是肌層浸潤性膀胱癌患者主要的治療方式。近年來國內(nèi)外一系列研究表明，術(shù)前合并腎積水對膀胱癌根治術(shù)后患者的長期生存有明確影響[1-3]，然而對于術(shù)前合并腎積水是否為膀胱癌根治術(shù)后患者生存預(yù)后的獨立影響因素仍存在一定的爭議[4]。在不同病理TNM 分期的膀胱癌患者中，術(shù)前合并腎積水是否會對膀胱癌根治術(shù)后患者的生存預(yù)后產(chǎn)生影響，并進一步成為風(fēng)險分層的影響因素，目前仍鮮有報道。本研究旨在通過多因素生存分析及分層分析，探討術(shù)前合并腎積水對膀胱癌根治術(shù)后患者生存及預(yù)后的影響，為膀胱癌根治術(shù)后患者的預(yù)后判斷研究提供新的證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2013 年1 月至2017 年12 月387 例于昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院行膀胱癌根治性切除術(shù)的膀胱癌患者的臨床資料，最終納入231 例，其中男性202 例、女性29 例，根據(jù)患者術(shù)前有無合并腎積水分為合并腎積水組（96 例）與未合并腎積水組（135 例）。再將患者根據(jù)病理TNM 分期及有無腎積水分為T1N0M0、T2N0M0、T3～4N0M0、TxN+Mx 合并腎積水組和T1N0M0、T2N0M0、T3～4N0M0、TxN+Mx未合并腎積水組共8 組。納入標準：1）均在本院行膀胱癌根治術(shù)，其診療過程資料完整；2）術(shù)后病理診斷均為尿路上皮癌；3）有術(shù)前2 周以內(nèi)的影像學(xué)資料（超聲、IVP、CT、MRI 等）評估是否有腎積水；4）術(shù)前合并的腎積水均為膀胱癌引起；5）術(shù)后生存期至少3 個月。排除標準：1）失訪或拒絕配合調(diào)查；2）有其他系統(tǒng)腫瘤病史、合并有明確腎盂或輸尿管尿路上皮癌患者。

1.2 方法

1.2.1 研究指標 主要研究指標包括手術(shù)時年齡、性別、身高、體質(zhì)量、美國東部腫瘤協(xié)作組體力（ECOG）評分、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、合并基礎(chǔ)疾病情況、術(shù)前是否合并腎積水、病理級別、病理T 分期、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否有經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）史、行輔助及新輔助化療情況、術(shù)式、尿流改道方式。

1.2.2 隨訪 隨訪方式包括門診復(fù)查、電話及短信回訪。中位隨訪時間為47（25～68）個月，截止隨訪終止時間，共有115 例患者死亡。T1 期患者每年進行1次體格檢查、血液生化檢查、胸部X 線、超聲、腹部CT 或MRI 檢查；T2 期患者術(shù)后6 個月進行1 次上述隨訪，T3 期患者每3 個月進行1 次。隨訪至研究截止時間或患者死亡，二者以先發(fā)生者為準。研究終點為總生存（overall survival，OS）期，定義為從手術(shù)之日至死亡或最后隨訪的時間。隨訪完成后仍生存的患者則視為刪失數(shù)據(jù)。截止2021 年1 月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 及Graphpad Prism 9 進行統(tǒng)計學(xué)分析及統(tǒng)計繪圖。計量資料采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U 檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。采用Cox 比例風(fēng)險回歸模型進行單因素及多因素分析，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，采用Log-rank 檢驗分析組間差異。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

231 例患者中術(shù)前合并腎積水發(fā)生率為41.6%（96/231），其中雙側(cè)腎積水為29 例、單側(cè)腎積水為67 例（左側(cè)積水30 例、右側(cè)積水37 例），見表1。Kaplan-Meier 法生存分析顯示，合并腎積水組患者3 年和5 年OS 率分別為62.5%±4.9% 和38.5%±5%，未合并腎積水組患者3 年和5 年OS 率分別為74.8%±3.7%和66.8%±4.1%（P＜0.001，圖1）。

表1 231 例膀胱癌根治術(shù)后患者的臨床病理特征

表1 231 例膀胱癌根治術(shù)后患者的臨床病理特征 （續(xù)表1）

圖1 術(shù)前合并腎積水組與未合并腎積水組患者的生存曲線

2.2 影響膀胱癌根治術(shù)后患者生存的單因素分析

單因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析顯示，患者年齡、術(shù)式、手術(shù)類別、術(shù)前是否合并腎積水、是否行輔助化療、ECOG 評分、病理分級、病理T 分期、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均與OS 率顯著相關(guān)（P＜0.05，表2）。多因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析顯示，術(shù)前合并腎積水、病理T 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為OS 率的獨立預(yù)后影響因素（P＜0.05，表3）。

表2 影響膀胱癌根治術(shù)后患者生存的單因素分析

表2 影響膀胱癌根治術(shù)后患者生存的單因素分析 （續(xù)表2）

表3 影響膀胱癌根治術(shù)后患者生存的Cox 比例風(fēng)險回歸模型多因素分析

2.3 病理TNM 不同分期患者中術(shù)前合并腎積水對術(shù)后生存的影響

多因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前合并腎積水、病理T 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為膀胱癌根治術(shù)后患者生存的獨立影響因素。進一步根據(jù)病理TNM 不同分期（圖2）進行分層，Log-rank 檢驗結(jié)果顯示，術(shù)前合并腎積水的T2N0M0組與未合并腎積水的T3～4N0M0 組，術(shù)前合并腎積水的T3～4N0M0 組與未合并腎積水的TxN+Mx 組之間的生存差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，圖3，4）。

圖2 病理TNM 不同分期患者的生存曲線

圖3 術(shù)前合并腎積水的T2N0M0 組與未合并腎積水的T3～4N0M0組比較

圖4 術(shù)前合并腎積水的T3～4N0M0 組與未合并腎積水的TxN+Mx組比較

3 討論

膀胱癌根治術(shù)后患者生存的影響因素是臨床泌尿外科醫(yī)生關(guān)注的熱點，了解相關(guān)的影響因素對膀胱癌根治術(shù)后患者的預(yù)后判斷、隨訪方案制定及輔助治療方式的選擇有著重要的意義。多項研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前合并腎積水是膀胱癌根治術(shù)后患者生存的獨立影響因素[5-9]。Zhu 等[2]Meta 分析顯示，術(shù)前合并腎積水對膀胱癌根治術(shù)后患者的OS 及腫瘤特異性生存均有明顯的影響，且雙側(cè)積水者術(shù)后腫瘤特異性生存更差。本研究再次證明術(shù)前合并腎積水是膀胱癌根治術(shù)后患者生存的重要影響因素，且獨立于病理TNM 分期系統(tǒng)發(fā)揮作用，進一步將患者按病理分期及有無合并腎積水進行分層，通過Kaplan-Meier 和Log-rank 檢驗比較分析在病理TNM 不同分期條件下，術(shù)前合并腎積水對膀胱癌根治術(shù)后患者OS 的影響。本研究對病理TNM 分期與有無合并腎積水的分組生存分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前合并腎積水的T2N0M0 組與未合并腎積水的T3～4N0M0 組的生存分析比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），合并腎積水的T3～4N0M0 組與未合并腎積水的TxN+Mx 組的生存分析比較亦差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

多項研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前合并腎積水是膀胱癌根治術(shù)后患者術(shù)后病理分期與術(shù)前臨床分期相比發(fā)生進展的危險因素[10-14]。本研究對膀胱癌根治術(shù)后患者進行精準的病理分期后，根據(jù)有無合并腎積水進行進一步的分層分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前合并腎積水的T2N0M0 期及T3～4N0M0 期患者，其術(shù)后生存曲線與未合并腎積水的同分期患者相比，均出現(xiàn)明顯向病理分期更晚一期進展的現(xiàn)象，表明術(shù)前合并腎積水有可能成為T2N0M0 期及T3～4N0M0 期患者進行進一步生存風(fēng)險分層的因素。腎積水對行膀胱癌根治術(shù)后患者的預(yù)后影響，可能與術(shù)前合并腎積水患者的病理分期較晚，以及腎積水可能影響患者腎功能使不能耐受新輔助化療及術(shù)后輔助化療，導(dǎo)致腫瘤進展相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前合并腎積水可使腫瘤病理T2、T3 期的膀胱癌根治術(shù)后患者的預(yù)后向更晚期進展，可為臨床上膀胱癌根治術(shù)后患者的預(yù)后判斷提供新的證據(jù)。本研究也存在著一定的不足，主要為回顧性研究，證據(jù)等級不夠高；由于病例數(shù)受限，納入各亞組的病例數(shù)亦有限，影響統(tǒng)計分析時的檢驗效能；只納入單中心研究的病例數(shù)據(jù)，缺乏其他中心的驗證。因此，未來有必要開展前瞻性的多中心研究進行進一步的驗證與探討。