徐文嫻

（浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院婦科 浙江 杭州 310006）

絕經是女性必經的生理階段，其本質是卵巢功能衰退，引起一系列激素水平以及代謝指標的變化，研究顯示，圍絕經期及絕經后期的女性的心血管疾病的發(fā)生風險顯著增加。其中，血脂、血糖水平的異常與心血管疾病的發(fā)病密切相關。有研究表明，絕經激素治療（menopause hormone therapy, MHT）對血脂及血糖調節(jié)有積極的作用。在臨床應用過程中MHT 的激素種類、劑型、給藥途徑多樣，不同的用藥方式效果可能帶來差異。本文旨在比較口服與經皮途徑MHT 對血脂、血糖的影響，為臨床應用提供參考依據。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016 年6 月—2021 年6 月浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院婦科內分泌門診因圍絕經期綜合征行絕經激素治療的200 例絕經后女性臨床資料，根據用藥方法不同分為口服MHT組（= 129）與經皮MHT組（= 71）。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性，具有可比性，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

表1 口服MHT 組與經皮MHT 組治療前一般資料比較結果[M（Q1，Q3）]

納入標準：①年齡40 ～60 歲，絕經1 年以上；②具有MHT 適應證。排除標準：①存在MHT 禁忌證；②子宮或（和）卵巢切除者；③治療前3 個月曾使用激素類藥物及植物性雌激素藥物；④既往已確診為冠心病、高血壓、糖尿病者；⑤惡性腫瘤病史者；⑥治療1 年內用藥方案調整者；⑦治療1 年內未按醫(yī)師指導用藥者，包括自行停藥、換藥。

表1（續(xù)）

1.2 方法

口服MHT 組：戊酸雌二醇片（商品名稱：補佳樂，規(guī)格：1 mg）1 mg/d+地屈孕酮片（商品名稱：達芙通，規(guī)格：10 mg）5 mg/d 連續(xù)聯合。經皮MHT 組：雌二醇凝膠（商品名稱：愛斯妥，規(guī)格：0.06%）1.25 g/d+地屈孕酮片5 mg/d 連續(xù)聯合。所有研究對象均連續(xù)治療1 年。

1.3 觀察指標

（1）用藥前，記錄研究對象一般資料，如年齡、絕經年齡、絕經時間、身高、體重等，根據身高與體重計算并記錄體質量指數（body mass index, BMI）。（2）用藥前和用藥1 年后采集研究對象清晨空腹安靜休息后外周血樣本，檢測血清甘油三酯（triglyceride,TG）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、空腹血糖（fast plasma glucose, FPG）及空腹胰島素（fast insulin, FINS）結果。（3）根據穩(wěn)態(tài)模型評估公式（HOMA-IR=FPG×FINS/22.5）計算獲得胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計軟件進行數據處理，計量資料經Shapiro-Wilk 檢驗各變量均不符合正態(tài)分布，故采用中位數和四分位數[（1,3）]表示。組間比較采用Mann-Whitney分析，組內比較采用Wilcoxon 符號秩檢驗分析。＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 血脂代謝指標比較

治療前，口服MHT 組與經皮MHT 組間的血清TG、TC、HDL-C 與LDL-C 水平比較，差異無統計學意義（＞0.05）。治療1 年后，兩組TG、TC、HDL-C 與LDL-C水平與治療前比較，差異無統計學意義（＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前與治療1 年后血脂指標[M（Q1，Q3）,mmol·L-1]

2.2 血糖代謝指標比較

治療前，口服MHT 組與經皮MHT 組間的血清FPG、FINS 水平，HOMA-IR 水平比較，差異無統計學意義（＞0.05）。與治療前比較，口服MHT 組治療1 年后血清FPG、FINS 水平，HOMA-IR 水平均下降，差異有統計學意義（＜0.001）；經皮MHT 組治療1 年后血清FPG、FINS 水平，HOMA-IR 水平與治療前比較，差異無統計學意義（＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前與治療1 年后血糖指標[M（Q1，Q3）]

3.討論

既往研究表明，女性在絕經后心血管疾病的發(fā)病率顯著上升，超過同齡男性，血脂、血糖水平的異常與心血管疾病的發(fā)病密切相關。中國絕經管理與絕經激素治療指南（2018）指出，年齡＜60 歲、絕經10 年內且無心血管系統疾病的絕經后女性通過MHT 能夠降低冠心病病死率和全因病死率，MHT 對血脂及血糖的影響在其中發(fā)揮重要作用。臨床實際應用過程中，MHT 的激素種類、劑型、給藥途徑多樣，不同的治療方式對血脂、血糖的作用可能表現出不同的作用。

女性在圍絕經期與絕經后可表現為血脂代謝紊亂，主要表現為血清LDL-C 升高，其含量與心血管疾病的發(fā)病及病變程度密切相關。既往文獻報道，MHT 可改變血脂構成，給藥方案不同、劑量不同、途徑不同，MHT 對血脂的改變規(guī)律不同。一項針對絕經后子宮切除女性應用不同途徑MHT 治療后血脂指標變化的多中心隨機對照雙盲研究結果顯示，在治療13 周期后，口服組與經皮組的血清LDL-C、TC 均下降，血清HDL-C 和TG 均沒有顯著性變化。一項納入14 個國家共21 項研究的Meta分析發(fā)現，聯合應用雌孕激素的女性經皮給藥與口服給藥對血脂影響沒有顯著差異，而伴有糖尿病、痛風等慢性代謝性疾病的絕經女性，經皮MHT 能明顯降低血清TC水平，且單用雌激素時血清LDL-C 也顯著下降。另一項研究匯總分析了1974—2000 年發(fā)表的248 個不同MHT方案對血脂影響的前瞻性研究，發(fā)現單用雌激素方案血清LDL-C 和TC 降低，HDL-C 升高，但是添加孕激素后會影響或削弱這一有利作用。本文中，絕經后女性應用口服或經皮MHT 的血脂指標與治療前比較，差異均無統計學意義（＞0.05）?？赡芘c研究對象總體絕經時間短、無基礎代謝性疾病、用藥方案合并孕激素等因素綜合相關。

絕經后女性可出現糖耐量降低、高胰島素血癥以及胰島素抵抗，與絕經后低雌激素狀態(tài)有關。多項研究結果均提示MHT 可改善胰島素抵抗，降低糖尿病發(fā)病危險。一項前瞻性研究顯示使用1 年以上口服MHT 的絕經后女性空腹胰島素、胰島素抵抗指數下降。一項Meta 分析發(fā)現，給予絕經后非糖尿病婦女MHT 可以降低空腹血糖、空腹胰島素以及胰島素抵抗指數，改善腹型肥胖，降低約30%的新發(fā)糖尿??；通過進一步亞組分析，雖然口服治療與經皮治療的HOMA-IR 水平下降率比較沒有顯著差異，但經皮治療HOMA-IR 水平下降差異沒有統計學意義（＞0.05），提示經皮治療方案在改善胰島素抵抗方面可能遜于口服治療方案。另一項隨機對照研究結果顯示，絕經后冠心病女性使用經皮單用雌激素治療時胰島素抵抗指數顯著下降，而在加用醋酸甲羥孕酮后上述下降效果被抵消。本文結果顯示，與治療前比較，口服MHT 組治療1 年后血清FPG、FINS 水平，HOMA-IR 水平均下降，差異有統計學意義（＜0.001）；經皮MHT組治療1 年后血清FPG、FINS 水平，HOMA-IR 水平與治療前比較，差異無統計學意義（＞0.05）?？赡芘c用藥方案合并孕激素治療有關，提示口服MHT 在改善血糖水平方面一定程度上優(yōu)于經皮MHT。

綜上所述，相較于經皮MHT，口服MHT 在改善血糖水平方面的臨床價值更高。根據中華醫(yī)學會婦產科學會分會絕經學組的指南推薦，應用MHT 時仍需綜合考慮婦女的個體情況選擇最合適的用藥方案。