張會(huì)娟，張明強(qiáng)，李建英，錢(qián)效森，劉毅**

(1.民航總醫(yī)院 呼吸內(nèi)科， 北京 100123； 2.清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科， 北京 102218)

過(guò)敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎是呼吸道常見(jiàn)慢性炎癥性疾病，被稱(chēng)為“聯(lián)合呼吸道疾病”[1]，研究顯示2種疾病存在相關(guān)性。上下呼吸道存在相似的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及免疫炎癥反應(yīng)[2]，在多種過(guò)敏性疾病中，兩個(gè)部位同時(shí)出現(xiàn)免疫炎癥反應(yīng)最常見(jiàn)[3]。有研究顯示，變應(yīng)性鼻炎是過(guò)敏性哮喘發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素[4-5]，通常情況下，變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病先于過(guò)敏性哮喘，對(duì)其的有效治療可以改善過(guò)敏性哮喘的癥狀、并降低急性加重的頻率[2]。免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)在過(guò)敏性疾病發(fā)病機(jī)制中均起到重要的作用[6]，阻斷IgE在免疫反應(yīng)中的作用、為過(guò)敏性疾病的治療提供了新方向。奧馬珠單抗(抗IgE單克隆抗體)作為哮喘領(lǐng)域第一個(gè)生物靶向藥物，主要針對(duì)成人、青少年以及6歲以上兒童的中重度過(guò)敏性哮喘發(fā)作[6-7]，但在合并多種過(guò)敏性疾病人群中應(yīng)用較少。本研究采用奧馬珠單抗對(duì)中重度過(guò)敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者進(jìn)行治療，記錄治療過(guò)程中的不良反應(yīng)、比較治療前和治療16周時(shí)患者的哮喘癥狀、鼻炎癥狀及肺功能指標(biāo)變化，為臨床治療中重度過(guò)敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月—2021年12月就診符合中重度過(guò)敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎的患者36例，年齡20～65歲，男15例、女21例。中重度過(guò)敏性哮喘診斷符合2020年中國(guó)哮喘防治指南哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，經(jīng)第3級(jí)哮喘藥物治療能達(dá)到完全控制者為中度哮喘，經(jīng)第4或5級(jí)哮喘藥物治療能達(dá)到完全控制、或上述治療仍不能完全控制的重度哮喘，患者同時(shí)有過(guò)敏原檢測(cè)陽(yáng)性(血清過(guò)敏原特異性 IgE和總IgE陽(yáng)性)、暴露于過(guò)敏原引起癥狀加重[9]。變應(yīng)性鼻炎診斷符合2015年變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他引起IgE升高的疾病；(2)1月內(nèi)有急性呼吸道感染者；(3)正在應(yīng)用其他單克隆抗體治療者；(4)對(duì)奧馬珠單抗成分過(guò)敏者。所有患者知情同意參與本研究，研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2019-Y-D-06)。

1.2 治療方法

1.2.1中重度過(guò)敏性哮喘患者的治療 中-高劑量吸入激素和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(inhaled corticosteroids/long-acting β2 agonist ，ICS/LABA)復(fù)合制劑，或疊加噻托溴銨、口服激素。

1.2.2變應(yīng)性鼻炎患者的治療 所有患者均接受生理鹽水鼻沖洗及糠酸莫米松治療。

1.2.3奧馬珠單抗治療 所有患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用奧馬珠單抗。奧馬珠單抗是諾華公司產(chǎn)品(Novartis Europharm Limited，國(guó)藥準(zhǔn)JS20140060 150 mg，2 mL)，參考文獻(xiàn)[7]方法規(guī)律皮下注射16周以上。通過(guò)檢測(cè)治療前 體重及 血清總IgE水平，確定奧馬珠單抗給藥頻率和劑量，每2周或4周1次，前3次注射后觀察120 min，以后每次注射觀察30 min；每次皮下注射劑量150～600 mg，當(dāng)注射劑量≤150 mg、一個(gè)部位皮下注射，當(dāng)注射劑量>150 mg、按1～4個(gè)部位分別皮下注射。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1治療效果評(píng)估 于治療前、治療第16周時(shí)評(píng)估治療效果：(1)哮喘控制評(píng)分(asthma control test, ACT)0～25分，<20分為未控制、20～24分為部分控制、25分為完全控制；(2)哮喘患者生活質(zhì)量迷你評(píng)分(mini asthma quality of life questionnaire, MiniAQLQ)，包括癥狀、活動(dòng)受限、情感障礙、環(huán)境刺激4方面內(nèi)容，每項(xiàng)1～7分、滿(mǎn)分105分，分?jǐn)?shù)越高、說(shuō)明生活質(zhì)量越高；(3)視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue score, VAS)，患者根據(jù)自身鼻炎癥狀(鼻塞、流涕、鼻癢及打噴嚏)的嚴(yán)重程度在0～100 mm的直線上標(biāo)記，0 代表無(wú)癥狀、100 mm代表癥狀最嚴(yán)重；(4)哮喘急性發(fā)作次數(shù)，記錄患者無(wú)明顯誘因或接觸變應(yīng)原、理化刺激或上呼吸道感染等誘發(fā)喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀在短時(shí)間內(nèi)迅速加重，需要給予額外的緩解藥物進(jìn)行治療等情況。

1.3.2肺功能檢查 于治療前、治療第16周時(shí)進(jìn)行肺功能檢查，肺功能指標(biāo)包括第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in first second, FEV1)、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(percentage of expected forced expiratory volume in the first second, FEV1%pred)、第一秒用力呼氣流容積占用力肺活量的百分比(percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity, FEV1/FVC)、最高呼氣流量峰值占預(yù)計(jì)值的百分比(percentage of expected peak expiratory flow, PEF%pred)、用力呼出75%肺活量時(shí)最大呼氣流量占預(yù)計(jì)值的百分比(percentage of maximum expiratory flow at 75% vital capacity, MEF75%pred)、用力呼出50%肺活量時(shí)最大呼氣流量占預(yù)計(jì)值的百分比(percentage of maximum expiratory flow at 50% vital capacity, MEF50%pred)、用力呼出25%肺活量時(shí)最大呼氣流量占預(yù)計(jì)值的百分比(percentage of maximum expiratory flow at 25% vital capacity, MEF25%pred)。

1.3.3呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO) 于治療前、治療第16周時(shí)檢測(cè)患者呼出氣一氧化氮濃度FeNO。囑受試者先將肺內(nèi)氣體盡量呼出后．將口唇包緊過(guò)濾器。用力吸氣約5 s，之后再?lài)诨颊咭云椒€(wěn)的氣流速度將肺內(nèi)氣體排出，維持10 s，讀取數(shù)值。

1.3.4外周血嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils, EOS)計(jì)數(shù) 于治療前、治療第16周時(shí)檢測(cè)患者EOS，抽取患者空腹靜脈血抗凝處理后，應(yīng)用全血細(xì)胞分析儀進(jìn)行EOS計(jì)數(shù)。

1.3.5奧馬珠單抗劑量、不良反應(yīng)及全球治療有效性評(píng)估(global evaluation of treatment effectiveness，GETE) 根據(jù)參考文獻(xiàn)[7]中奧馬珠單抗劑量確定表，記錄患者用藥量，注射后不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、表現(xiàn)形式、給予何種處理以及產(chǎn)生的后果。治療16周時(shí)對(duì)患者進(jìn)行GETE評(píng)估。評(píng)估哮喘 情況，分為5個(gè)評(píng)估等級(jí)：優(yōu)、良好、一般、欠佳、加重，達(dá)到“優(yōu)” “良好”即對(duì)藥物 應(yīng)答。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入的36例受試者包括中度持續(xù)性哮喘30例、重度持續(xù)性哮喘6例；血清總IgE為202(97，521)IU/mL，所有患者均存在明確過(guò)敏原，且多數(shù)患者存在2種以上過(guò)敏原。其中過(guò)敏原以塵螨比例最高(80.56%) 、其次為霉菌和交鏈胞菌 (61.11%) 、草木花粉 (52.78%) 。見(jiàn)表1。

表1 過(guò)敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者的一般資料Tab.1 Baseline data of the patients with allergic asthma complicated with allergic rhinitis

2.2 治療效果

治療16周時(shí)，過(guò)敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者ACT評(píng)分、MiniAQLQ評(píng)分較治療前升高，鼻炎癥狀VAS評(píng)分和急性發(fā)作次數(shù)較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 過(guò)敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者奧馬珠單抗治療前后臨床評(píng)估Tab.2 Clinical evaluation of the patients with allergic asthma complicated with allergic rhinitis before and

2.3 肺功能指標(biāo)、EOS及FeNO

結(jié)果顯示，治療16周時(shí)，過(guò)敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred、MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；外周血EOS和FeNO均較治療前降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 奧馬珠單抗治療前后過(guò)敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者肺功能、EOS和FeNO比較Tab.3 Comparison of pulmonary function, EOS, and FeNO of the patients with allergic asthma complicated with allergic rhinitis before and after

2.4 用藥變化

納入的36例受試者經(jīng)奧馬珠單抗治療16周后，有4例患者將口服激素減量后癥狀控制良好，有3例患者治療后停用鼻噴激素鼻部癥狀無(wú)復(fù)發(fā)。

2.5 不良反應(yīng)

在治療過(guò)程中，36例患者共計(jì)212例次奧馬珠單抗皮下注射治療，其中8例患者每2周注射一次奧馬珠單抗，其余病人每4周注射1次奧馬珠單抗；有2例次 出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為0.94 %(2/212)；1例患者出現(xiàn)注射部位皮膚瘙癢，未給予特殊處理自行好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)注射部位皮膚發(fā)紅，無(wú)硬結(jié)，給予特殊處理自行好轉(zhuǎn)。此后注射過(guò)程中未再出現(xiàn)不良反應(yīng)，其余患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.6 奧馬珠單抗治療后應(yīng)答情況

應(yīng)用奧馬珠單抗治療16周時(shí)采用GETE 評(píng)分評(píng)估哮喘應(yīng)答情況：16例患者(44.44%)應(yīng)答優(yōu)、8例患者(22.22%)應(yīng)答良好，總體應(yīng)答率66.66%。在后期隨訪中發(fā)現(xiàn) 應(yīng)答的患者中 僅有7(29.16%)例堅(jiān)持應(yīng)用奧馬珠單抗>1年，其余不能堅(jiān)持治療的原因中如下，7(29.16%)例患者因經(jīng)濟(jì)原因未能繼續(xù)治療，5(20.83%)例患者認(rèn)為治療有效后不需要繼續(xù)治療，4(16.66%)例患者因未達(dá)到預(yù)期效果未能繼續(xù)治療，1(4.16%)例患者因 外地工作或?qū)W習(xí)原因未能繼續(xù)治療。

3 討論

過(guò)敏性疾病包括過(guò)敏性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、慢性蕁麻疹以及食物過(guò)敏等。其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)，有些患者同時(shí)存在多種過(guò)敏性疾病[11]。有研究顯示奧馬珠單抗不但能夠改善哮喘患者癥狀，而且能夠改善其他共存的過(guò)敏性疾病預(yù)后。例如特應(yīng)性皮炎、鼻竇炎等[2]。通過(guò)一種藥物達(dá)到多種過(guò)敏性疾病同時(shí)治療的目的，可以給患者帶來(lái)更多的獲益。

雖然奧馬珠單抗治療過(guò)敏性哮喘療效已被多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外臨床及真實(shí)世界研究證實(shí)[12-13]，但在應(yīng)用于合并變應(yīng)性鼻炎(或其他過(guò)敏性疾病)的研究報(bào)道較少。本研究納入的36例中重度過(guò)敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者，接受常規(guī)哮喘治療及奧馬珠單抗治療16周時(shí)。ACT評(píng)分、MiniAQLQ評(píng)分統(tǒng)計(jì)顯示均明顯高于治療前。提示奧馬珠單抗可以減輕哮喘患者的臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量[14-15]。在奧馬珠單抗治療后4例患者口服激素減量后癥狀控制良好。與國(guó)外研究顯示奧馬珠單抗可減少哮喘患者口服激素及吸入激素用量相符[16-19]。本研究納入的36例中重度過(guò)敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患者，接受常規(guī)生理鹽水及糠酸莫米松用藥聯(lián)合奧馬珠單抗治療16周時(shí)。鼻炎VAS評(píng)分統(tǒng)計(jì)顯示比治療前降低，提示經(jīng)奧馬珠單抗治療變應(yīng)性鼻炎患者鼻部癥狀有改善，其中有3例患者在奧馬珠單抗治療后停用鼻噴激素鼻部癥狀無(wú)復(fù)發(fā)。這可能與奧馬珠單抗可減少變應(yīng)性鼻炎患者其他藥物應(yīng)用有關(guān)[20-21]。本研究中肺功能檢查顯示。FEV1% pred、PEF%pred、MEF75%pred、MEF50%pred、MEF25%pred均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示奧馬珠單抗對(duì)肺功能有改善作用。有研究顯示EOS與FeNO對(duì)評(píng)價(jià)奧馬珠治療效果有重要意義[22-23]，本研究中外周血EOS及FeNO較治療前均有降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與收集病例數(shù)量少及奧馬珠單抗治療時(shí)間短有關(guān)，需要在今后的研究中繼續(xù)關(guān)注上述指標(biāo)的變化。文獻(xiàn)報(bào)道奧馬珠單抗常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率1%～10%，大多數(shù)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生在給藥后120 min內(nèi)[7]，不良反應(yīng)主要為注射部位疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢和頭痛，偶見(jiàn)不良反應(yīng)為支氣管平滑肌痙攣、低血壓、暈厥、血管性水腫等。本次研究中36例患者共計(jì)212例次奧馬珠單抗皮下注射治療，其中有2例次出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.94%，主要表現(xiàn)為局部瘙癢及皮膚發(fā)紅。需要在今后治療過(guò)程中注意觀察。通過(guò)奧馬珠單抗治療后GETE評(píng)估發(fā)現(xiàn)，總體應(yīng)答的患者24例(66.66%)。而應(yīng)答的患者中僅有7(29.16%)例堅(jiān)持應(yīng)用奧馬珠單抗>1年。主要原因?yàn)榛颊呓?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，其次為患者認(rèn)為治療有效后便停止繼續(xù)治療。

綜上所述，在中重度過(guò)敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎的患者中，應(yīng)用奧馬珠單抗不但能夠改善哮喘及變應(yīng)性鼻炎癥狀，減少激素類(lèi)藥物應(yīng)用，還可以提高肺功能，進(jìn)而提高生活質(zhì)量。而且患者對(duì)藥物耐受性良好，藥物安全性良好。本研究中患者雖然對(duì)治療總體應(yīng)答率較好，但由于各種原因未能堅(jiān)持治療，影響長(zhǎng)期療效觀察。 但本文納入的受試者僅僅為36例，研究病例少；而且用藥觀察時(shí)間短，長(zhǎng)期堅(jiān)持治療病例較少等問(wèn)題。今后將繼續(xù)隨訪研究對(duì)象，為奧馬珠單抗在過(guò)敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎的臨床應(yīng)用，療效和安全性方面提供更科學(xué)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。