司倩倩，李明利，柳青，徐蔚海

1 病例介紹

患者男性，20歲，大學在校學生，未婚。主訴“發(fā)作性右側肢體抖動2年余”于2020年8月14日入院。2018年5月某日患者臥床休息時突然出現(xiàn)右側肢體抖動，不受控制，持續(xù)數(shù)秒，不伴肢體無力麻木、視物模糊、言語不清，無意識喪失，發(fā)作后無不適。此后反復出現(xiàn)上述發(fā)作性右側肢體抖動，每次幅度、持續(xù)時間不一，最短持續(xù)10 s，最長持續(xù)2 h，數(shù)天1次（入院前4個月發(fā)作15次）。發(fā)作與姿勢位置無關，無明確誘因，睡眠中無發(fā)作。發(fā)作間期神經(jīng)科查體正常。期間外院住院治療，頭顱常規(guī)MRI檢查未見異常，頭頸CTA示：左側大腦前動脈A1段、左側大腦中動脈M1段狹窄。出院時考慮TIA、顱內(nèi)血管狹窄（血管炎可能），予潑尼松抗炎、抗血小板聚集、調(diào)脂藥物口服，治療3個月無好轉(zhuǎn)。為求進一步診治，就診于北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科。

既往史：哮喘病史（近8年未發(fā)作），唇腭裂術后10余年，有碘對比劑過敏史。否認高血壓、糖尿病、高血脂、煙酒史。否認毒物接觸史。自幼不喜食蛋肉（身高183 cm，體重76 kg）。否認家族史：父母及一姐姐和一弟弟均體健。

體格檢查：（發(fā)作間期）心肺腹查體未見異常。神經(jīng)科查體：神清語利，顱神經(jīng)反射檢查未見異常。四肢肌力5級，肌張力正常。感覺、共濟查體未見異常。病理征未引出。行走步態(tài)正常。認知篩查：MMSE 26分，MoCA 23分；精神行為篩查：醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）評估焦慮8分，抑郁0分。

外院輔助檢查：

血指標（2020-05-08）：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血指標、Hcy、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、感染8項均未見異常，銅藍蛋白、抗鏈球菌溶血素O試驗、類風濕因子、CRP、抗核抗體譜、核周型和細胞質(zhì)型抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體、抗心磷脂抗體、免疫球蛋白、補體、抗腎小球基底膜抗體等測定均正常；腰椎穿刺（2020-05-13）：常規(guī)、生化、感染指標未見異常；視頻腦電監(jiān)測（2020-05-08）：未抓到臨床發(fā)作，發(fā)作間期無癇樣放電；超聲心動圖（2020-05-09）未見異常。頭顱常規(guī)MRI（2020-05-09）未見明顯結構異常；頭頸CTA（2020-05-09）顯示左側大腦前動脈A1段、左側大腦中動脈M1段狹窄。

入院診斷：

發(fā)作性右側肢體抖動原因待查

Limb-shaking綜合征可能

顱內(nèi)血管狹窄

診療經(jīng)過：此病例為青年顱內(nèi)血管狹窄患者，入院前未發(fā)現(xiàn)腦血管病危險因素。入院后復查（2020-08-14）：血常規(guī)、肝腎功能、血脂、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、血管炎抗體譜、抗核抗體譜等未見明顯異常，Hcy水平稍高（22.1 μmol/L，正常參考值0～15 μmol/L，外院2020年5月8日結果：15.06 μmol/L），維生素B12缺乏（115 pg/mL，正常參考值180～914 pg/mL，外院未測），葉酸正常范圍內(nèi)（5.6 ng/mL）。復查腦電圖（2020-08-15）：未見明顯異常；頭顱常規(guī)MRI（2020-09-02）：未見明顯結構異常（圖1）；完善血管壁MRI（2020-09-08）：左側大腦前動脈A1段、左側大腦中動脈M1段管壁輕度增厚，局部明顯強化，管腔狹窄，考慮炎癥改變可能（圖2A～C），ASL示左側基底節(jié)區(qū)灌注略減低（圖2D）。

圖1 頭顱常規(guī)MRI檢查結果

考慮血管炎診斷證據(jù)不充分，予停用激素治療；已規(guī)范抗血小板聚集+他汀類藥物調(diào)脂治療3個月，癥狀無好轉(zhuǎn)，亦無高血脂等動脈粥樣硬化基礎病史，予以停用抗血小板和他汀類藥物；因患者飲食為近素食狀態(tài)，篩查發(fā)現(xiàn)維生素B12缺乏，Hcy水平稍高，加用B族維生素治療（2020年9月10日起甲鈷胺0.5 mg 3次/日、葉酸5 mg 3次/日、維生素B610 mg 1次/日口服至今；2021年5月7日查維生素B12水平仍偏低：126 pg/mL，后加用甲鈷胺0.5 mg 1次/日肌內(nèi)注射，2022年3月14日停用）。發(fā)作性右側肢體不自主運動逐漸好轉(zhuǎn)，平均發(fā)作持續(xù)時間逐漸縮短，發(fā)作頻率逐漸減少，治療后約5個月（2021-02-02）至今未再發(fā)作。期間，復查血指標（末次2021-12-21）：維生素B12206 pg/mL，Hcy 13.2 μmol/L；復查血管壁MRI（2021-06-22）：左側大腦前動脈A1段、左側大腦中動脈M1段管壁強化程度較前減輕，管腔狹窄程度較前變化不大（圖2E～G），ASL示左側基底節(jié)區(qū)灌注較前略改善（圖2H）；復查血管壁MRI（2021-12-21）：左側大腦前動脈A1段、左側大腦中動脈M1段管壁強化似較前明顯，管腔狹窄程度較前變化不大（圖2I～K），ASL示左側基底節(jié)區(qū)灌注大致同前（圖2L）。完善全外顯子基因檢測（2022-01-07）：RNF213：p.R4810K雜合變異（母源）（圖3），患者母親顱內(nèi)血管檢查未發(fā)現(xiàn)狹窄。

圖2 頭顱MRA+HR-MRI+ASL檢查結果

圖3 全外顯子基因檢測結果

最終診斷：

維生素B12缺乏相關不自主運動可能

顱內(nèi)血管狹窄

高同型半胱氨酸血癥

2 討論

本例青年患者發(fā)作性右側肢體抖動，病因篩查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)左側大腦前動脈A1段、左側大腦中動脈M1段顯著狹窄，伴左側基底節(jié)區(qū)灌注略減低，合并維生素B12水平減低。在規(guī)范抗血小板聚集+他汀類藥物降脂治療3個月仍無改善的情況下，僅補充維生素B12等B族維生素治療，癥狀逐漸改善至完全消失，考慮偏側不自主運動表現(xiàn)的機制為兩種因素共同參與，即血管狹窄、灌注不足基礎上，合并維生素B12缺乏對血管內(nèi)皮功能和能量代謝的影響。

本例病例影像學檢查提示存在顱內(nèi)血管重度狹窄是出現(xiàn)偏側不自主運動表現(xiàn)的基礎原因。關于青年顱內(nèi)血管狹窄的病因，此例患者無傳統(tǒng)高血壓、高血脂、糖尿病等腦血管病危險因素，實驗室檢查僅發(fā)現(xiàn)維生素B12缺乏和血Hcy水平偏高。雖然高Hcy是動脈粥樣硬化性疾病的獨立危險因素，但此患者Hcy水平升高不多，且外院3個月前篩查正常，單一因素不太好解釋青年顱內(nèi)血管重度狹窄?；诖耍P者團隊送檢了基因檢測，發(fā)現(xiàn)此患者存在RNF213（p.R4810K）雜合變異。雖然攜帶了相同雜合變異的患者母親并沒有顱內(nèi)血管異常，但既往研究證實p.R4810K突變是亞洲人群與煙霧病相關的最易感基因[1-2]，并且顯著增加大動脈粥樣硬化風險[3]。p.R4810K突變與內(nèi)皮細胞功能障礙、平滑肌細胞功能障礙以及止血異常等有關[4]。結合以上，考慮本病例顱內(nèi)動脈狹窄與遺傳因素相關。顱內(nèi)動脈狹窄與此患者的肢體抖動有無直接關聯(lián)？國內(nèi)報道顱內(nèi)動脈狹窄占肢體顫抖（Limb-shaking）綜合征病因的65%[5]，但發(fā)作多與體位變化明顯相關，癥狀持續(xù)時間一般為數(shù)秒或數(shù)分鐘，本例患者與上述血管狹窄所致Limb-shaking綜合征的典型表現(xiàn)有差別，包括持續(xù)時間過長（達2 h），且與活動狀態(tài)無關；同時，復查影像學并未發(fā)現(xiàn)血管狹窄有所恢復，也不曾進行補液等改善灌注治療，這與患者臨床癥狀的好轉(zhuǎn)并不匹配。但是，左側大腦中動脈狹窄加重了左側基底節(jié)區(qū)低灌注，可能是此患者右側偏側癥狀的基礎。

維生素B12缺乏患者可以出現(xiàn)不自主運動。維生素B12缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害，最常見的部位是周圍神經(jīng)、脊髓后側索，即導致脊髓亞急性聯(lián)合變性[6]。但是，維生素B12缺乏還可以引起舞蹈癥、肌陣攣、震顫、帕金森樣癥狀、肌張力障礙等多種形式的不自主運動，臨床上較為罕見，通常不易早期識別和診斷[7]。因維生素B12缺乏相關的不自主運動對維生素B12療效顯著，早期診斷和用藥，可以完全逆轉(zhuǎn)癥狀，逐漸得到部分關注[8-10]。截至目前，成人發(fā)病的維生素B12缺乏相關的不自主運動僅有10余例的個案報道，國內(nèi)尚缺乏相關發(fā)現(xiàn)[11-12]。成人發(fā)病的維生素B12缺乏相關的不自主運動發(fā)病年齡為31～87歲，病程10 d至5年，臨床表現(xiàn)以舞蹈癥最多見，可以單發(fā)，也可以出現(xiàn)肌陣攣、震顫、眼瞼痙攣、帕金森樣癥狀等多種表現(xiàn)，大部分患者血維生素B12水平減低，少數(shù)可正常，維生素B12治療后最短3 d癥狀消失，最長2年癥狀改善，改善速度和程度與病程相關[11-12]。

維生素B12缺乏導致不自主運動與內(nèi)皮功能損傷及基底節(jié)區(qū)能量代謝異常相關，但機制仍不明確。維生素B12缺乏主要通過升高Hcy水平介導內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化[13-14]。高同型半胱氨酸血癥與活性氧的增加、NO的生物利用度降低以及炎癥級聯(lián)反應有關，從而引起內(nèi)皮功能障礙。此外，高同型半胱氨酸血癥還會引起神經(jīng)毒性和炎癥活動，并通過組織因子表達的作用影響凝血?？傊咄桶腚装彼嵫Y由于其神經(jīng)毒性作用及其直接或間接的血管和內(nèi)皮誘導的促炎作用在動脈粥樣硬化形成中具有致病作用[15]，已知高同型半胱氨酸血癥可以使紋狀體動脈發(fā)生粥樣硬化[12]。此外，Hcy及其代謝產(chǎn)物濃度增高，能夠激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，通過丘腦皮質(zhì)環(huán)路興奮基底神經(jīng)節(jié)，引起肌張力障礙[11，16]。同時，維生素B12水平降低可導致神經(jīng)毒性的甲基四氫葉酸和甲基丙戊二酸水平升高[11]。甲基四氫葉酸的積累會產(chǎn)生類似于亨廷頓病的神經(jīng)元損傷[11]。高甲基丙戊二酸可以通過干擾線粒體供氧而影響基底節(jié)能量代謝[17]。以上途徑均可造成基底節(jié)區(qū)能量代謝受損，而基底節(jié)區(qū)如蒼白球等結構對能量代謝需求又較高，對能量代謝的敏感性增加。已有研究證實，在維生素B12缺乏相關的不自主運動患者中，影像學出現(xiàn)雙側蒼白球病變，磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）提示乳酸峰升高、N-乙酰天門冬氨酸峰（N-acetyl aspartate peak，NAA-peak）下降，且維生素B12治療后明顯改善[17]。本例患者雖然并未出現(xiàn)基底節(jié)區(qū)病變，也不曾完善相關代謝檢查，但腦血流顯示左側基底節(jié)區(qū)經(jīng)過維生素B12補充治療后灌注改善，與臨床癥狀好轉(zhuǎn)平行，支持維生素B12缺乏在偏側不自主運動中起到關鍵作用的結論。

綜上，筆者認為雙重因素作用導致本例患者出現(xiàn)偏側不自主運動表現(xiàn)。RNF213基因的p.R4810K雜合變異增加了此例青年顱內(nèi)血管狹窄患者遺傳易感基礎，形成了顱內(nèi)血管狹

窄和低灌注表現(xiàn)；而維生素B12缺乏加重了對血管內(nèi)皮和基底節(jié)區(qū)能量代謝的打擊，最終引起了偏側肢體的不自主運動。本病例提示，積極糾正代謝性因素，對低灌注相關異常改變有明確的治療作用，但其具體機制仍需要進一步明確。

點評專家：田成林 主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導師

E-mail：tianchenglin719@aliyun.com

工作單位：中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心

主要研究方向：腦血管病

出診時間：周二下午、周四上午

專家點評：

本例患者為20歲青年，因偏側發(fā)作性肢體抖動就診，篩查發(fā)現(xiàn)左側前循環(huán)顱內(nèi)血管顯著狹窄。無常規(guī)腦血管病危險因素和家族史。進一步檢查發(fā)現(xiàn)維生素B12水平減低，RNF213基因雜合變異。發(fā)作性肢體抖動經(jīng)補充維生素B12治療后完全緩解。盡管尚不能直接證明維生素B12缺乏參與不自主運動的發(fā)生機制，但患者對治療的反應提示RNF213基因雜合變異可能是此例患者腦血管狹窄和偏側不自主運動的遺傳易感基礎，維生素B12缺乏促進了不自主運動的發(fā)生。本例為國內(nèi)第一例報道的維生素B12缺乏相關的不自主運動，且維生素B12療效顯著，為少見病因的不自主運動提供了診治思路，豐富了讀者對于不自主運動少見病因的認識，也拓展了維生素B12缺乏的疾病表現(xiàn)譜，對臨床工作具有較好的參考價值。