張曉斐，劉佳鑫

（陜西科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院,中國輕工業(yè)輕化工助劑重點實驗室,西安 710021）

2-喹啉酮及其衍生物廣泛存在于各種天然產(chǎn)物中，是一種具有優(yōu)異生物活性且在藥物合成［1～7］和其它領(lǐng)域［8，9］中獲得廣泛關(guān)注的含氮雜環(huán)骨架.如，Tasquinimod（他喹莫德）的結(jié)構(gòu)為3，4，5-三取代2-喹啉酮，具有抗血管生成和潛在的抗腫瘤活性，有潛力用于去勢抵抗性前列腺癌的研究［10］；Indacaterol（茚達特羅，商品名：馬來酸茚達特羅吸入粉霧劑）是一種已上市的平喘藥［11］，主要用于成人慢性阻塞性肺疾病患者的維持治療；替吡法尼（Tipifarnib）是具有N-甲基喹啉酮主體結(jié)構(gòu)的法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，在2021年針對治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HRAS突變型頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的臨床試驗中取得了重大進展［12］.另外，其它具有2-喹啉酮骨架的結(jié)構(gòu)也在乙型肝炎病毒、新型靶向抗癌藥物方面有優(yōu)異的表現(xiàn)［13～20］（圖1）.因此，發(fā)展高效合成2-喹啉酮類化合物的新方法在有機合成領(lǐng)域備受關(guān)注.

目前，較為常用的合成2-喹啉酮類化合物的方法有兩大類.第一類是以喹啉氮氧化合物［21～23］或N-烷基喹啉鎓鹽［24］為原料，在不同試劑（酰氯、磺酰氯、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽或高碘酸鈉等）作用下，實現(xiàn)喹啉酮的合成；第二類是以不同類型過渡金屬化合物為催化劑［主要為Pd（OAc）2，Pd（PPh3）Cl2及PdCl2等］，通過不同底物分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)實現(xiàn)喹啉酮骨架的構(gòu)筑［25～30］.然而，現(xiàn)有方法普遍存在反應(yīng)底物復(fù)雜、合成步驟冗長及反應(yīng)條件苛刻等缺點.因此，開發(fā)一種底物易合成、反應(yīng)條件溫和、官能團耐受度高并且環(huán)保高效的喹啉酮合成方法具有重要的研究意義.本文以鄰烯基甲酰苯胺衍生物為原料，采用常見催化劑Ir（Ⅲ），在光催化條件下通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)一步合成了2-喹啉酮（Scheme 1）.該方法在常溫下進行，操作簡便，官能團容忍度高，以較高的產(chǎn)率得到了一系列2-喹啉酮衍生物，豐富了喹啉酮的合成方法；同時，進一步拓展了光催化的應(yīng)用范圍.

Scheme 1 Synthetic route of quinolin-2(1H)-ones

Fig.1 Natural products and bioactive pharmaceuticals containing 2-quinolones

1.1 試劑與儀器

石油醚和乙酸乙酯，分析純，上海泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠（200～300目），天津科密歐試劑有限公司；醋酸鈀和三（鄰甲基苯基）磷，分析純，天津希恩思生化科技有限公司；丙烯酸乙酯、甲酸、2-碘苯胺和各種取代基的鹵代苯胺，分析純，上海畢得醫(yī)藥科技有限公司；碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、醋酸鉀、醋酸銫和醋酸鋰，分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；三乙胺、四氫呋喃（THF）和1，2-二氯乙烷（DCE），分析純，天津市大茂化學(xué)試劑廠；乙酸酐、二甲基亞砜（DMSO）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、丙酮、甲醇和乙腈，分析純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；三（2，2′-聯(lián)吡啶）二氯化釕，分析純，上海薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司；三（2-苯基吡啶）合銥，分析純，上海阿達瑪斯試劑有限公司；曙紅Y，分析純，上海笛柏生物科技有限公司；三（2-苯基吡啶）合銥［Ir（ppy）3］，純度98%，上海阿達瑪斯試劑有限公司.

BrukerAVANCEⅢ400 MHz核磁共振波譜（NMR）儀和MaxisUHR-TOF型高分辨質(zhì)譜（HRMS）儀，德國Bruker公司；SGW X-4B型顯微熔點儀，上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司；LED實驗燈，廣州中山前方照明有限公司；愛丁堡FS5型熒光光譜儀，英國愛丁堡公司.

1.2 實驗過程

向35 mL耐壓瓶中依次加入1.0 mmol碘代苯胺、1.2 mmol丙烯酸乙酯、0.1 mmol醋酸鈀、0.2 mmol三（鄰甲基苯基）磷、6.0 mmol三乙胺以及3.0 mL CH3CN，在氮氣保護下于120℃下反應(yīng)6 h.待反應(yīng)完成后，冷卻，加入30 mL飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng).用乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，合并、干燥、濃縮有機相，用硅膠柱色譜［V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=4∶1］進行分離，收集目標產(chǎn)物，得到相對應(yīng)的鄰烯基苯胺衍生物（Scheme 2）.

將1.5 mmol甲酸和1.6 mmol乙酸酐加入圓底燒瓶中，于50℃反應(yīng)2 h后，冷卻至室溫得到混合酸酐待用；將1.0 mmol鄰烯基苯胺衍生物溶于2.5 mL THF中，冰浴下滴加混合酸酐；滴加完畢，將反應(yīng)體系升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h.反應(yīng)完全后，加入飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取3次，合并、干燥、濃縮有機相，經(jīng)重結(jié)晶［V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=50∶1］得到目標底物鄰烯基甲酰苯胺衍生物1a（Scheme 2）.采用相同方法合成其它鄰烯基甲酰苯胺衍生物1b～1o［31］.各化合物的熔點數(shù)據(jù)和質(zhì)譜數(shù)據(jù)列于表1，核磁數(shù)據(jù)經(jīng)與文獻［31］比對確認為目標原料（文獻中無甲酰苯胺核磁有關(guān)數(shù)據(jù)，此化合物均為異腈合成的中間產(chǎn)物）.參照相關(guān)文獻報道的方法合成［Ir（dtb-bpy）（ppy）2］PF6［32］，｛Ir［dF（CF3）ppy）］2（dtb-bpy）｝PF6［32］和｛Ir（dF（CF3）ppy）2（1，10-Phen）｝PF6［33］等實驗中所需的光催化劑.

Scheme 2 Synthetic routes of compounds 1a—1o

Table 1 Melting points(m.p.)and HRMS data of compounds 1a—1o

向10 mL黑色螺帽小瓶中依次加入0.2 mmol鄰烯基甲酰苯胺1a、2%（摩爾分數(shù)）PC-B催化劑和0.3 mmol碳酸鉀，以2.0 mL甲醇作溶劑，在室溫下距反應(yīng)液10 cm處用20 W藍光照射反應(yīng)12 h；用飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，合并、干燥有機相，過濾，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱色譜（石油醚/乙酸乙酯體積比為8～2∶1）純化得到相應(yīng)的目標化合物2a.采用相同方法合成化合物2b～2o.所得化合物的理化性質(zhì)數(shù)據(jù)列于表2，核磁共振表征數(shù)據(jù)列于表3，所得譜圖見本文支持信息圖S1～圖S30.

Table 2 Appearance,yields,melting points(m.p.)and HRMS data of compounds 2a—2o

Table 3 1H NMR and 13C NMR data of compounds 2a—2o*

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的篩選

以N-苯基甲酰胺1a為反應(yīng)底物，二甲基亞砜（DMSO）為溶劑，碳酸鈉（Na2CO3）為添加劑，于室溫下分別以PC-A，PC-B，PC-C，PC-D（結(jié)構(gòu)見圖2），Ru（bpy）3Cl2及Eosin Y為催化劑，反應(yīng)時間持續(xù)12 h，均檢測到產(chǎn)物2a.其中，在使用PC-B為催化劑時，產(chǎn)率達到了74%（表4中Entries 1～6）；以PC-B為催化劑，對溶劑乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、丙酮、二氯乙烷、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃及甲醇進行了考察，結(jié)果表明，當(dāng)使用甲醇為溶劑時，產(chǎn)率提升至82%（表4中Entries 7～14）；最后，對反應(yīng)中使用的添加劑進行了考察，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用碳酸鉀作為添加劑時，反應(yīng)得到明顯改善，產(chǎn)率提高至93%（表4中Entries 15～21）.同時，控制實驗（不添加堿或者避光條件下，表4中Entries 22和23）結(jié)果表明，添加劑和光照都是反應(yīng)順利進行的必要條件.基于以上結(jié)果，確定了反應(yīng)最優(yōu)條件：室溫條件下，使用PC-B作為催化劑，碳酸鉀為添加劑，甲醇為溶劑，反應(yīng)12 h.

Fig.2 Structures of catalyst PC-A,PC-B,PC-C and PC-D

Table 4 Optimization of reaction conditionsa

2.2 底物的拓展

在最佳反應(yīng)條件下，對含有不同取代基的底物進行了普適性考察.結(jié)果表明，該方法具有良好的普適性.首先，對4號位上有不同類型取代基的苯基甲酰胺進行環(huán)化反應(yīng)，不論取代基為給電子基團（如甲基、叔丁基等）還是吸電子基團（如三氟甲基、氰基、鹵素等），均能以較高的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2a～2x.當(dāng)R基團位于5號位且為三氟甲基、甲基或甲氧基時，分別以74%，86%和72%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2l～2n；當(dāng)R基團為甲基且處于6號位時，也能以78%的產(chǎn)率得到相應(yīng)產(chǎn)物2o.

2.3 反應(yīng)機理的探究

為進一步了解反應(yīng)機理，針對模板反應(yīng)設(shè)計了自由基捕獲實驗及熒光猝滅實驗.在自由基捕獲實驗中，使用2，6-二叔丁基對甲酚（BHT）為自由基捕獲劑，在標準條件下，隨著反應(yīng)進行4，8和12 h均未發(fā)現(xiàn)目標產(chǎn)物2a的生成（Scheme 3）.這一實驗現(xiàn)象說明反應(yīng)可能經(jīng)由自由基歷程.

Scheme 3 Radical scanvenger experiment

Fig.3 Fluorescence burst experiments

測定了底物鄰烯基甲酰苯胺1a的氧化還原電位，發(fā)現(xiàn)光催化劑Ir［dF（CF3）ppy］2（dtbbpy）PF6激發(fā)態(tài)的還原電位［1.21 V（vs.SCE）］能夠?qū)⑵鋯坞娮友趸?5，36］.同時，對含有不同濃度弱堿的標準體系［以0.2 mmol化合物1a，2%（摩爾分數(shù)）｛Ir［dF（CF3）ppy）］2（dtb-bpy）｝PF6和2 mL甲醇為標準溶液］的熒光猝滅效率進行檢測發(fā)現(xiàn)，弱堿的存在能夠提高猝滅效率，進一步降低底物的氧化電位，促進單電子轉(zhuǎn)移（SET）過程（圖3）.

根據(jù)上述實驗結(jié)果并結(jié)合文獻［37～42］報道，提出了可能的反應(yīng)機理（Scheme 4）.以底物1a為例，首先，光催化劑在光照條件下被激發(fā)，得到激發(fā)態(tài)的*Ir（Ⅲ），進一步烯基苯酰胺（1a）經(jīng)由單電子氧化，使其C—H鍵斷裂生成自由基中間體A與Ir（Ⅱ），自由基中間體A經(jīng)過脫羰基形成胺基自由基中間體B.苯胺衍生物的共軛堿ArNH-的氧化電位在-0.9～-1.1 V（vs.SCE）之間，而光催化劑Ir（Ⅲ）還原態(tài)的氧化電位在-1.33 V（vs.SCE），足以使苯胺自由基ArNH·還原為ArNH-.因此，胺基自由基B可以將Ir（Ⅱ）氧化為Ir（Ⅲ）完成催化劑循環(huán)，其自身被還原為氨基負離子中間體C，最后胺基負離子親核進攻羰基并脫去乙氧基得到最終產(chǎn)物2a.

Scheme 4 Proposed mechanism of reaction

3 結(jié) 論

開發(fā)了一種利用光催化自由基環(huán)化合成2-喹啉酮的新方法，利用該策略以良好的產(chǎn)率得到15種2-取代喹啉酮衍生物.該方法條件溫和、對環(huán)境友好且具有良好的底物適用性，為合成2-喹啉酮的合成提供了一種新途徑，同時也為光催化誘導(dǎo)自由基環(huán)化反應(yīng)提供了一種新思路.

支持信息見http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20220274.