蘇曉雪 ，袁曉慶，趙士博，楊桂楠，杜劉念博，歐明輝

1青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院血管外科，山東 青島 266000

2青島大學(xué)青島醫(yī)學(xué)院，山東 青島 266000

3青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院泌尿外科，山東 青島 266000

下肢動脈硬化閉塞癥（lower extremity arteriosclerosis obliterans，LEASO）是血管外科的常見疾病，也是導(dǎo)致患者截肢的重要原因之一[1]。目前，中國暫無有關(guān)LEASO治療情況的大數(shù)據(jù)分析，但研究表明，即使在醫(yī)療條件較為發(fā)達(dá)的西方國家，依然有大量LEASO患者因診治不及時而發(fā)生截肢[2]。研究表明，LEASO的發(fā)病率在中國明顯升高，2012—2015年患病例數(shù)約為4530萬[3]。隨著血管外科的發(fā)展，腔內(nèi)治療已成為LEASO的主要治療方法之一，其微創(chuàng)優(yōu)勢在血管外科領(lǐng)域已得到廣泛的應(yīng)用，但有研究發(fā)現(xiàn)腔內(nèi)介入治療后患者1年支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的發(fā)生率為15%～40%，ISR指支架內(nèi)管腔直徑狹窄率≥50%或管腔直徑較支架植入時減少＞20%[4-5]。本研究旨在探討LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR的危險因素，以期為臨床預(yù)防與治療提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

參照相關(guān)文獻(xiàn)[6]的檢索策略分別檢索PubMed、the Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、臨床試驗注冊中心數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2021年11月1日。中文檢索詞包括“下肢動脈硬化”“下肢動脈粥樣硬化”“支架”“介入”“血管成形術(shù)”等。英文檢索詞包括“arteriosclerosis obliterans”“stent”“restenosis”“risk factors”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR相關(guān)危險因素的隊列研究或病例對照研究。（2）研究設(shè)計：分為病例組（再狹窄）和對照組（無再狹窄），進(jìn)行暴露因素的比較或回顧性研究，暴露的定義基本相似，文獻(xiàn)語種限制為中文、英文。（3）研究對象：均符合LEASO診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）證實，均為LEASO介入術(shù)后。（4）結(jié)局指標(biāo)：隨訪≥6個月出現(xiàn)LEASO介入術(shù)后ISR，原始數(shù)據(jù)為多因素Logistic回歸模型分析結(jié)果并提供OR值和95%CI。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）橫斷面研究或?qū)υ佳芯康脑u論或綜述。（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。（3）相關(guān)研究的個案報道、系統(tǒng)評價、綜述、動物實驗等文獻(xiàn)。（4）失訪率過高或者隨訪時間過短。（5）結(jié)局指標(biāo)不明確或未給出指定結(jié)局統(tǒng)計量，如無法提取OR值及95%CI、原始數(shù)據(jù)為COX回歸分析等。（6）紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa-scale，NOS）評分＜6分的低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，通過閱讀題目、摘要、全文，排除與研究內(nèi)容不符的文獻(xiàn)，采用資料提取表收集所納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)（包括作者、年份、題目、研究類型、危險因素等）。

1.5 評價方法

根據(jù)NOS評分進(jìn)行質(zhì)量評價[8]，NOS包括“病例組和對照組的選擇”4個條目（4分），“組間可比性”1個條目（2分），“結(jié)果測量”3個條目（3分），滿分為9分，≥6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。質(zhì)量評價由2名研究者共同完成，協(xié)商討論后結(jié)果不定時可由第3名研究者解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Revman 5.3和Stata 14.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用Mantel-Haenszel（M-H）模型以比值比（odds ratio，OR）表示，以Q檢驗及I2統(tǒng)計量值判斷數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性。若P＞0.1，I2＜50%時，說明納入研究無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%時，說明各研究之間存在顯著異質(zhì)性，若異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，若各研究之間存在極強(qiáng)異質(zhì)性時，則進(jìn)行敏感性分析，尋找異質(zhì)性的原因，必要時剔除異質(zhì)性顯著且對結(jié)果影響較大的文獻(xiàn)后，再次進(jìn)行效應(yīng)量的合并。采用漏斗圖和Egger's（Stata 14.0）軟件進(jìn)行文獻(xiàn)發(fā)表偏倚檢驗，P＞0.05為不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略，通過計算機(jī)全面檢索數(shù)據(jù)庫共獲得1424篇文獻(xiàn)，通過Endnote軟件查找重復(fù)文章后剔除517篇，排除Meta分析、系統(tǒng)評價、綜述、動物實驗、個案報道共173篇，閱讀標(biāo)題及摘要后排除研究內(nèi)容不吻合的文獻(xiàn)556篇，初步納入178篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入24篇文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息

24篇文獻(xiàn)[9-32]中共調(diào)查了44個危險因素，其中糖尿病、吸煙、高C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平、高低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平4個危險因素的研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)均完整地出現(xiàn)在5篇及以上文獻(xiàn)中，其他危險因素因原始數(shù)據(jù)不足或提及該因素的原始文獻(xiàn)數(shù)量較少容易產(chǎn)生偏倚。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征和NOS評分

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 糖尿病

將糖尿病作為LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR危險因素的7篇文獻(xiàn)[9-10,14,17,25-26,29]進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示，文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性（I2＝53%，P＝0.05）（圖1）。敏感性分析結(jié)果顯示，吳凡等[26]的研究是造成異質(zhì)性的主要原因，剔除該文獻(xiàn)后進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2＝0%，P＝0.99，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，糖尿病不是LEASO介入術(shù)后ISR的危險因素（OR＝2.28，95%CI：0.83～6.24，P＝0.11）（圖2）。Egger's test檢驗顯示，P＝0.003，漏斗圖不對稱，表明糖尿病作為LEASO介入術(shù)后ISR的危險因素存在發(fā)表偏倚（圖3）。

圖1 糖尿病作為LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR危險因素的森林圖

圖2 剔除1篇文獻(xiàn)后糖尿病作為LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR危險因素的森林圖

圖3 糖尿病作為LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR危險因素的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3.2 吸煙

將吸煙作為LEASO介入術(shù)后ISR危險因素的5篇文獻(xiàn)[9-10,14,17,29]進(jìn)行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)不存在異質(zhì)性（I2＝0%，P＝1.00），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，吸煙不是LEASO介入術(shù)后ISR的危險因素（OR＝2.75，95%CI：0.54～14.10，P＝0.22）（圖4）。Egger's test檢驗顯示，P＝0.004，漏斗圖不對稱，表明吸煙作為LEASO介入術(shù)后ISR的危險因素存在發(fā)表偏倚（圖5）。

圖4 吸煙作為LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR危險因素的森林圖

圖5 吸煙作為LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR危險因素的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3.3 CRP

將高CRP水平作為LEASO介入術(shù)后ISR危險因素的8篇文獻(xiàn)[9,11,15,17-19,23,29]進(jìn)行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)存在異質(zhì)性（I2＝72%，P＝0.0007）（圖6），敏感性分析結(jié)果顯示，顧洪柱等[9]研究是造成異質(zhì)性的主要原因，剔除該文獻(xiàn)后進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2＝43%，且P＝0.11，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，高CRP水平是LEASO介入術(shù)后ISR的危險因素（OR＝1.82，95%CI：1.44～2.31，P＜0.01）（圖7）。7篇文獻(xiàn)進(jìn)行Egger's test檢驗，P＝0.681，漏斗圖對稱，表明高CRP水平作為LEASO介入術(shù)后ISR的危險因素不存在發(fā)表偏倚（圖8）。

圖6 CRP作為LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR危險因素的森林圖

圖7 剔除1篇文獻(xiàn)后CRP作為LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR危險因素的森林圖

圖8 高CRP水平作為LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR危險因素的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

2.4 LDL-C

將高LDL-C水平作為LEASO介入術(shù)后ISR危險因素的5篇文獻(xiàn)[15,18-19,23,27]進(jìn)行異質(zhì)性分析，發(fā)現(xiàn)本研究選擇的文獻(xiàn)存在異質(zhì)性（I2＝84%，P＜0.01）（圖9）。敏感性分析結(jié)果顯示，張濟(jì)等[23]的研究是造成異質(zhì)性的主要原因，剔除該文獻(xiàn)后進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2＝46%，P＝0.14，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，LDL-C是LEASO介入術(shù)后ISR的危險因素（OR＝3.24，95%CI：2.58～4.07，P＜0.01）（圖10）。4篇文獻(xiàn)進(jìn)行Egger's test檢驗，P＝0.380，漏斗圖對稱，表明高LDL-C水平作為LEASO介入術(shù)后ISR的危險因素不存在發(fā)表偏倚（圖11）。

圖9 LDL-C作為LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR危險因素的森林圖

圖10 剔除1篇文獻(xiàn)后LDL-C作為LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR危險因素的森林圖

圖11 LDL-C作為LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR危險因素的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

LEASO是一種常見病、多發(fā)病，目前，在中國其發(fā)病率已有逐年增高的趨勢。隨著腔內(nèi)技術(shù)在血管外科領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展，腔內(nèi)治療已逐漸成為LEASO患者的首選方案[33]。但因其術(shù)后ISR發(fā)生率為15%～40%[4-5]，是影響腔內(nèi)治療遠(yuǎn)期療效的主要原因。隨著臨床研究的不斷深入，目前流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，導(dǎo)致LEASO介入術(shù)后ISR的危險因素較多，但各研究結(jié)果存在不一致的情況，因此，有必要對已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性的Meta分析，以期得到較為可靠的證據(jù)。

吸煙通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、血管炎癥，引起內(nèi)皮功能障礙并使血小板聚集，從而進(jìn)一步加重LEASO的進(jìn)展[34-35]，且有研究證明，吸煙是外周動脈疾病最重要的原因[36]。血糖水平升高可以誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的糖基化和糖氧化，導(dǎo)致晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end-products，AGE）形成[37]，AGE參與細(xì)胞外基質(zhì)分子的修飾，促進(jìn)LEASO的發(fā)展[38-39]。本研究對這兩種危險因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，吸煙和糖尿病均不是LEASO介入術(shù)后ISR的危險因素，與上述研究結(jié)論不一致，分析原因可能與納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚有關(guān)。高CRP水平（OR＝1.82，95%CI：1.44～2.31）和高LDL-C水 平（OR＝3.24，95%CI：2.58～4.07）是LEASO介入術(shù)后ISR的危險因素。研究結(jié)果顯示，CRP是一種典型的急性期蛋白，CRP的血漿濃度與動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性[40]。血漿CRP濃度升高可導(dǎo)致低級別炎癥，這是內(nèi)皮功能障礙的主要致病成分。CRP血漿濃度升高則會調(diào)控單核巨噬細(xì)胞趨化及黏附作用，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。有研究證明，LDL-C水平升高是心血管疾病的已知危險因素[41]，會破壞血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能，激發(fā)炎癥反應(yīng)。因此，降低血脂濃度和LDL-C水平可延緩LEASO介入術(shù)后ISR的發(fā)生。LEASO患者經(jīng)腔內(nèi)介入術(shù)治療后發(fā)生ISR由多種危險因素共同參與，針對危險因素給予積極性的預(yù)防措施，調(diào)整隨訪時間和制定相應(yīng)策略，對降低LEASO介入術(shù)后ISR的發(fā)生率具有重要意義，有望在今后的臨床工作中降低患者的LEASO致死率、致殘率。

本研究具有一定的局限性，雖然盡量排除混雜因素和發(fā)表偏倚的干擾，但由于近年來部分公開發(fā)表的文獻(xiàn)研究結(jié)果不完整或沒有可利用數(shù)據(jù)，部分病例組與對照組的樣本量較少，因此，本研究中的危險因素還有待進(jìn)一步開展高質(zhì)量、大樣本的研究。

綜上所述，高CRP、LDL-C水平是LEASO介入術(shù)后發(fā)生ISR的危險因素，應(yīng)積極控制患者的LDL-C水平，定期復(fù)查CRP，及時給予預(yù)防措施，對降低LEASO介入術(shù)后ISR的發(fā)生率具有重要意義。