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        MDSCs在膿毒癥免疫抑制中的機制研究進展

        2022-10-14 01:36:40郝珊珊侯彥強
        關(guān)鍵詞:免疫抑制表型膿毒癥

        郝珊珊 侯彥強

        上海市松江區(qū)中心醫(yī)院檢驗科,上海 201600

        髓源性抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)是來源于骨髓的具有強大免疫抑制功能的異質(zhì)性細胞群,是樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)、巨噬細胞和粒細胞的前體細胞[1-2]。MDSCs主要有2種亞型:多形核髓源性抑制細胞(PMN-MDSCs)和單核細胞髓源性抑制細胞(M-MDSCs)[3-4]。正常情況下,人體內(nèi)MDSCs數(shù)量極少,但是在腫瘤、感染、炎癥和創(chuàng)傷等病理狀態(tài)下,因受到炎癥因子影響,MDSCs生成增多且分化受到抑制,使其停留在各個分化階段,成為具有免疫抑制功能的MDSCs[5]。MDSCs在體內(nèi)積累是由兩個相互關(guān)聯(lián)的信號驅(qū)動:MDSCs擴增信號和病理激活信號[6]。MDSCs可通過分泌誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、活性氧(ROS)抑制淋巴細胞功能、阻斷淋巴細胞歸巢、對T細胞功能至關(guān)重要代謝物的耗竭以及調(diào)節(jié)腺苷代謝的胞外酶的表達發(fā)揮免疫抑制的功能[7-8]。最近研究發(fā)現(xiàn),MDSCs在膿毒癥發(fā)病機制中也發(fā)揮著重要作用,如MDSCs數(shù)量增加的膿毒癥患者發(fā)生醫(yī)院感染、愈后不良和早期病死的概率更高[2,9]。

        膿毒癥是由于宿主對感染的免疫反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的一種危及性命的器官功能障礙[10]。膿毒癥每年影響全世界3 000 多萬人,是全世界危重患者病死的主要原因之一。任何感染的發(fā)生都可能發(fā)展為膿毒癥,據(jù)統(tǒng)計,膿毒癥的發(fā)病率占所有住院患者的1%~2%。因此,膿毒癥患者的治療費用也是所有疾病治療中最高的[11]。2013 年,美國大約130 萬受膿毒癥影響的患者總花費約為236 億美元,并且以每年11.5%的速度增長[12]。雖然近幾年在抗感染治療方面取得了很大的進步,但膿毒癥的發(fā)病率仍在繼續(xù)增加。甚至在治療后,膿毒癥患者會長期面臨身體、心理和認知障礙方面等嚴重的問題[13-14]。因此,亟需尋找一種醫(yī)治膿毒癥新的、有效的治療靶點,走出膿毒癥治療的瓶頸期。而MDSCs為膿毒癥的治療提供了新思路。膿毒癥期間未成熟細胞的分化和成熟受損,使這些細胞停留在MDSCs階段,導(dǎo)致獲得性免疫反應(yīng)的全面抑制,這是由導(dǎo)致T 細胞凋亡的iNOS、L-精氨酸的耗竭和MDSCs 表面程序性細胞死亡蛋白配體1(PD-L1)表達增強等造成。繼B細胞和T細胞凋亡導(dǎo)致的免疫功能喪失后淋巴細胞減少是膿毒癥誘導(dǎo)免疫抑制的典型特征[15]。因此,本文主要綜述了MDSCs 的生物學(xué)特征及其在膿毒癥免疫抑制中的作用機制,以期為膿毒癥的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供新的靶點和思路。

        MDSCs的主要分類及表型

        髓系細胞來源于造血干細胞的普通髓系祖細胞[2]。在正常情況下,未成熟的髓系細胞將迅速分化為DCs、巨噬細胞和粒細胞,進入相應(yīng)的組織器官發(fā)揮正常的免疫功能。但在病理狀態(tài)下,未成熟的髓系細胞無法正常分化,停留在各個分化階段,成為具有免疫抑制功能的MDSCs[9]。MDSCs 主要分為兩種亞型:一是PMN-MDSCs[其又稱粒細胞髓源性抑制細胞(G-MDSCs)],二是M-MDSCs。這兩種MDSCs命名是因為其形態(tài)和表型分別與粒細胞和單核細胞相似[3-4]。經(jīng)鑒定,人類 G-MDSCs 具有 CD33+CD11b+CD 15+HLA-DRlow的表型,被定義為 CD33 陽性,CD11b 陽性,CD15 陽 性 ,HLA-DR 低 表 達 ;M-MDSCs 被 鑒 定 為CD33+CD11b+CD14+HLA-DRlow細胞,被定義為 CD33 陽性,CD11b 陽性,CD14 陽性,HLA-DR 低表達[17](表 1)。據(jù)報道,最近又發(fā)現(xiàn)一群高度不成熟的MDSCs,它們出現(xiàn)在早期階段,因此被稱為早期髓源性抑制細胞(e-MDSCs),這些細胞不表達中性粒細胞和單核細胞表面標記物,被鑒定為CD33+CD11b+HLA-DR-/lowCD14-CD15-[18-19]。除此之外,還發(fā)現(xiàn)了嗜酸性髓源性抑制細胞(eo-MDSCs),其表型類似于嗜酸性粒細胞(CD34+和 IL-5Ra),并表達 CD11b,其表型為CD34+CD11b+IL-5Ra,并在感染部位聚集抑制T 細胞反應(yīng)[2]。在小鼠中,MDSCs 可以共同表達 CD11b,根據(jù)其與Gr-1分子(Gr-1是髓系分化抗原)中不同表位(Ly6G、Ly6C)抗體結(jié)合特異性,分為G-MDSCs(也叫中性粒樣髓源抑制細胞 N-MDSCs)和 M-MDSC 2 種亞型,表型分別為CD11b+Ly6G+Ly6Clow和 CD11b+Ly6G-Ly6Chigh(表 1),其 中M-MDSCs 亞群在腫瘤免疫方面對抗原特異性T 細胞表現(xiàn)出更強的抑制活性[20]。

        表1 髓源性抑制細胞的分類及表型

        MDSCs在膿毒癥中的免疫抑制機制

        膿毒癥為感染后宿主免疫反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能衰竭,其發(fā)病機制復(fù)雜,主要的病理生理學(xué)特點是早期大量炎癥細胞激活和促炎介質(zhì)釋放,隨后機體由于炎癥介質(zhì)的耗竭及免疫細胞凋亡進入免疫抑制狀態(tài)[10]。有研究表明,MDSCs 在膿毒癥中具有雙重作用,膿毒癥早期階段,MDSCs 產(chǎn)生一氧化氮(NO)和促炎細胞因子白細胞介素(IL)-6 和腫瘤壞死因子(TNF)-α 導(dǎo)致促炎免疫反應(yīng)的發(fā)生,對膿毒癥病情的控制是有幫助的;而膿毒癥晚期階段,MDSCs產(chǎn)生精氨酸酶1(Arg-1)和抗炎細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和IL-10 導(dǎo)致抗炎免疫反應(yīng)的發(fā)生,加劇了膿毒癥中免疫反應(yīng)抑制的作用[9]。在人類和動物膿毒癥期間,外周血和脾臟內(nèi)淋巴細胞的數(shù)量都會減少,這一結(jié)論在臨床也得到證明[22]。此外還發(fā)現(xiàn)從膿毒癥幸存者中分離出的MDSCs 不僅能阻止T 細胞增殖,還能抑制T 淋巴細胞分泌細胞因子[23]。

        MDSCs 的 免 疫 抑 制 機 制 包 括 :(1)MDSCs 產(chǎn) 生 的Arg-1 過多影響T 細胞的產(chǎn)生。L-精氨酸是Arg-1 的底物,其對TCR zeta 鏈產(chǎn)生和輔助T 細胞受體識別抗原很重要。因此,L-精氨酸的消耗也會影響 T 細胞的功能[24];(2)在MDSCs 中,iNOS 催化生成的NO,會導(dǎo)致某些趨化因子和T細胞受體硝化,這對T 細胞移出該部位或引發(fā)凋亡至關(guān)重要[24];(3)MDSCs 內(nèi)產(chǎn)生ROS 及隨后產(chǎn)生的過氧硝酸鹽,通過T細胞受體硝化和CD8分子抑制下游信號,破壞T細胞結(jié)合 和 功能[9,24];(4)通 過炎 癥 因 子 和 IL-10 的 合 成 抑 制TGF-β,促進調(diào)節(jié)性T 細胞的擴增;(5)MDSCs 過度產(chǎn)生的PD-L1通過連接T細胞上的PD-1受體導(dǎo)致T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受阻[26];(6)MDSCs 的CD39、CD73、外核苷酸酶過度表達和腺苷產(chǎn)生增強,有助于T 細胞抑制;(7)MDSCs 的Fas配體產(chǎn)生增加,有助于T 細胞的凋亡[26];(8)MDSCs 的吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)含量增加會使L-色氨酸惡化,從而阻斷細胞周期,導(dǎo)致 T 細胞無能或 T 細胞向 Treg 分化[24,26];(9)轉(zhuǎn)錄因子[如STAT1、STAT3、核因子1A 和核因子-κB]會影響 MDSCs 的免疫抑制功能[27];(10)表觀遺傳學(xué)與MDSCs 的免疫抑制功能也有關(guān),如抑制DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶3a和 3b 可促進 MDSCs 的抑制功能[32-33]。由此可見,T 細胞介導(dǎo)的免疫抑制是MDSCs 的獨特特征,所以聚焦于T 細胞、Treg、巨噬細胞的免疫調(diào)節(jié),轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳學(xué)將為治療膿毒癥提供新的治療思路。

        靶向MDSCs的膿毒癥治療策略

        在膿毒癥期間,MDSCs 的抑制功能大多是通過免疫細胞數(shù)量減少、凋亡或無免疫功能來實現(xiàn)。許多研究表明,促進脾臟CD4+和CD8+T細胞活化、脾臟巨噬細胞增殖、抑制膿毒癥誘導(dǎo)的脾細胞凋亡和抗氧化劑介導(dǎo)的脾臟損傷可以改善小鼠膿毒癥癥狀[28-31]。臨床前小鼠模型顯示,磷酸二酯酶-5抑制劑下調(diào)iNOS 和Arg-1活性,抑制MDSCs 免疫抑制功能,并導(dǎo)致抗腫瘤宿主免疫激活和延長小鼠生存期[34-36]。一項臨床試驗表明,在接受酪氨酸激酶抑制劑[阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和c-KIT 信號通路]的腎癌患者循環(huán)系統(tǒng)中 MDSCs 水平降低、STAT3 激活、Arg-1 表達降低、CD8+細胞的活性和增殖增加[37]。一項轉(zhuǎn)錄后分析揭示了與MDSCs 的持續(xù)增殖和功能激活有關(guān)的基因及其翻譯蛋白(如S100A8/9),這可能是MDSCs 在晚期膿毒癥中的一個重要免疫抑制機制。最近在小鼠模型中進行的一項研究表明,鐵補充劑 Ferumoxytol(FMT)通過下調(diào) Arg-1 和 ROS 的產(chǎn)生,降低了MDSCs的免疫抑制功能。這一結(jié)果表明,在晚期膿毒癥患者中使用FMT可以減少長期的免疫抑制[37]。此外,研究表明抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD1B 可限制MDSCs的抑制功能[32-33]。綜上所述,抑制PD-1/PD-L1相互作用,從而阻斷膿毒癥條件下MDSCs 的抑制效應(yīng)是另一個需要探索的領(lǐng)域。

        小 結(jié)

        目前,MDSCs對癌癥病情進展影響的研究較多,但其在膿毒癥的發(fā)病機制中也發(fā)揮著重要作用。MDSCs反映了機體對于膿毒癥刺激的反應(yīng),它的發(fā)現(xiàn)將膿毒癥、免疫與骨髓造血相聯(lián)系。對于MDSCs的深入研究能幫助我們進一步解決膿毒癥這一臨床難題。由于MDSCs在健康受試者血液中幾乎檢測不到,所以其高比例出現(xiàn)將代表一定的臨床意義。迄今為止幾乎所有臨床研究都將血液中高比例的MDSCs與患者的病情惡化、醫(yī)院感染和膿毒癥病死率相關(guān)聯(lián)。抑制性MDSCs 介導(dǎo)的免疫抑制、MDSCs 轉(zhuǎn)運或耗竭,可能會對患者愈后產(chǎn)生積極的影響。盡管目前還沒有針對膿毒癥中的MDSCs 的臨床試驗,但分析不同的免疫調(diào)節(jié)機制和可能的MDSCs 靶向性可能會為膿毒癥治療提供一個新的開端。綜上所述,MDSCs在膿毒癥中發(fā)揮了重要的免疫調(diào)節(jié)作用,為膿毒癥的研究提供了新的方向。MDSCs 的來源、在膿毒癥不同免疫階段中的作用及其應(yīng)用于膿毒癥的治療值得進一步研究。

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