曾媛，王國(guó)華，楊勇

癌痛是一種令人痛苦的癥狀，隨著癌癥的進(jìn)展，疼痛的頻率和強(qiáng)度往往會(huì)增加。晚期癌癥患者疼痛的患病率高達(dá)90%，其中30%～50%為中、重度疼痛[1]。世界衛(wèi)生組織（WHO）的癌癥三階梯止痛法是目前首選的止痛方案。在臨床實(shí)踐中，該方案在最初控制輕、中度癌痛方面有效且迅速[2]，在80%以上的癌痛患者中有效，但仍有10%～20%的中、重度癌痛患者并不能通過(guò)其有效緩解疼痛或因不可耐受的副作用而中斷治療導(dǎo)致疼痛加劇[3-4]，即為難治性癌痛。癌痛藥物治療基本原則首選口服給藥，但難治性癌痛患者常伴有口服困難（如：吞咽困難、惡心嘔吐、消化道出血或因大量口服阿片類(lèi)藥物導(dǎo)致嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)），增加了治療難度，且由于爆發(fā)痛頻繁發(fā)作，頻繁口服或注射短效鎮(zhèn)痛藥物時(shí)間延遲易引發(fā)患者的焦躁情緒[5]；持續(xù)的疼痛給患者帶來(lái)身體及精神上的雙重痛苦，高達(dá)20%的癌癥患者會(huì)出現(xiàn)抑郁，未緩解的劇烈疼痛嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[6]?；颊哽o脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）能保持達(dá)到止痛所需的最低血藥濃度，通過(guò)“背景輸注+患者自控”模式，可實(shí)現(xiàn)持續(xù)有效鎮(zhèn)痛，同時(shí)將阿片類(lèi)藥物的過(guò)量、不足和毒性風(fēng)險(xiǎn)降至最低，避免阿片類(lèi)藥物的延遲給藥[2，7]。PCIA近年來(lái)被廣泛用于晚期癌痛的治療[8]，已有研究證明氫嗎啡酮、舒芬太尼在癌痛患者中的鎮(zhèn)痛效能均優(yōu)于嗎啡[9-10]；但在比較氫嗎啡酮、舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效能上得出的結(jié)論卻不一致，有研究認(rèn)為氫嗎啡酮明顯優(yōu)于舒芬太尼[11-13]，也有研究認(rèn)為無(wú)明顯差異[2，14]，且目前尚無(wú)研究探討氫嗎啡酮與舒芬太尼在難治性癌痛合并口服困難患者PCIA中的療效比較。因此，本研究對(duì)102例難治性癌痛合并口服困難患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，綜合比較氫嗎啡酮、舒芬太尼及嗎啡3種強(qiáng)阿片類(lèi)藥物在PCIA中的療效及安全性，以期為難治性癌痛合并口服困難患者提供更優(yōu)的鎮(zhèn)痛治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取武漢鋼鐵（集團(tuán)）公司第二職工醫(yī)院腫瘤科及安寧療護(hù)中心2020年5月至2022年1月收治的102例難治性癌痛合并口服困難患者為研究對(duì)象。將102例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為三組：氫嗎啡酮PCIA組、舒芬太尼PCIA組、嗎啡PCIA組，每組各34例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合難治性癌痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考《難治性癌痛專(zhuān)家共識(shí)（2017年版）》[15]；（2）因惡心、嘔吐、消化道出血、吞咽困難等原因不能口服藥物，近3個(gè)月未使用過(guò)PCIA；（3）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分[16]≤2分；（4）對(duì)自身疼痛、睡眠有評(píng)估及表達(dá)能力；（5）對(duì)試驗(yàn)藥物無(wú)過(guò)敏；（6）預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月；（7）自愿入組，依從性好，可自行操作PCIA泵。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在認(rèn)知障礙，無(wú)法交流；（2）有藥物濫用或成癮史；（3）有嚴(yán)重器官功能障礙、生命體征不穩(wěn)定或需緊急外科干預(yù)的急重癥；（4）有醫(yī)療糾紛史；（5）因嚴(yán)重不良反應(yīng)而不宜繼續(xù)試驗(yàn)。本研究已通過(guò)武漢鋼鐵（集團(tuán)）公司第二職工醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)〔（2020）倫審科第（03）號(hào)〕，所有患者在入組前簽署PCIA癌痛治療知情同意書(shū)，并接受癌痛規(guī)范化治療及PCIA泵操作方法的宣教。

1.2 研究方法 本研究使用的PCIA電子泵〔型號(hào)：REHN（11）〕及一次性儲(chǔ)藥盒〔型號(hào)：REHN（11）-156〕均來(lái)自江蘇人先醫(yī)療科技有限公司。試驗(yàn)開(kāi)始前根據(jù)阿片類(lèi)藥物劑量換算原則將所有患者前24 h使用的阿片類(lèi)藥物總劑量（簡(jiǎn)稱(chēng)前24 h總量）換算為每日等效口服嗎啡劑量（morphine equivalent daily dose，MEDD），并計(jì)算三組患者首次PCIA泵入藥物劑量，記錄治療前及治療后1個(gè)月的MEDD。參數(shù)設(shè)定：（1）每小時(shí)背景量（前24 h總量/24 h）；（2）PCIA量（0.5～2.0倍的背景量）；（3）1 h極限量（4～6倍PCIA量+輸注量/h）；（4）鎖定時(shí)間15 min。

1.2.1 藥物配置 （1）氫嗎啡酮PCIA組患者：90 mg鹽酸氫嗎啡酮注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：2 ml∶2 mg，批號(hào)：03A08041）總量為 90 mg/200 ml（0.45 mg/ml）。（2）舒芬太尼PCIA組患者：600 μg枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：1 ml∶50 μg，批號(hào)：1180213）總量為600 μg/200 ml（3 μg/ml）。（3）嗎啡 PCIA 組患者：600 mg鹽酸嗎啡注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，規(guī)格：1 ml∶10 mg，批號(hào)：130903-1）總量為 600 mg/200 ml（3 mg/ml）。

1.2.2 給藥方法 爆發(fā)痛發(fā)作時(shí)給予PCIA量，每24 h進(jìn)行1次疼痛評(píng)估，若NRS評(píng)分≤3分且前24 h爆發(fā)痛次數(shù)≤2次時(shí)維持原劑量，否則調(diào)整劑量如下：（1）輕度疼痛（NRS評(píng)分為1～3分）前24 h總量=前24 h背景總量+PCIA總量；（2）中度疼痛（NRS評(píng)分為4～6分）前24 h總量=（前24 h背景總量+PCIA總量）×（1+25%～50%）；（3）重度疼痛（NRS評(píng)分≥7分）前24 h總量=（前24 h背景總量+PCIA總量）×（1+50%～100%），均取范圍最小值。根據(jù)計(jì)算出的劑量重新調(diào)整參數(shù)。三組患者均持續(xù)給藥1個(gè)月，及時(shí)對(duì)癥處理不良反應(yīng)，必要時(shí)減量10%～25%。治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)患者的生命體征，定期復(fù)查血常規(guī)、血生化、心電圖等。

1.3 觀察指標(biāo)及相關(guān)定義

1.3.1 基線資料 收集患者入院時(shí)的基線資料，主要包括性別、年齡、疼痛程度、NRS評(píng)分、MEDD、原發(fā)腫瘤類(lèi)型、疼痛類(lèi)型和惡性腫瘤TNM分期（參照《惡性腫瘤TNM分期》第8版[17]）。

1.3.2 ECOG評(píng)分 1960年ECOG提出治療前應(yīng)該對(duì)患者一般健康狀態(tài)做出評(píng)價(jià)，一般健康狀態(tài)的一個(gè)重要指標(biāo)是評(píng)價(jià)其活動(dòng)狀態(tài)（performance status，PS），因此ECOG評(píng)分又被稱(chēng)為WHO PS評(píng)分，用于從患者體力來(lái)了解其一般健康狀況及對(duì)治療的耐受能力，分為0～5級(jí)（分別計(jì)0～5分），評(píng)分越高表示健康狀況越差[16]。

1.3.3 疼痛情況 采用疼痛數(shù)字評(píng)分表（Numerical Rating Scale，NRS）評(píng)分[18]及爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)評(píng)估患者疼痛情況，根據(jù)疼痛情況調(diào)整給藥劑量，持續(xù)給藥1個(gè)月。記錄治療前和治療后24 h、72 h、1周、2周、1個(gè)月的NRS評(píng)分及爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)。

NRS評(píng)分用于評(píng)估疼痛程度，為單維度疼痛強(qiáng)度評(píng)估量表，將疼痛程度用0～10個(gè)數(shù)字依次表示，0表示無(wú)疼痛，10表示能夠想象到的最劇烈疼痛，由患者自己選擇一個(gè)最能代表自身疼痛程度的數(shù)字，或由醫(yī)護(hù)人員協(xié)助患者理解后選擇相應(yīng)的數(shù)字描述疼痛。輕、中、重度癌痛的NRS評(píng)分分別為1～3分（睡眠不受影響）、4～6分（睡眠受影響）、7～10分（嚴(yán)重影響睡眠）[18]。

爆發(fā)痛于1990年被首次提出，但普遍采用2009年英國(guó)和愛(ài)爾蘭姑息治療協(xié)會(huì)給出的定義，指在背景痛控制相對(duì)穩(wěn)定、鎮(zhèn)痛藥物充分應(yīng)用的前提下，自發(fā)或在某些可預(yù)知或不可預(yù)知因素的誘發(fā)下突然出現(xiàn)的短暫疼痛加重。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）在過(guò)去1周內(nèi)存在持續(xù)性疼痛（背景痛）；（2）在過(guò)去1周內(nèi)背景痛被充分控制（NRS≤3分）；（3）存在短暫疼痛加重的現(xiàn)象（NRS≥4分），以上條件需同時(shí)滿足[19]。

1.3.4 睡眠質(zhì)量 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）評(píng)分評(píng)估患者的睡眠質(zhì)量，并記錄治療前及治療后1個(gè)月的PSQI評(píng)分。該量表由19個(gè)自評(píng)和5個(gè)他評(píng)條目構(gòu)成，其中第19個(gè)自評(píng)條目和第5個(gè)他評(píng)條目不參與計(jì)分。所有的條目分為主觀睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物及日間功能7個(gè)維度。每個(gè)維度按0～3計(jì)分，各維度累計(jì)得分即為PSQI總分，共0～21分，評(píng)分越高睡眠越差[20]。

1.3.5 生活質(zhì)量 采用癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表（Cancer Quality of Life Core Questionnaire 30，QLQ-C30）評(píng)分評(píng)估患者的生活質(zhì)量，并記錄治療前及治療后1個(gè)月的QLQ-C30評(píng)分。該量表于1986年由歐洲癌癥研究治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）[21]制定，為反映癌癥患者共性的生存質(zhì)量核心量表，可分為15個(gè)維度，共30個(gè)條目。本研究采用其中的5個(gè)功能維度（軀體、社會(huì)、認(rèn)知、情緒、角色功能）和1個(gè)總體生活質(zhì)量維度，每項(xiàng)評(píng)分0～100分，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越高。

1.3.6 不良反應(yīng) 記錄患者治療后1個(gè)月的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、便秘、食欲缺乏、口干、多汗、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢、尿潴留、呼吸抑制、譫妄等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，三組間比較采用單因素方差分析；組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，三組間比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)用χ2分割法進(jìn)行兩兩比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線資料比較 102例難治性癌痛合并口服困難患者中男51例、女51例，平均年齡（60.2±6.3）歲。三組患者性別、年齡、疼痛程度、NRS評(píng)分、MEDD、原發(fā)腫瘤類(lèi)型、疼痛類(lèi)型、TNM分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 三組患者不同時(shí)間NRS評(píng)分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)比較 與治療前相比，三組患者治療后NRS評(píng)分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均降低，組別與時(shí)間對(duì)NRS評(píng)分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均存在交互作用（P＜0.05）；組別及時(shí)間分別對(duì)NRS評(píng)分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。其中治療后24 、72 h，氫嗎啡酮PCIA組患者NRS評(píng)分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均低于舒芬太尼PCIA組和嗎啡PCIA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后1周，氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組患者NRS評(píng)分均低于嗎啡PCIA組，氫嗎啡酮PCIA組患者爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)低于嗎啡PCIA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后2周、1個(gè)月，氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組患者NRS評(píng)分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均低于嗎啡PCIA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 三組患者不同時(shí)間NRS評(píng)分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)比較（±s）Table 2 Comparison of the NRS score and frequency of episodes of breakthrough pain among three groups at different points in time

表2 三組患者不同時(shí)間NRS評(píng)分、爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)比較（±s）Table 2 Comparison of the NRS score and frequency of episodes of breakthrough pain among three groups at different points in time

注：a表示與氫嗎啡酮PCIA組比較P＜0.05，b表示與舒芬太尼PCIA組比較P＜0.05

組別 例數(shù)NRS評(píng)分（分）治療前 治療后24 h 治療后72 h 治療后1周 治療后2周 治療后1個(gè)月氫嗎啡酮PCIA組 34 7.29±1.14 5.53±1.19 5.09±1.26 3.59±1.18 2.62±0.99 1.65±0.49舒芬太尼PCIA組 34 7.12±1.07 6.56±1.02a 5.79±1.15a 3.79±1.23 2.71±1.27 1.82±0.63嗎啡 PCIA 組 34 7.15±1.18 6.85±0.99a 6.47±1.11a 4.71±1.17ab 3.56±1.28ab 2.56±0.61ab F 值 F交互=2.839，F(xiàn)時(shí)間=461.150，F(xiàn)組間=31.625 P 值 P交互=0.003，P時(shí)間＜0.001，P組間＜0.001爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)（次）治療前 治療后24 h 治療后72 h 治療后1周 治療后2周 治療后1個(gè)月氫嗎啡酮PCIA組 8.50±1.05 5.15±1.05 3.21±1.27 2.35±1.01 1.65±0.54 1.15±0.36舒芬太尼PCIA組 8.59±1.13 6.03±1.22a 4.00±1.21a 2.74±1.16 1.71±0.52 1.18±0.39嗎啡 PCIA 組 8.38±1.07 6.26±1.08a 4.56±1.13a 3.35±1.04a 2.53±0.51ab 1.79±0.41ab F值 F交互=3.016，F(xiàn)時(shí)間=1036.618，F(xiàn)組間=31.434 P值 P交互=0.001，P時(shí)間＜0.001，P組間＜0.001組別

2.3 治療前后MEDD及PSQI評(píng)分比較 與治療前相比，三組患者治療后1個(gè)月MEDD均升高，PSQI評(píng)分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后1個(gè)月，嗎啡PCIA組患者M(jìn)EDD高于氫嗎啡酮PCIA組和舒芬太尼PCIA組，舒芬太尼PCIA組患者M(jìn)EDD高于氫嗎啡酮PCIA組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后1個(gè)月，嗎啡PCIA組患者PSQI評(píng)分均高于氫嗎啡酮PCIA組和舒芬太尼PCIA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 三組患者治療前后MEDD及PSQI評(píng)分比較（±s）Table 3 Comparison of MEDD and PSQI score among three groups before and after treatment

表3 三組患者治療前后MEDD及PSQI評(píng)分比較（±s）Table 3 Comparison of MEDD and PSQI score among three groups before and after treatment

注：PSQI=匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)；a表示與氫嗎啡酮PCIA組比較P＜0.05，b表示與舒芬太尼PCIA組比較P＜0.05

組別 例數(shù) MEDD（mg） PSQI評(píng)分（分）治療前 治療后1個(gè)月 t配對(duì)值 P值 治療前 治療后1個(gè)月 t配對(duì)值 P值氫嗎啡酮PCIA組 34 220.35±7.73 359.03±25.14 -31.696 ＜0.001 15.47±2.06 2.65±0.85 34.287 ＜0.001舒芬太尼PCIA組 34 220.47±7.81 374.71±25.51a -35.702 ＜0.001 15.35±2.20 2.71±0.80 30.433 ＜0.001嗎啡PCIA組 34 217.88±6.68 458.03±24.44ab -56.141 ＜0.001 15.50±2.08 4.88±0.88ab 25.665 ＜0.001 F值 1.317 153.597 0.046 77.644 P值 0.273 ＜0.001 0.955 ＜0.001

2.4 治療前后QLQ-C30評(píng)分比較 與治療前相比，三組患者治療后1個(gè)月QLQ-C30各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后1個(gè)月，嗎啡PCIA組患者QLQ-C30各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均低于氫嗎啡酮PCIA組和舒芬太尼PCIA組，舒芬太尼PCIA組患者情緒功能評(píng)分低于氫嗎啡酮PCIA組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組患者QLQ-C30軀體功能、社會(huì)功能、認(rèn)知功能、角色功能和總體生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 三組患者治療前后QLQ-C30評(píng)分比較（±s，分）Table 4 Comparison of the total score and domain score of the QLQ-C30 among three groups before and after treatment

表4 三組患者治療前后QLQ-C30評(píng)分比較（±s，分）Table 4 Comparison of the total score and domain score of the QLQ-C30 among three groups before and after treatment

注：QLQ-C30=生命質(zhì)量測(cè)定量表；a表示與氫嗎啡酮PCIA組比較P＜0.05，b表示與舒芬太尼PCIA組比較P＜0.05

社會(huì)功能治療前 治療后1個(gè)月 t配對(duì)值 P值 治療前 治療后1個(gè)月 t配對(duì)值 P值氫嗎啡酮PCIA組 34 60.94±4.23 72.88±2.71 -14.305 ＜0.001 57.47±3.13 68.18±3.66 -12.410 ＜0.001舒芬太尼PCIA組 34 61.65±4.32 71.76±3.16 -10.828 ＜0.001 57.18±2.87 67.97±3.43 -15.150 ＜0.001嗎啡PCIA組 34 61.29±4.37 67.15±2.83ab -6.224 ＜0.001 57.12±2.79 62.24±3.53ab -6.716 ＜0.001 F值 0.229 37.224 0.141 30.820 P值 0.796 ＜0.001 0.868 ＜0.001組別 例數(shù) 軀體功能組別 認(rèn)知功能情緒功能治療前 治療后1個(gè)月 t配對(duì)值 P值 治療前 治療后1個(gè)月 t配對(duì)值 P值氫嗎啡酮PCIA組 56.00±3.38 65.24±3.75 -12.227 ＜0.001 53.68±3.91 78.06±3.50 -26.062 ＜0.001舒芬太尼PCIA組 56.35±3.02 65.5±3.69 -9.688 ＜0.001 54.18±4.25 72.82±3.66a -17.782 ＜0.001嗎啡PCIA組 56.56±3.13 61.24±3.32ab -7.139 ＜0.001 54.62±3.95 67.06±3.42ab -13.707 ＜0.001 F值 0.269 15.053 0.462 82.664 P值 0.765 ＜0.001 0.631 ＜0.001組別 角色功能 總體生活質(zhì)量治療前 治療后1個(gè)月 t配對(duì)值 P值 治療前 治療后1個(gè)月 t配對(duì)值 P值氫嗎啡酮PCIA組 57.21±3.57 67.18±3.19 -11.239 ＜0.001 58.53±3.22 77.82±2.56 -30.310 ＜0.001舒芬太尼PCIA組 56.76±3.63 66.71±3.06 -11.449 ＜0.001 58.21±3.25 76.91±2.56 -27.591 ＜0.001嗎啡PCIA組 57.47±3.84 62.44±2.83ab -5.504 ＜0.001 59.29±3.56 70.74±2.92ab -14.181 ＜0.001 F值 0.319 25.217 0.949 70.075 P 值 0.727 ＜0.001 0.390 ＜0.001

2.5 治療1個(gè)月后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后1個(gè)月，三組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)對(duì)癥治療或藥物減量后不良反應(yīng)均可減輕或消失。在治療階段患者生命體征穩(wěn)定，均未發(fā)生嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，治療后定期復(fù)查也未見(jiàn)與阿片類(lèi)藥物相關(guān)的血常規(guī)、血生化、心電圖等明顯異常，見(jiàn)表5。

表5 三組患者治療1個(gè)月后不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions among three groups one month after treatment

3 討論

疼痛作為晚期癌癥患者四種最常見(jiàn)和令人痛苦的癥狀（疼痛、呼吸困難、惡心嘔吐和疲勞）之一，發(fā)生率達(dá)35%～96%，控制好這些癥狀能使患者及其家庭的治療依從性、生活質(zhì)量甚至生存優(yōu)勢(shì)大幅提高[22]，癌痛的控制不佳與患者的免疫力下降、腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移進(jìn)展密切相關(guān)[23]。治療中、重度癌痛首選口服阿片類(lèi)藥物，然而，口服困難的癌痛患者，尤其是患有頭頸部或胃腸道惡性腫瘤的患者常出現(xiàn)嚴(yán)重吞咽困難、惡心嘔吐等癥狀，此時(shí)需要非口服給藥[24]。患者自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled analgesia，PCA）作為一種非口服給藥方式，能迅速響應(yīng)患者不斷變化的需求，減少止痛延遲，提供比非PCA更有效的止痛效果，產(chǎn)生更高的患者滿意度，已廣泛應(yīng)用于術(shù)后疼痛、分娩疼痛、創(chuàng)傷性疼痛等多種疼痛[25]。PCA技術(shù)也被認(rèn)為是減輕癌癥疼痛的鎮(zhèn)痛階梯的第四步，成為癌癥患者姑息治療、門(mén)診護(hù)理和突破性疼痛管理的重要手段[26]。PCIA與患者皮下自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled subcutaneous analgesia，PCSA）的療效和不良反應(yīng)相似，但較PCSA起效更快[8]。有研究顯示，難治性癌痛患者對(duì)嗎啡的需求量增加，使用嗎啡PCIA能迅速、有效止痛，顯著提高其生活質(zhì)量，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[5]。

本研究結(jié)果顯示，治療后24、72 h時(shí)氫嗎啡酮PCIA組的NRS評(píng)分及爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均低于舒芬太尼PCIA組和嗎啡PCIA組，且治療后24 h時(shí)僅氫嗎啡酮PCIA組的NRS評(píng)分顯著低于治療前，說(shuō)明氫嗎啡酮比舒芬太尼、嗎啡起效更快，與一項(xiàng)包含13項(xiàng)研究（812例患者）的Meta分析[11]結(jié)果一致。氫嗎啡酮的蛋白結(jié)合率中位數(shù)為11.6%，游離部分幾乎保持不變，而舒芬太尼的蛋白結(jié)合率中位數(shù)為88.4%，游離部分在PCA期末增加[12]，導(dǎo)致了在自控鎮(zhèn)痛的早期，氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果明顯強(qiáng)于舒芬太尼；有研究報(bào)道，氫嗎啡酮靜脈給藥后5 min內(nèi)起效，隨后分布于各個(gè)器官[27]。本研究結(jié)果顯示，治療后1周、2周、1個(gè)月時(shí)氫嗎啡酮PCIA組NRS評(píng)分及爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均低于嗎啡PCIA組，氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組無(wú)顯著性差異；治療后2周、1個(gè)月時(shí)氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組NRS評(píng)分及爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)均低于嗎啡PCIA組，說(shuō)明氫嗎啡酮PCIA和舒芬太尼PCIA在起效后鎮(zhèn)痛效果相似，均明顯強(qiáng)于嗎啡PCIA。氫嗎啡酮是半合成嗎啡衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)在苯環(huán)的第6位有一個(gè)酮基而不是羥基，使得其效力是嗎啡的5～10倍，并增強(qiáng)了其在大腦中的分布。由于第6位的酮基，氫嗎啡酮只在第3位發(fā)生葡萄糖醛酸化，3-葡萄糖醛酸苷具有鎮(zhèn)痛和神經(jīng)興奮作用，不通過(guò)阿片受體介導(dǎo)，因此氫嗎啡酮在鎮(zhèn)痛方面比嗎啡更有優(yōu)勢(shì)[28]。芬太尼由于親脂性，比嗎啡起效更快，而舒芬太尼是芬太尼N-4位衍生物，效力是芬太尼的5～10倍，治療指數(shù)（26 716）明顯高于嗎啡（71）和芬太尼（277）[29]，通過(guò)直接與患者的脊髓、延髓和中腦等痛覺(jué)傳導(dǎo)區(qū)域的μ阿片受體結(jié)合，產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛效果[30]。MA等[9]進(jìn)行的多中心臨床研究（233例患者）結(jié)果顯示，氫嗎啡酮對(duì)難治性癌痛的緩解效果不遜于嗎啡，且隨時(shí)間的推移，嗎啡的劑量呈增加趨勢(shì)，而氫嗎啡酮的劑量呈下降趨勢(shì)，在控制爆發(fā)痛方面，氫嗎啡酮也比嗎啡更有優(yōu)勢(shì)，本研究結(jié)果與之一致。

本研究結(jié)果顯示，治療后1個(gè)月，三組患者M(jìn)EDD均顯著高于治療前，但氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組患者M(jìn)EDD均低于嗎啡PCIA組，且氫嗎啡酮PCIA組低于舒芬太尼PCIA組，說(shuō)明三組患者PCIA治療前的癌痛控制均不佳，阿片類(lèi)藥物劑量不足，治療后氫嗎啡酮和舒芬太尼的阿片類(lèi)藥物等效劑量均顯著低于嗎啡，且氫嗎啡酮比舒芬太尼的等效劑量更低，降低了與阿片類(lèi)藥物劑量增加相關(guān)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。治療后1個(gè)月，三組患者的PSQI評(píng)分均顯著低于治療前，氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組的PSQI評(píng)分無(wú)顯著性差異，且均顯著低于嗎啡PCIA組，說(shuō)明三組患者PCIA治療后睡眠均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，但氫嗎啡酮PCIA和舒芬太尼PCIA的患者睡眠質(zhì)量相似，且均顯著高于嗎啡PCIA，這也與三組患者的疼痛控制情況一致，NRS評(píng)分及爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)與睡眠質(zhì)量呈反比。

本研究結(jié)果顯示，三組患者各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分在治療后1個(gè)月均較治療前升高，說(shuō)明PCIA治療后所有患者的整體生活質(zhì)量均得到顯著提升。氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組的各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均高于嗎啡PCIA組，說(shuō)明氫嗎啡酮PCIA和舒芬太尼PCIA患者的生活質(zhì)量顯著優(yōu)于嗎啡PCIA。有研究顯示，癌痛控制不足是影響患者生活質(zhì)量并導(dǎo)致患者焦慮和抑郁的主因[31]。2017年一項(xiàng)對(duì)126例癌癥門(mén)診患者開(kāi)展的對(duì)照橫斷面研究也顯示，焦慮的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因素是疼痛程度，報(bào)告疼痛的患者更容易出現(xiàn)焦慮和抑郁，充分的疼痛評(píng)估和調(diào)整被證明是疼痛管理所必需的[32]。本研究中，氫嗎啡酮PCIA組與舒芬太尼PCIA組在軀體、社會(huì)、認(rèn)知、角色功能和總體生活質(zhì)量評(píng)分上無(wú)顯著差異，但氫嗎啡酮PCIA組的情緒功能評(píng)分顯著高于舒芬太尼PCIA組，說(shuō)明氫嗎啡酮PCIA在控制患者焦慮、抑郁等情緒障礙明顯好于舒芬太尼PCIA，與YANG等[14]的研究結(jié)果相似。多項(xiàng)研究顯示，μ、δ和κ阿片受體對(duì)情緒相關(guān)過(guò)程起著非常明顯的控制作用，δ阿片受體激動(dòng)劑和κ阿片受體拮抗劑具有良好的抗抑郁作用[33-38]。盡管μ阿片受體激動(dòng)劑具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，但會(huì)引起呼吸抑制、便秘和欣快感等不良反應(yīng)。κ阿片受體激動(dòng)劑不僅具有鎮(zhèn)痛作用，還能抑制成癮，而δ阿片受體激動(dòng)劑則具有強(qiáng)鎮(zhèn)痛活性及抗焦慮、抑郁和器官保護(hù)作用。氫嗎啡酮對(duì)μ阿片受體、δ阿片受體和κ阿片受體均有較高的親和力，而舒芬太尼是一種高選擇性μ阿片受體激動(dòng)劑，對(duì)δ阿片受體和κ阿片受體親和力較低。因此，氫嗎啡酮PCIA改善情緒的潛在機(jī)制可能與興奮μ阿片受體引起的疼痛緩解和興奮δ阿片受體引起的抗焦慮和抗抑郁有關(guān)。

目前，改善阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛的主要目標(biāo)是以最小的不良反應(yīng)負(fù)擔(dān)提供最滿意的鎮(zhèn)痛效果。本研究結(jié)果顯示，治療后1個(gè)月，三組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著性差異，說(shuō)明氫嗎啡酮PCIA在保證鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率與舒芬太尼PCIA、嗎啡PCIA相比沒(méi)有增加。

綜上所述，難治性癌痛合并口服困難患者使用PCIA，相比嗎啡，氫嗎啡酮、舒芬太尼均能更有效地降低疼痛評(píng)分、減少爆發(fā)痛發(fā)作次數(shù)、改善睡眠、提高生活質(zhì)量，但氫嗎啡酮比舒芬太尼起效更快，在改善情緒方面效果更佳，阿片類(lèi)藥物用量更低，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究為難治性癌痛合并口服困難患者提供了一個(gè)很好的治療思路，由于本研究為單中心研究，樣本量較少，期待未來(lái)有多中心、大樣本量或前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)本研究進(jìn)行證實(shí)及補(bǔ)充，為不同人群找到更佳的PCIA鎮(zhèn)痛方案。

本研究創(chuàng)新性：患者PCIA近年來(lái)被廣泛用于晚期癌痛的治療，已有研究證明氫嗎啡酮、舒芬太尼在癌痛患者中的鎮(zhèn)痛效能均優(yōu)于嗎啡，但在比較氫嗎啡酮、舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效能上得出的結(jié)論卻不一致，有研究認(rèn)為氫嗎啡酮明顯優(yōu)于舒芬太尼，也有研究認(rèn)為無(wú)明顯差異，且目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)研究探討氫嗎啡酮與舒芬太尼在難治性癌痛合并口服困難患者中的PCIA療效比較。本研究進(jìn)行三組方案（氫嗎啡酮、舒芬太尼、嗎啡）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用重復(fù)測(cè)量方差分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，綜合比較三種藥物PCIA的療效及安全性，內(nèi)容新穎、方法科學(xué)合理、研究對(duì)象明確，樣本量足夠，得出結(jié)論較可靠，對(duì)難治性癌痛合并口服困難患者的PCIA方案選擇有指導(dǎo)意義。

作者貢獻(xiàn)：曾媛、楊勇進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；曾媛進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋?zhuān)珜?xiě)論文并修訂論文；王國(guó)華進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；楊勇對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。