吳文霞，陳桂珊，劉興州，尤麗麗，劉丹*，嚴勵*

糖尿病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷上升。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）估計，2021年全球約有5.37億20～79歲的成年人患有糖尿病，而到2045年這一數(shù)字預(yù)計將增長46%，達到7.83億[1]。糖尿病足是2型糖尿病主要的慢性并發(fā)癥之一，也是非創(chuàng)傷性下肢截肢最主要的原因[2]。糖尿病足潰瘍顯著增加了患者死亡率，給患者造成了巨大的醫(yī)療負擔(dān)，50%以上的糖尿病足潰瘍患者存在下肢動脈病變[3]。同時糖尿病下肢動脈病變作為全身動脈粥樣硬化性疾病的一部分，經(jīng)常合并心腦血管疾病，因此患者長期臨床預(yù)后較差[4-6]。下肢血運重建可以改善糖尿病足潰瘍預(yù)后、降低截肢率。血管腔內(nèi)治療作為一種常見的血運重建策略，由于其可行性、安全性、有效性、可重復(fù)性和微創(chuàng)性的相對優(yōu)勢，已成為糖尿病足患者的主要治療方法[7]。雖然下肢血管腔內(nèi)治療可以提高保肢率，但患者總體死亡率仍然較高，術(shù)后1年的死亡率達13%，術(shù)后2年達29%（19%～48%），而術(shù)后5年更是高達47%（39%～71%）[8]。就臨床上所見，即使解決了患者下肢血供問題，并同時積極控制血糖、血壓、血脂及抗血小板治療，患者的總體生存率仍較低。這提示在此類患者中，除了常規(guī)危險因素，可能還存在一些未被識別的危險因素影響臨床預(yù)后。

營養(yǎng)狀態(tài)是多種疾病臨床預(yù)后差的危險因素[9-10]。既往研究表明糖尿病足潰瘍患者營養(yǎng)不良的比例高，這可能是影響臨床預(yù)后的因素之一[11]。近年來，基于血清白蛋白和體質(zhì)量指標的老年營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)（Geriatric Nutritional Risk Index，GNRI）作為一種簡便的營養(yǎng)狀況評估工具，在各種疾病的評估中得到了廣泛應(yīng)用。研究表明，利用GNRI評估的營養(yǎng)不良是心力衰竭[12]和血液透析患者[13]臨床預(yù)后較差的預(yù)測因素。目前，利用GNRI評估的營養(yǎng)不良對接受血管腔內(nèi)治療的糖尿病足患者臨床結(jié)局的影響尚不清楚。本研究旨在探討基線GNRI對接受血管腔內(nèi)治療的糖尿病足合并下肢動脈病變患者臨床結(jié)局的影響，以期更好地改善該類患者的臨床預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性、單中心研究。選取2011年1月至2016年12月中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的糖尿病足合并下肢動脈病變并接受下肢血管腔內(nèi)治療的患者95例為研究對象。納入標準：（1）糖尿病患者且存在下肢動脈病變，有下肢動脈腔內(nèi)治療適應(yīng)證：踝肱指數(shù)（ABI）＜0.9，或經(jīng)皮氧分壓（TcPO2）＜40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或清創(chuàng)和抗感染治療后6周以上仍未愈合的缺血性潰瘍。（2）行血管腔內(nèi)治療術(shù)并成功重建血運。成功重建血運的標準：①術(shù)后即刻數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查結(jié)果顯示髂股動脈病變?yōu)橹鳎褐辽僦亟?條膝下動脈流出道或有豐富側(cè)支循環(huán)；②膝下動脈病變?yōu)橹髡撸褐辽?條直達足底的血流。（3）術(shù)后隨訪次數(shù)1次以上者。排除標準：缺失重要臨床數(shù)據(jù)的患者。本研究獲得中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院倫理委員會批準〔[2011]倫審研第（05）號〕，患者均知情同意。

1.2 基線資料 收集患者的基線GNRI和其他臨床資料，一般資料包括性別、年齡、糖尿病病程、吸煙史（連續(xù)吸煙1年以上）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、合并疾?。ㄐ难芗膊　⒛X血管疾?。⑻悄虿∽惴旨墸ú捎肳agner分級系統(tǒng)分為0～5級）[14]、血壓（收縮壓、舒張壓）；基線空腹血液檢測包括白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血紅蛋白、血糖、糖基化血紅蛋白（HbA1c）、血脂〔總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）〕、白蛋白、肌酐、估算腎小球濾過率〔eGFR，采用 MDRD（Modification of Diet and Renal Disease）公式計算[15]〕。

GNRI的計算基于血白蛋白水平和實際體質(zhì)量/理想體質(zhì)量。理想體質(zhì)量的計算公式：身高（cm）-100-〔（身高-150）/4〕（男性）、身高（cm）-100-〔（身高-150）/2.5〕（女性），GNRI的計算公式：〔1.489×白蛋白（g/L）〕+〔41.7×實際體質(zhì)量/理想體質(zhì)量〕。依據(jù)GNRI評估分級標準[16]將GNRI≤98定義為營養(yǎng)不良，GNRI為92～98、82～91、＜82分別定義為輕度、中度、重度營養(yǎng)不良。

1.3 隨訪 入選患者在血管腔內(nèi)治療術(shù)后均接受標準流程化的診治方案，包括抗血小板、調(diào)血脂、控制血糖和血壓、足部傷口護理。對患者進行術(shù)后為期2年的隨訪，或隨訪至失訪和死亡時間，隨訪頻率為：術(shù)后1、3、6、9、12、18、24個月。臨床結(jié)局：主要觀察終點事件為全因死亡，次要觀察終點事件為大截肢事件（定義為踝部以上平面截肢）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，多組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計算生存率，組間比較采用Log-rank檢驗。采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型探討GNRI對糖尿病足合并下肢動脈病變患者臨床結(jié)局的影響因素（單因素Cox比例風(fēng)險回歸分析中P＜0.1的變量納入多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 95例糖尿病足合并下肢動脈病變患者中，男63例、女32例，平均年齡（69.2±9.3）歲，中位糖尿病病程10.0（6.0，18.0）年，合并心血管疾病33例（34.7%）、合并腦血管疾病26例（27.4%），營養(yǎng)狀態(tài)正常43例（45.3%）、營養(yǎng)不良52例（54.7%）。根據(jù)患者的營養(yǎng)狀態(tài)即GNRI將95例患者分為三組：營養(yǎng)正常組（43例）、輕度營養(yǎng)不良組（31例）、中-重度營養(yǎng)不良組（21例）。三組患者BMI、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、NLR、血紅蛋白、TG、白蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；三組患者其余各指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組患者基線資料比較Table 1 Baseline characteristics of three groups of patients by nutrition status

2.2 臨床結(jié)局 隨訪2年內(nèi)有16例死亡，2年總死亡率為21%，其中心腦血管疾病死亡10例、感染死亡4例、腎衰竭死亡1例、腫瘤死亡1例。在隨訪的2年內(nèi)，有5例患者接受了大截肢手術(shù)治療，2年截肢率為7%。

2.3 生存分析 隨訪2年，營養(yǎng)正常組（GNRI＞98）患者43例中死亡3例，生存率為92.1%；輕度營養(yǎng)不良組（92≤GNRI≤98）患者31例中死亡6例，生存率為75.6%；中-重度營養(yǎng)不良組（GNRI＜92）患者21例中死亡7例，生存率為50.1%；三組患者生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Log-rank檢驗：χ2=10.812，P=0.004），見圖1。將所有患者按營養(yǎng)狀態(tài)正常與否分為兩組：營養(yǎng)正常組（GNRI＞98）和營養(yǎng)不良組（GNRI≤98），兩組患者生存率分別為92.1%、66.5%；兩組患者生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Log-rank檢驗：χ2=6.958，P=0.008），見圖2。

圖1 三組患者生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves of three groups of patients by nutritional status

圖2 營養(yǎng)正常組和營養(yǎng)不良組患者生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier curves of patients with normal nutrition and malnutrition

2.4 Cox比例風(fēng)險回歸分析 以全因死亡（賦值：是=1，否=0）為因變量，以合并心腦血管疾?。ㄙx值：是=1，否=0）、GNRI（≤98）（賦值：是=1，否=0）、年齡（賦值：實測值）、糖尿病病程（賦值：實測值）、吸煙史（賦值：是=1，否=0）、合并心血管疾?。ㄙx值：是=1，否=0）、合并腦血管疾?。ㄙx值：是=1，否=0）、Wagner分級（賦值：W3～5級=1，W0～2級=0）、血紅蛋白（賦值：實測值）、NLR（賦值：實測值）、HDL-C（賦值：實測值）、GNRI≤98（賦值：是=1，否=0）為自變量進行單因素Cox比例風(fēng)險回歸分析，結(jié)果顯示，GNRI≤98是糖尿病足合并下肢動脈病變患者全因死亡的影響因素〔HR=4.520，95%CI（1.282，15.938），P=0.019〕，見表2。以單因素Cox比例風(fēng)險回歸分析中P＜0.1的變量NLR（賦值：實測值）、HDL-C（賦值：實測值）、GNRI≤98（賦值：是=1，否=0）為自變量，以全因死亡（賦值：是=1，否=0）為因變量進行多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析，結(jié)果顯示，GNRI≤98是糖尿病足合并下肢動脈病變患者全因死亡的獨立危險因素〔HR=3.937，95%CI（1.070，13.942），P=0.037〕，見表3。

表2 糖尿病足合并下肢動脈病變患者全因死亡影響因素的單因素Cox比例風(fēng)險回歸分析Table 2 Risk factors of two-year all cause mortality in patients with diabetic foot and lower extremity arterial disease treated by endovascular therapy by the univariate Cox proportional hazards regression analysis

表3 糖尿病足合并下肢動脈病變患者全因死亡影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析Table 3 Risk factors of two-year all-cause mortality in patients with diabetic foot and lower extremity arterial disease treated by endovascular therapy by the multivariate Cox proportional hazards regression analysis

3 討論

糖尿病足是糖尿病患者主要的慢性并發(fā)癥之一，致死率、致殘率高，是患者臨床預(yù)后不良的重要影響因素。糖尿病下肢動脈病變接受血管腔內(nèi)治療是改善糖尿病足下肢血運的一線治療措施[7]。然而，即使接受了血運重建及內(nèi)科綜合治療，患者臨床預(yù)后仍不樂觀[8]，目前影響血管腔內(nèi)治療的糖尿病足患者臨床預(yù)后的危險因素還有待進一步探討。本研究探索利用GNRI評估的基線營養(yǎng)狀態(tài)對血管腔內(nèi)治療后的糖尿病足患者臨床預(yù)后的影響。

本研究納入95例糖尿病足合并下肢動脈病變且接受血管腔內(nèi)治療的患者，對患者進行為期2年的隨訪。最終2年內(nèi)有5例患者接受大截肢；全因死亡16例，2年全因死亡率為21%。近期，一項系統(tǒng)性綜述闡明了糖尿病足潰瘍和下肢動脈病變患者血運重建的有效性，該研究納入64項研究，共13 000多例患者，該研究顯示，術(shù)后2年大截肢率為11%（7%～18%），總體死亡率為29%（19%～48%）[8]，本研究結(jié)果與之相近。

本研究顯示，即使接受下肢血管腔內(nèi)治療，并接受規(guī)范的抗血小板、調(diào)脂、控制血糖和血壓及傷口管理綜合性治療，患者仍然面臨較高的死亡率。這樣的臨床結(jié)局提示，除了上述常規(guī)危險因素之外，可能還存在尚未被重視的影響臨床結(jié)局的危險因素。營養(yǎng)不良就可能是其中之一，也是本研究探討的重點。

本研究95例患者中有54.7%的患者存在營養(yǎng)不良。既往研究結(jié)果顯示，15%～62%的糖尿病足患者存在營養(yǎng)不良[17-18]，提示營養(yǎng)不良在糖尿病足患者中是非常常見的臨床情況。本研究結(jié)果顯示，GNRI與生存率呈正相關(guān)，利用GNRI評估工具評估的營養(yǎng)不良可能是糖尿病足接受下肢血管腔內(nèi)治療的患者術(shù)后死亡的獨立危險因素。既往類似研究顯示，低GNRI是糖尿病足潰瘍合并截肢患者死亡的獨立危險因素[19]。目前評估營養(yǎng)不良的方法不一，有BMI、血白蛋白和營養(yǎng)相關(guān)評估工具，如GNRI和主觀整體評估（SGA）[17]。單獨BMI或白蛋白已不再被認為是可靠的營養(yǎng)評估指標，既往研究表明，營養(yǎng)不良患者可能BMI處于正常范圍，甚至是超重[20]。本研究也顯示，營養(yǎng)不良組患者BMI水平在正常范圍之內(nèi)。研究表明，白蛋白是個較好的疾病預(yù)后指標[21]，但白蛋白經(jīng)常受年齡和導(dǎo)致代謝應(yīng)激的疾病影響[22-23]。GNRI是基于白蛋白和體質(zhì)量計算而得，可能是一項更有效的營養(yǎng)評估指標。既往已有研究表明，GNRI是慢性下肢缺血和透析患者臨床預(yù)后的良好指標[24-25]。

NLR可以作為評估免疫系統(tǒng)活動的炎性指標[26]。ERTURK等[27]研究顯示，在因嚴重肢體缺血或間歇性跛行入院的外周動脈閉塞性疾病患者中，NLR增加與心血管死亡率較高有關(guān)。本研究顯示，NRL與GNRI呈負相關(guān)，NLR越高營養(yǎng)不良程度越重。炎性反應(yīng)高的患者通常存在代謝應(yīng)激和體質(zhì)量丟失，因此GNRI水平較低。然而本研究并沒有發(fā)現(xiàn)NLR指標與全因死亡風(fēng)險有顯著關(guān)聯(lián)?？赡艿脑驗楸狙芯咳虢M患者在進行血管腔內(nèi)治療前已經(jīng)接受過相應(yīng)的清創(chuàng)和抗炎治療，這會減輕患者的炎性反應(yīng)。因此，炎性指標在本研究中不是影響預(yù)后的主要因素。

本研究發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙和心腦血管疾病等因素在不同營養(yǎng)狀態(tài)組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且與患者死亡風(fēng)險無顯著關(guān)聯(lián)。分析可能的原因為本研究納入的患者平均年齡高，半數(shù)以上患者有心腦血管疾病、吸煙、腎功能不全，且樣本例數(shù)較少，因此本研究未發(fā)現(xiàn)上述因素對臨床結(jié)局的影響。但這并不能否認上述常規(guī)危險因素在臨床預(yù)后中的影響價值。

本研究結(jié)果顯示，基于GNRI評估的營養(yǎng)不良可能是接受血管內(nèi)治療的糖尿病足合并下肢動脈病變患者全因死亡的獨立危險因素，評估和調(diào)節(jié)此類患者營養(yǎng)狀態(tài)能更好地改善患者的臨床結(jié)局。既往關(guān)于GNRI對糖尿病足合并下肢動脈病變患者接受下肢血管腔內(nèi)介入治療臨床預(yù)后的影響鮮有報道，本研究揭示了營養(yǎng)狀態(tài)對接受血管腔內(nèi)治療的糖尿病足患者臨床結(jié)局的關(guān)鍵作用。然而，本研究尚存在一些不足，首先樣本量較少，并且為單中心數(shù)據(jù)；其次，隨訪時間相對較短。未來可進一步增加樣本量進行多中心研究，延長隨訪時間，更深入地探討糖尿病足合并下肢動脈病變患者營養(yǎng)狀態(tài)與臨床結(jié)局的關(guān)系。

作者貢獻：吳文霞參與進行研究設(shè)計與實施，收集資料、整理、撰寫論文；陳桂珊、劉興州和尤麗麗參與研究的實施、資料收集整理及統(tǒng)計分析指導(dǎo)；劉丹和嚴勵負責(zé)質(zhì)量控制及審校，對論文整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。