苗會青，林 凱，林麗君

（1.海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，海南 ?？?570216；2.海南省?？谑兴幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測中心，海南 海口 570311）

2019年新修訂的《藥品管理法》，首次從法律層面提出“國家建立藥物警戒制度”［1］。2021年12月1日我國開始實(shí)施《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（GVP）［2］，藥品監(jiān)管自此實(shí)現(xiàn)了從“藥品不良反應(yīng)（ADR）報(bào)告與監(jiān)測制度”到“藥物警戒制度”的跨越，意味著我國藥品監(jiān)管逐步邁向法治化、國際化、科學(xué)化。藥物警戒與ADR不僅是名稱上的不同，其范圍、側(cè)重點(diǎn)也存在較大差異。藥物警戒的范圍不僅包括ADR，還涉及用藥錯(cuò)誤、假冒偽劣藥品、藥物效力缺失、藥物濫用和藥物間相互作用等［3］。藥物警戒是貫穿藥品全生命周期的活動［4］，風(fēng)險(xiǎn)管理是藥物警戒活動中的關(guān)鍵和重點(diǎn)［5］。藥品上市許可持有人（MAH）作為藥物警戒責(zé)任的主體，也將面臨巨大的挑戰(zhàn)。ADR檢查數(shù)據(jù)是評估MAH開展藥物警戒活動主體責(zé)任有效落實(shí)的重要依據(jù)，也直接反映了其藥品風(fēng)險(xiǎn)防控能力的高低。本研究中基于2019年至2021年海南省ADR檢查數(shù)據(jù)，按照《海南省藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測檢查要點(diǎn)》及當(dāng)前藥品安全性監(jiān)測法律法規(guī)要求，分析在MAH藥物警戒體系建設(shè)方面存在的問題，并提出相應(yīng)的改進(jìn)建議，為藥物警戒在我國的實(shí)踐及發(fā)展提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

2015年，海南省在原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告與監(jiān)測檢查指南（試行）》基礎(chǔ)上，制定了符合自身特點(diǎn)的《海南省藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測檢查要點(diǎn)》，包括組織機(jī)構(gòu)、人員管理、質(zhì)量管理體系、個(gè)例ADR報(bào)告、藥品群體不良事件報(bào)告、境外發(fā)生的嚴(yán)重ADR報(bào)告、定期安全性更新報(bào)告、評價(jià)及控制9大項(xiàng)（圖4中以大項(xiàng)1～大項(xiàng)9指代）、38個(gè)內(nèi)容、91項(xiàng)要點(diǎn)。2019年至2021年，海南省依照《海南省藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測檢查要點(diǎn)》對84家次7 644個(gè)項(xiàng)目MAH開展ADR專項(xiàng)檢查。對其在檢查中出現(xiàn)的缺陷項(xiàng)從不符合項(xiàng)分布、具體問題等內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Excel 2019版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。

2 結(jié)果

2.1 MAH基本情況

按《關(guān)于印發(fā)中小企業(yè)劃型標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的通知》［6］中“工業(yè)行業(yè)”的劃分標(biāo)準(zhǔn)，從業(yè)人員1 000人以下或營業(yè)收入4億元以下的為中小微型企業(yè)（反之為大型企業(yè)）。其中，從業(yè)人員300人及以上（但少于1 000人），且營業(yè)收入2 000萬元及以上（但低于4億元）的為中型企業(yè)；從業(yè)人員20人及以上（但少于300人），且營業(yè)收入300萬元及以上（但低于2 000萬元）的為小型企業(yè)；從業(yè)人員20人以下或營業(yè)收入300萬元以下的為微型企業(yè)。2019年至2021年，海南省ADR專項(xiàng)檢查的84家次MAH以內(nèi)資企業(yè)為主（85.71%），企業(yè)規(guī)模以中、小型為主（91.67%），集團(tuán)公司性質(zhì)以非集團(tuán)和集團(tuán)子公司為主（90.47%），開展藥物警戒工作方式以MAH自己開展為主（95.24%）。詳見圖1。可見，內(nèi)資企業(yè)、大中小型企業(yè)、集團(tuán)或非集團(tuán)企業(yè)等各類MAH均能通過MAH自己開展藥物警戒，滿足工作要求。

圖1 MAH類型及委托開展藥物警戒情況Fig.1 MAH types and commissioned pharmacovigilance

2.2 總體檢查情況

MAH不符合項(xiàng)分布：2019年至2021年檢查的84家次MAH中，僅1家次未發(fā)現(xiàn)不符合項(xiàng)目；MAH不符合項(xiàng)數(shù)量主要分布在1～5條（36家次，42.86%），6～10條（22家次，26.19%），11～15條（13家次，15.48%）。按企業(yè)規(guī)模統(tǒng)計(jì)，小型企業(yè)中11～15條、16～20條和20條以上不符合項(xiàng)的企業(yè)比例偏高（共占48.84%，占全部MAH的25.00%），明顯高于中型企業(yè)；按企業(yè)類型統(tǒng)計(jì)，內(nèi)資企業(yè)和外資/中資企業(yè)各不符合項(xiàng)分布差異不明顯；按集團(tuán)公司性質(zhì)統(tǒng)計(jì)，非集團(tuán)公司中11～15條、16～20條和20條以上不符合項(xiàng)的企業(yè)比例偏高（共占36.17%，占全部MAH的20.24%）。詳見圖2。

圖2 MAH不符合項(xiàng)分布情況Fig.2 Distribution of MAH NCR items

不符合項(xiàng)具體問題分析：9個(gè)方面檢查要點(diǎn)的7 644條檢查項(xiàng)目中，84家次MAH共發(fā)現(xiàn)不符合項(xiàng)700條，平均每家MAH 8.3條，主要集中在質(zhì)量管理體系、人員管理、組織機(jī)構(gòu)3方面，（共占不符合項(xiàng)的71.14%）。詳見表1（其中該大項(xiàng)不符合項(xiàng)數(shù)占全部不符合項(xiàng)數(shù)的比例為占比1，占本項(xiàng)檢查項(xiàng)目數(shù)的比例為占比2）。不符合項(xiàng)中，MAH未制訂個(gè)例ADR報(bào)告處理程序、工作考核程序及監(jiān)督程序、ADR監(jiān)測部門工作人員培訓(xùn)計(jì)劃，未設(shè)立藥品安全委員會等問題較突出。詳見表2。

表1 2019年至2021年ADR檢查不符合項(xiàng)情況Tab.1 NCR items of ADR inspection from 2019 to 2021

表2 2019年至2021年ADR檢查不符合項(xiàng)具體內(nèi)容Tab.2 The details of NCR items of ADR inspection from 2019 to 2021

2.3 年度檢查結(jié)果比較

結(jié)果見圖3和圖4。由圖3可見，2019年至2021年MAH不符合項(xiàng)總體呈降低趨勢。2021年還出現(xiàn)了1家未出現(xiàn)不符合項(xiàng)的MAH，其余MAH不符合項(xiàng)集中在5項(xiàng)及以下，6項(xiàng)以上不符合項(xiàng)的MAH的比例越來越少。由圖4可見，組織機(jī)構(gòu)方面，不符合項(xiàng)占總?cè)毕蓓?xiàng)比例，從2019年的23.74%降至2020年的10.84%，到2021年比例略有上升，達(dá)11.24%；人員管理方面，在2020年升至18.89%，到2021年降至16.87%，基本與2019年持平；質(zhì)量管理體系方面，從2019年的46.04%降至2021年的34.54%；個(gè)例ADR報(bào)告方面，呈先增加后減少的趨勢，以2019年最低；藥品群體不良事件報(bào)告與境外發(fā)生的嚴(yán)重ADR報(bào)告方面，均從2020年開始檢查出問題，不符合項(xiàng)占比呈現(xiàn)隨年度增加而增加的趨勢，尤其是藥品群體不良事件報(bào)告，占比從2020年的3.41%升至2021年的10.84%；定期安全性更新報(bào)告方面，先從2019年的2.88%升至2020年的5.57%，2021年又降至4.02%；評價(jià)與控制方面，占比不斷升高，從2019年的5.04%升至2021年的13.65%，且其增長率在2020年最高。

圖3 2019年至2021年ADR檢查MAH不符合項(xiàng)分布情況Fig.3 Distribution of MAH NCR items of ADR inspection from 2019 to 2021

3 問題及原因分析

3.1 MAH藥物警戒體系構(gòu)建尚不完善

MAH不符合項(xiàng)數(shù)主要集中在1～5條及6～10條；小型企業(yè)和非集團(tuán)企業(yè)不符合項(xiàng)偏多，內(nèi)資企業(yè)和外資/中資企業(yè)各不符合項(xiàng)分布差異不明顯。不符合項(xiàng)數(shù)排名前3的大項(xiàng)依次為質(zhì)量管理體系、人員管理、組織機(jī)構(gòu)，此3項(xiàng)中不符合項(xiàng)占各自檢查項(xiàng)目數(shù)的比例也位列前3，具體問題較多，表明上述3方面是MHA在執(zhí)行ADR監(jiān)測不達(dá)標(biāo)的“重災(zāi)區(qū)”，也是MHA下一步貫徹、落實(shí)GVP時(shí)需要重視與重點(diǎn)改進(jìn)的內(nèi)容?？梢姡Ｄ鲜AH藥物警戒體系雖初步成型，但體系建設(shè)能力參差不齊，且運(yùn)行情況不均衡。

其主要原因?yàn)椋?）MAH重視度較低，體系建設(shè)不完善或形同虛設(shè)，具體表現(xiàn)為未制訂個(gè)例ADR報(bào)告處理、考核等相關(guān)程序或內(nèi)容不完善等問題；2）組織機(jī)構(gòu)不健全，具體表現(xiàn)為未設(shè)立藥品安全委員會或明確職責(zé)等相關(guān)問題；3）不注重人員能力提升，具體表現(xiàn)為無人員培訓(xùn)計(jì)劃或未開展人員培訓(xùn)等問題；4）體系運(yùn)行不規(guī)范，具體表現(xiàn)為定期安全更新報(bào)告（PSUR）提交前未進(jìn)行質(zhì)量審核等問題。

3.2 MAH對ADR監(jiān)測報(bào)告的重視力度不足

總體檢查結(jié)果顯示，雖然個(gè)例ADR報(bào)告、藥品群體不良事件報(bào)告、境外發(fā)生的嚴(yán)重ADR報(bào)告3個(gè)方面在總體檢查結(jié)果中占比較低，但在年度檢查結(jié)果比較中發(fā)現(xiàn)，個(gè)例ADR報(bào)告不符合項(xiàng)占總?cè)毕蓓?xiàng)比例呈先升高后降低的趨勢，但2021年的比例高于2019年，表明2019年至2020年MAH的ADR報(bào)告問題一直存在，且上報(bào)質(zhì)量較低，MAH需加強(qiáng)該方面的人員培訓(xùn)。藥品群體不良事件報(bào)告、境外發(fā)生的嚴(yán)重ADR報(bào)告在2019年未發(fā)現(xiàn)不符合項(xiàng)，從2020年開始，這兩方面的不符合項(xiàng)占總?cè)毕蓓?xiàng)比例逐年上升，可能是因?yàn)镸AH自主收集報(bào)告數(shù)量少。2019年至2021年，海南省MAH直報(bào)系統(tǒng)ADR數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，雖然近3年MAH報(bào)告ADR數(shù)量逐年增加，但98%以上的報(bào)告源于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心反饋。自主收集報(bào)告占比較低，且在ADR檢查發(fā)現(xiàn)的不符合項(xiàng)中，個(gè)例ADR報(bào)告問題項(xiàng)占總不符合項(xiàng)比例也較低（<10%）。

MAH的ADR報(bào)告質(zhì)量不高主要原因可能有：1）直報(bào)主動性不強(qiáng)，ADR數(shù)據(jù)依賴于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心反饋。陳孟基等［7］研究發(fā)現(xiàn)，MAH上報(bào)ADR工作中存在主體意識薄弱、刻意忽視ADR、不主動上報(bào)等問題。2）擔(dān)憂心理主導(dǎo)，沒有正確認(rèn)識藥品固有風(fēng)險(xiǎn)，將ADR與藥品質(zhì)量掛鉤。3）報(bào)告途徑不暢通，未建立與醫(yī)師、藥師、患者等有效的藥品安全信息收集途徑。

3.3 MAH風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)與控制能力較弱

MAH的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)管理主要從藥品安全性研究、ADR數(shù)據(jù)信號檢測及識別、風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃的制訂及風(fēng)險(xiǎn)溝通能力等方面進(jìn)行評估。2019年至2021年，ADR檢查的700條不符合項(xiàng)中，評價(jià)與控制不符合項(xiàng)占比相對較高（占總體的11.86%）。年度分析結(jié)果也顯示，評價(jià)與控制方面的不符合項(xiàng)占比近3年來不斷上升。

出現(xiàn)上述情況的原因主要是我國對風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)與控制的認(rèn)識不斷加強(qiáng)。此外，GVP發(fā)布前，我國在藥品風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)控制方面對MAH的監(jiān)管及檢查要點(diǎn)等指南較少，在客觀上導(dǎo)致包括海南省在內(nèi)的全國所有MAH對藥品風(fēng)險(xiǎn)防控意識較薄弱；對于如何實(shí)施藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)防控，部分持有人的理念未轉(zhuǎn)變，還停留在只要做好“上市后合格藥品”層面監(jiān)測的理念中，未正確認(rèn)識藥物警戒對于風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)與控制能力的新要求。GVP正式實(shí)施后，《海南省藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測檢查要點(diǎn)》已于2022年6月廢止，隨之發(fā)布實(shí)施了《海南省藥物警戒檢查要點(diǎn)（試行）》，海南省將根據(jù)新的檢查指南制訂出相應(yīng)的檢查要點(diǎn)，以適應(yīng)GVP的要求，但所有的法律法規(guī)均有一定延續(xù)性和繼承性，MAH如何借鑒以往檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷內(nèi)容，不斷規(guī)范自身質(zhì)量管理體系以滿足GVP的要求，對海南省甚至全國的MAH都有著重要的參考價(jià)值。

4 對策與建議

4.1 認(rèn)清法治化監(jiān)測形勢，提升主體責(zé)任意識

《藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反事宜的公告》《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》《藥品管理法》等法律法規(guī)及指導(dǎo)文件的相繼出臺，表明國家已從法律層面明確了MAH是藥物警戒活動的責(zé)任主體，2021年5月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的GVP也對MAH藥物警戒工作在我國的具體實(shí)踐進(jìn)行了指導(dǎo)及規(guī)范。

因此，MAH應(yīng)進(jìn)一步提高認(rèn)識，正確認(rèn)識ADR監(jiān)測與藥物警戒的不同，快速轉(zhuǎn)變監(jiān)測理念，消除報(bào)告主體的報(bào)告顧慮，通過強(qiáng)化頂層設(shè)計(jì)、明確分工，落實(shí)好從研發(fā)到上市貫穿于藥品全生命周期各部門職責(zé)。此外，監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)藥物警戒專項(xiàng)檢查力度，對落實(shí)不到位的MAH嚴(yán)格按照相應(yīng)法律法規(guī)進(jìn)行處罰，全面推動MAH藥物警戒主體責(zé)任的落實(shí)。

4.2 加強(qiáng)科學(xué)化體系建設(shè)，提升體系運(yùn)行適宜性

目前，海南省MAH藥物警戒體系運(yùn)行的有效性及適宜性不高。在實(shí)際工作中，質(zhì)量管理體系文件缺乏指導(dǎo)性，與實(shí)際工作嚴(yán)重脫節(jié)。GVP從質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)人員與資源、監(jiān)測與報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)識別與評估、風(fēng)險(xiǎn)控制、臨床試驗(yàn)期間藥物警戒及文件、記錄與數(shù)據(jù)管理等方面對MAH進(jìn)行了規(guī)范，2022年2月國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心印發(fā)了《藥物警戒體系主文件撰寫指南》，指導(dǎo)MAH創(chuàng)建和維護(hù)藥物警戒體系主文件，確保藥物警戒體系的合規(guī)性及藥物警戒活動的有序開展。

因此，建議MAH：1）規(guī)范文件特別是藥物警戒主文件的管理，定期評估其適宜性及有效性，如通過開展內(nèi)審及重大風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)急演練等對現(xiàn)有制度及程序的實(shí)操性及可行性進(jìn)行自評，并及時(shí)更新及維護(hù)。2）強(qiáng)化組織機(jī)構(gòu)建設(shè)，特別是藥品安全委員會的權(quán)威性，其委員除了具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、流行病學(xué)等相關(guān)專業(yè)背景外，也應(yīng)具備研發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)測等實(shí)操經(jīng)驗(yàn)。如在法國，任何銷售供人使用的藥物或產(chǎn)品的公司或組織都必須建立藥物警戒部門，以確保收集、記錄和科學(xué)評估可能與藥物治療相關(guān)的不良事件信息，從而預(yù)防或最大限度地降低任何風(fēng)險(xiǎn)［8］。而且，藥物警戒部門由1名在藥物警戒方面有經(jīng)驗(yàn)的合格人員永久負(fù)責(zé)。3）注重人員資質(zhì)審核及能力培養(yǎng)，藥物警戒負(fù)責(zé)人須具備一定職務(wù)、專業(yè)背景、工作經(jīng)歷及藥物警戒工作年限，以滿足崗位工作需要，且藥物警戒部門應(yīng)配備足夠數(shù)量并具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)或相關(guān)專業(yè)背景的專職人員，定期接受相關(guān)培訓(xùn)。

4.3 探索多元化收集途徑，提升藥品安全性信息質(zhì)量

《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告》（2020）顯示，來自MAH的ADR報(bào)告僅占總體的3.9%［9］。但在歐美國家，MAH是ADR報(bào)告的主體，美國食品和藥物管理局（FDA）的ADR報(bào)告90%來源于MAH［10］。美國法律規(guī)定，藥品或生物制品生產(chǎn)者、分銷和包裝者均必須定期向FDA報(bào)告ADR［11］。日本報(bào)告主要來源于企業(yè)的ADR和感染報(bào)告、醫(yī)務(wù)人員的藥品/醫(yī)療器械安全性信息報(bào)告，其中約64%ADR報(bào)告來自制藥企業(yè)［12］。因此，我國MAH應(yīng)快速轉(zhuǎn)變監(jiān)測理念，報(bào)告的收集不僅限于“上市后合格藥品”的ADR，還應(yīng)涉及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)。國內(nèi)國外的、上市后經(jīng)驗(yàn)的、上市后臨床研究、上市后流行病學(xué)或監(jiān)測研究、科學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道的，以及未發(fā)表的科學(xué)論文中符合報(bào)告要求的不良事件都應(yīng)報(bào)告［13］。

因此，建議MAH：1）建立面向藥師、醫(yī)師、患者的有效ADR信息收集途徑，搭建好臨床藥師醫(yī)護(hù)患溝通的橋梁，成為ADR監(jiān)測的良好踐行者［14］。2）深化醫(yī)療機(jī)構(gòu)科研合作，如基于醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)開展藥品安全性評價(jià)或開展處方事件監(jiān)測等。3）建立投訴機(jī)制及反饋機(jī)制，電話、郵箱、網(wǎng)站等方式主動向公眾收集ADR與藥品相關(guān)信息。4）主動、定期在中國知網(wǎng)、萬方等相關(guān)網(wǎng)站開展文獻(xiàn)檢索。5）開發(fā)人性化簡易化報(bào)告途徑。如西班牙創(chuàng)建的門戶網(wǎng)站（www.notificaRAM.es）可便于患者直接報(bào)告ADR［15］；英國曾推送一款用于移動ADR報(bào)告的“黃卡應(yīng)用”；而芬蘭的患者可通過普通郵件進(jìn)行報(bào)告［16］。

4.4 順應(yīng)國際化監(jiān)管要求，提升藥品風(fēng)險(xiǎn)評估與控制能力

無論是藥品管理法還是GVP，均對MAH的自覺能動性提出了要求，均強(qiáng)調(diào)其應(yīng)“主動”開展研究［17］。我國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）后，意味著MAH今后將逐步轉(zhuǎn)化和實(shí)施國際最高技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南。ICH指導(dǎo)原則中藥物警戒相關(guān)規(guī)定主要集中，在E2系列指導(dǎo)原則中，包括針對臨床試驗(yàn)和上市后藥物警戒的全過程［18］。

建議MAH盡快對標(biāo)ICH標(biāo)準(zhǔn)，主動開展風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測、識別、評估與控制，推動藥物警戒研究活動與國際接軌，并配備MedDRA醫(yī)學(xué)詞典，并采用個(gè)例安全性報(bào)告（ICSR）的電子提交標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行報(bào)告?zhèn)鬏敚唤梃b歐盟、日本等國際先進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)管理經(jīng)驗(yàn)，積極開展風(fēng)險(xiǎn)溝通；強(qiáng)化MAH之間的學(xué)術(shù)交流合作，借助科研院與專業(yè)研究機(jī)構(gòu)的力量，主動開展上市后藥品風(fēng)險(xiǎn)品種安全性研究。