劉長青, 樊 建, 袁 明*

(1. 蚌埠醫(yī)學院 藥物合成教研室,安徽 蚌埠 233030； 2. 安徽省科學技術研究院,安徽 合肥 230088)

茚酮骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中[1],例如,從苔蘚中分離得到的具有茚酮骨架的天然產(chǎn)物Euplectin,具有很強的抗腫瘤活性[2]；PauciflorolF是來自白藜蘆醇的多酚天然產(chǎn)物,具有廣泛的生物活性,如抗HIV、抗真菌、抗炎癥和抗癌活性[3]。同時茚酮還是一個富有價值的合成前體,在茚、茚滿酮、赤霉素和類固醇合成中具有良好的應用[4]。因此,茚酮骨架的合成方法一直以來都是有機化學研究的熱點之一。傳統(tǒng)茚酮骨架的構(gòu)建方法是分子內(nèi)的傅-克?；磻猍5]。鈀、金和銅等過渡金屬催化的各種芳烴與炔烴的偶聯(lián)環(huán)化反應用來合成茚酮類化合物是一種高效、原子經(jīng)濟性的方法,受到了很好的發(fā)展[6-8]。2018年,Satyanarayana等報道了鈀催化的鄰溴苯甲醛與炔烴的偶聯(lián)環(huán)化反應,合成了2,3-二取代的茚酮類化合物[6]。同年,Guo等人報道了金催化的1,5-烯炔類化合物的氧化環(huán)化反應,獲得了2-芳基茚酮類化合物[7]。然而,目前通過自由基串聯(lián)和碳氫鍵官能團化反應來合成硫代茚酮的報道仍然較少[9-10]。2017年,武漢大學的雷愛文課題組以亞磺酸為硫源,使用電化學的方法實現(xiàn)對炔基酮的自由基加成環(huán)化反應,以中等以上的產(chǎn)率合成2-磺酰基取代的茚酮類化合物[9]。2016年,溫州大學的張興國課題組以二硫化物為硫源,對炔丙醇完成了這一轉(zhuǎn)化,以中等到良好的產(chǎn)率獲得一系列2-硫代茚酮類化合物[10]。盡管合成茚酮的方法取得了很好的發(fā)展,然而結(jié)構(gòu)復雜的底物以及苛刻的反應條件使其應用受到了限制。因此開發(fā)一種無金屬催化的方法來合成茚酮是必要的。

亞磺酸鈉具有來源廣泛、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、無味且使用方便等特點,已被廣泛用于含硫化合物的合成中。近年來,本課題組以亞磺酸鈉為硫源,合成了硫醚[11]和砜類化合物[12]?；诖?本文探索了單質(zhì)碘與三苯基膦促進的對氯苯亞磺酸鈉與1,3-二對甲苯基丙炔-1-醇的反應。結(jié)果表明,反應可能經(jīng)過炔丙醇的Meyer-Schuster重排-自由基加成-碳氫鍵氧化環(huán)化等過程,并以70%的產(chǎn)率得到5-甲基-3-對甲苯基-2-對氯苯硫基-1H-茚酮。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點儀；Bruker Avance 500 MHz型核磁共振儀；Agilent 6220型質(zhì)譜儀；FT-IR8400S型傅立葉紅外光譜儀。

化合物1,3-二對甲苯基丙炔-1-醇根據(jù)文獻方法制備[11]。所用試劑均為市售化學純和分析純。

1.2 5-甲基-3-對甲苯基-2-對氯苯硫基-1H-茚酮的合成[11]

80 ℃氬氣條件下,將0.30 mmol對氯苯亞磺酸鈉,0.30 mmol碘,0.60 mmol三苯基膦,0.25 mmol 1,3-二對甲苯基丙炔-1-醇,0.50 mmol過硫酸鉀和2 mL硝基甲烷加入到Schlenk反應管中,攪拌,TLC跟蹤直到原料完全消失,冷卻至室溫。采用5 mL飽和Na2S2O3溶液淬滅反應,加入10 mL二氯甲烷萃取3次,有機層用無水Na2SO4干燥。過濾、濃縮、快速柱層析分離(正己烷/乙酸乙酯=50/1,V/V)得到化合物3(Scheme 1)。用二氯甲烷-正己烷重結(jié)晶后得到單晶,并對其進行X-射線衍射分析得紅色固體,產(chǎn)率70%,熔點:101～102 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3):7.48(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.42(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.32(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.20～7.15(m, 4H), 7.09(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 2.44(s, 3H), 2.36(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3):192.7, 162.3, 144.7, 144.6, 140.7, 133.6, 132.3, 130.2, 129.5, 129.3, 129.0, 128.7, 128.6, 128.5, 126.2, 123.5, 123.1, 22.1, 21.6; IR(KBr):υ(cm-1) 1715, 1599, 1471, 1345, 1182, 1083, 1005, 819; HRMS(APCI) [M+H]+:m/zcalcd for C23H18OSCl:377.0761, found:377.0767。

Scheme 1

1.3 晶體結(jié)構(gòu)測定

在衍射儀上使用經(jīng)石墨單色化的Mo-Kα(λ=0.71073 ?)射線,以ω/2θ掃描方式收集化合物3衍射點。在2.96°≤θ≤27.38°之間共收集77600個衍射點。晶體結(jié)構(gòu)經(jīng)過多輪Fourier合成獲得全部非氫原子坐標參數(shù)。全部的非氫原子坐標和各項同性熱參數(shù)經(jīng)全矩陣最小二乘法修正至收斂,最終的偏離因子為R1=0.0705, wR2=0.1903, (w=1/[σ2(Fo2)+(0.1065P)2+1.7006P],其中P=(Fo2+2Fc2)/3),共收集到8687(Rint=0.0985)個獨立衍射點,其中I>2σ(I)的可觀測點為5542個。最終差值電子密度的最高峰為0.857 e.?-3,最低峰為-0.382 e.?-3。(Δσ)max=0.065,S=1.042。

2 結(jié)果與討論

單質(zhì)碘與三苯基膦促進的對氯苯亞磺酸鈉與1,3-二對甲苯基丙炔-1-醇的自由基加成-分子內(nèi)氧化碳氫鍵環(huán)化的多步驟串聯(lián)反應,以70%的產(chǎn)率合成了5-甲基-3-對甲苯基-2-對氯苯硫基-1H-茚酮?；衔锝?jīng)1H NMR、13C NMR、 IR、和HR-MS等表征,數(shù)據(jù)均與其分子結(jié)構(gòu)吻合。核磁共振碳譜中化學位移在192.7 cm-1的單峰信號以及紅外光譜中的1715 cm-1吸收峰均顯示化合物3中有羰基官能團存在。

化合物3的分子結(jié)構(gòu)如圖1所示。由圖1可知,標題化合物為1,3-二對甲苯基丙炔-1-醇的Meyer-Schuster重排-自由基加成-碳氫鍵氧化環(huán)化反應的產(chǎn)物,C(7)—S(1)是通過自由基加成形成的新的C—S,C(14)—C(15)是分子內(nèi)碳氫鍵氧化環(huán)化形成的新的C—C。

圖1 化合物3的分子結(jié)構(gòu)(橢球概率30%)

化合物3的晶體學數(shù)據(jù)、主要鍵長和鍵角分別列于下表1、 2和3。從表1中可以獲得,該晶體(Crystal system)屬于三斜晶系(Triclinic),空間群(Space group)為P-1,晶細胞參數(shù)(Unit cell dimensions):a=10.7305(7) ?,b=13.0234(8) ?,c=14.7071(9) ?,α=105.289(3)°,β=101.273(3)°,γ=98.623(3)°,V=1899.7(2) ?3,Z=4, Dc=1.318 mg/m3,μ=0.320 mm-1,F(000)=784。從表2中的鍵長數(shù)據(jù)和表3中的鍵角數(shù)據(jù)可以看出,C(7)—C(8)的鍵長為1.508(5) nm,表明為C—C鍵。C(7)—C(15)的鍵長為1.358(4) nm,表明為C=C鍵。C(8)—O(1)的鍵長為1.210(4) nm,為典型的C=O鍵的鍵長,C(4)—S(1)與C(7)—S(1)的鍵長分別為1.758(3) nm和1.743(3) nm,比正常的C—S單鍵(1.81 nm)短,比正常的C=S鍵(1.65 nm)長,說明分子中C—S鍵具有部分雙鍵的性質(zhì),這是由于硫原子與C=C鍵發(fā)生p-π共軛效應。C(8)—C(9), C(14)—C(15)和C(15)—C(16)的鍵長介于1.463(4) nm～1.493(5) nm,比正常的C=C鍵要短一些,這主要是π-π共軛效應的存在而導致。

表1 化合物3的部分晶體學數(shù)據(jù)

表2 化合物3的主要鍵長(?)

表3 化合物3的主要鍵角(°)

本文提供了一種5-甲基-3-對甲苯基-2-對氯苯硫基-1H-茚酮的合成方法,無金屬催化的單質(zhì)碘與三苯基膦促進的性質(zhì)穩(wěn)定、無特殊氣味及來源廣泛對氯苯亞磺酸鈉與1,3-二對甲苯基丙炔-1-醇的自由基加成-分子內(nèi)氧化碳氫鍵環(huán)化的多步驟串聯(lián)反應可以順利地得到目標化合物,并研究了該化合物的晶體結(jié)構(gòu)。