粟 林，賴翔宇，李拓穎，敬懷志

（1.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，重慶 400030；2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽醫(yī)院·四川省綿陽市中心醫(yī)院，四川 綿陽 621000）

吲哚布芬為新型抗栓藥物，可逆性地抑制血小板環(huán)氧合酶1（COX-1）的活性，從而抑制血小板活化，具有抗凝、舒張血管、抑制單核細(xì)胞組織因子、抗纖維化等作用［1-2］。其臨床適應(yīng)證包括缺血性腦卒中、心肌梗死、非瓣膜性心房顫動(dòng)，尤其是在預(yù)防、治療周圍血管疾病及靜脈血栓形成方面優(yōu)勢(shì)明顯［3］。LEE等［4］的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚布芬（200 mg，每日2次）與阿司匹林（200 mg，每日1次）的生化、功能及臨床效果相似。但BARILLA等［5］的研究顯示，其抗血小板聚集作用明顯優(yōu)于阿司匹林。目前，吲哚布芬僅作為無法耐受其他抗血小板藥物治療的替代藥物，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)資料還不夠充分，其有效性、安全性尚需更多的前瞻性研究證實(shí)。為此，回顧性分析了我院2019年住院患者吲哚布芬的使用情況，分析吲哚布芬的臨床使用特點(diǎn)、存在的問題及原因，為臨床合理使用提供借鑒?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

通過四川省綿陽市中心醫(yī)院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）選取2019年1月至12月使用吲哚布芬（杭州中美華東制藥有限公司，規(guī)格為每片200 mg）住院患者的全部病歷資料335份。收集患者一般資料，包括性別、年齡、科室、臨床診斷、用法用量等，以及用藥期間合用其他抗栓藥物、出血事件等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以±s表示；非正態(tài)分布參數(shù)使用分類變量，以頻數(shù)或百分率（%）表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況及特征

335例 患 者 中，男212例（63.28%），女123例（36.72%）；年齡22～98歲，平均（63.40±17.33歲），≥65歲240例（71.64%）；平均住院天數(shù)（10.79±6.41）d。

2.2 科室分布

患者主要集中于腎臟病內(nèi)科和心血管內(nèi)科，占83.58%（280/335），其中腎臟病內(nèi)科與心血管內(nèi)科使用例數(shù)接近，且男性約為女性的2倍。詳見表1。

表1 吲哚布芬使用量排名前5科室分布（n=335）Tab.1 Distribution of the top five departments with a more useamount of indobufen（n=335）

2.3 用藥適應(yīng)證分布

根據(jù)藥品說明書及相關(guān)指南推薦，符合用藥指征的有308例（91.94%），其中142例（46.10%）患者在未經(jīng)阿司匹林治療或未進(jìn)行高危因素評(píng)估時(shí)選擇吲哚布芬為首選方案。超藥品說明書用藥3例（0.90%），無指征用藥24例（7.16%）。詳見表2。

表2 用藥適應(yīng)證分布（n=335）Tab.2 Distribution of indications of medication（n=335）

2.4 用法用量及療程

335例患者中，吲哚布芬使用維持劑量100 mg/d 16例，200 mg/d 183例，400 mg/d 136例；用藥療程為1～30 d（表2），以藥品不良反應(yīng)、疾病情況變化、換用其他抗栓藥物為停藥指征。

2.5 出血事件發(fā)生情況

吲哚布芬最常見的不良反應(yīng)為出血，335例患者中有48例（14.33%）發(fā)生出血事件，其中主要出血事件3例（6.25%），小出血病例10例（20.83%），輕微出血病例35例（72.91%）。按出血部位，消化道出血27例，牙齦出血8例，鼻出血5例，球結(jié)膜出血2例，多部位皮下出血3例，其他3例。

2.6 合用其他抗栓藥物及出血情況

吲哚布芬合用其他抗栓藥物包括具有活血化瘀作用的中成藥物（如注射用血栓通、注射用血塞通、丹紅注射液等），其他抗血小板藥物（如氯吡格雷、替格瑞洛、替羅非班），其他非甾體抗炎藥（如美洛昔康、氯諾昔康、布洛芬等），抗凝藥物（如華法林、達(dá)比加群、低分子肝素等）。335例患者中，116例（34.63%）未合用上述藥物，219例（65.37%）合用至少1種上述藥物，人均合用 種 類 為（1.18±1.25）種，合 用1～3種196例（58.51%）。結(jié)果見表3和表4。

表3 合用藥品種類及出血情況Tab.3 Types of combined drugs and the incidence of bleeding events

表4 合并用藥及相關(guān)出血發(fā)生情況Tab.4 Combination of drugs and the incidence of related bleeding events

3 討論

3.1 適應(yīng)證分析

吲哚布芬為非類固醇類血小板抑制劑，通過細(xì)胞、生化、血液等多方面實(shí)現(xiàn)抗血小板效應(yīng)，可逆性地抑制血小板COX，減少血栓素A2（TXA2）合成；抑制多種內(nèi)源物質(zhì)誘導(dǎo)的血小板凝集，降低血小板黏附；產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用［1，6］。

本研究中吲哚布芬主要用于腎內(nèi)科、心血管內(nèi)科的血液透析置管，以及急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的血栓預(yù)防及治療，與該藥品說明書及中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)發(fā)布的專家共識(shí)［7］一致。腎透析患者需長期留置中心靜脈導(dǎo)管，血栓和纖維鞘形成是影響導(dǎo)管通暢的主要并發(fā)癥，故預(yù)防導(dǎo)管血栓栓塞極為重要。臨床研究表明，常規(guī)使用華法林、阿司匹林能有效預(yù)防腎透析患者血栓和纖維鞘形成［8-9］。吲哚布芬較阿司匹林能更有效地預(yù)防維持性血液透析患者動(dòng)靜脈內(nèi)瘺術(shù)后的血栓形成［10］，且較華法林有較少的藥物相互作用，可避免定期監(jiān)測(cè)凝血功能，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。目前，尚無研究報(bào)道吲哚布芬致腎功能損傷或腎功能惡化。

阿司匹林抗血小板作用相對(duì)較弱［11］，但部分患者不耐受低劑量的阿司匹林，如老年人易出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、支氣管痙攣或皮膚過敏等［12-13］。對(duì)于必須進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者發(fā)生上述情況，快速脫敏方法也不能滿足盡快治療的需要，且還存在遲發(fā)過敏反應(yīng)或脫敏失敗的風(fēng)險(xiǎn)［14］。吲哚布芬抗血小板作用短暫，停藥后24 h內(nèi)血小板功能可恢復(fù)，能縮短因抗血小板而引起出血的時(shí)間。對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛患者，規(guī)范化吲哚布芬治療較小劑量阿司匹林能更好地抑制TXA2合成［15］。LATIB等［16］在冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)時(shí)使用含吲哚布芬的雙聯(lián)抗血小板方案，可降低臨床心源性死亡率、支架內(nèi)血栓形成及心肌梗死發(fā)生率。吲哚布芬所致胃腸道紊亂發(fā)生率顯著低于阿司匹林［17］。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果［18］顯示，吲哚布芬對(duì)缺血性心腦血管疾病患者的心血管死亡、腦卒中發(fā)生率、心肌梗死等的作用與阿司匹林相當(dāng)，但總體出血、胃腸道反應(yīng)等的發(fā)生率低于阿司匹林。目前，關(guān)于吲哚布芬的高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)并不充足，相關(guān)指南［7，19］僅將其作為阿司匹林不耐受或低反應(yīng)時(shí)的替代藥物。本研究中，308例患者適應(yīng)證符合吲哚布芬的用藥指征，其中142例患者在未經(jīng)阿司匹林治療或未進(jìn)行高危因素評(píng)估的情況下將吲哚布芬作為首選方案，存在遴選藥品不嚴(yán)謹(jǐn)問題；24例患者為無指征用藥，分別用于肺栓塞、血液系統(tǒng)疾病血栓、人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞并發(fā)癥，且該臨床診斷無藥品說明書及相關(guān)指南推薦。

3.2 用法用量分析

吲哚布芬藥品說明書推薦200～400 mg/d，分2次服用；65歲以上老年患者和腎功能不全者應(yīng)酌情減量，維持劑量為100～200 mg/d。指南推薦用法為200 mg（負(fù)荷量），繼以100 mg，每日2次［20］。本研究中吲哚布芬的用藥劑量范圍為100～400 mg/d，與藥品說明書推薦劑量一致。本研究中，39例合并有腎功能不全、高齡（≥65歲）患者維持劑量為400 mg/d，并未進(jìn)行對(duì)應(yīng)的減量治療，增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 安全性分析

吲哚布芬常見不良反應(yīng)為出血，尤其是消化道出血。其高風(fēng)險(xiǎn)人群包括高齡（≥65歲）、消化道損傷或出血、消化道腫瘤、顱內(nèi)出血等病史、高尿酸血癥及痛風(fēng)、貧血、幽門螺桿菌感染等［6］，故采集病史尤為重要。本研究中使用吲哚布芬的患者中，65歲及以上240例（71.64%），出血風(fēng)險(xiǎn)有所增加。45例發(fā)生出血的患者中，36例合并有高齡、高血壓、腎功能不全、胃腸道損傷等高危因素；27例患者為胃腸道出血，表現(xiàn)為大便潛血、尿隱血陽性、黑便。因此，使用吲哚布芬治療前應(yīng)充分篩查患者高危因素，以防范出血風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 聯(lián)合用藥分析

本研究中吲哚布芬聯(lián)合用藥的現(xiàn)象普遍（65.37%），合用不少于3種藥物的52例（15.52%），合用5種7例（2.09%）。隨著聯(lián)合其他抗栓藥物品種的增多，出血、重大出血事件發(fā)生情況隨之增加。聯(lián)合用藥最常見于心血管內(nèi)科，以活血化瘀的中藥注射劑為首選。2017年，國家醫(yī)保目錄對(duì)含丹紅注射液在內(nèi)的26種中藥注射劑進(jìn)行嚴(yán)格控制［21］；2019年，血栓通、血塞通也被納入受限制目錄［22］；2020年，丹紅注射液從醫(yī)保目錄中剔除［23］。國家就中藥注射劑普遍存在的安全性、不規(guī)范使用等問題，嚴(yán)格限制了中藥注射劑在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的使用。中成藥已不作為相關(guān)指南推薦使用，同時(shí)不必要的聯(lián)合用藥既增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，又加劇患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮作用，避免不合理聯(lián)合用藥。

3.5 合理用藥建議

該院吲哚布芬使用情況存在較大的科室差異性、適應(yīng)證遴選藥品不嚴(yán)謹(jǐn)、用法用量不準(zhǔn)確、聯(lián)合用藥不合理等問題。建議臨床使用吲哚布芬時(shí)，臨床醫(yī)師及臨床藥師都應(yīng)具備循證醫(yī)學(xué)、循證藥學(xué)思維，加強(qiáng)對(duì)藥品適應(yīng)證的管控、高危因素篩查、用藥監(jiān)護(hù)，避免不必要的重復(fù)用藥，降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，保障患者用藥的合理性。本研究中僅觀察了住院期間的出血事件，觀察時(shí)間相對(duì)較短，但預(yù)防栓塞是長期治療過程，并未能完全監(jiān)測(cè)患者所有的吲哚布芬相關(guān)性出血不良事件。