龐曉燕，譚 星，郝秀靜*，李 敏*

(1.寧夏大學(xué) 西部特色生物資源保護與利用教育部重點實驗室，寧夏 銀川 750021；2.寧夏大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，寧夏 銀川 750021)

干擾素基因刺激因子(Stimulator of interferon gene，STING)是先天性免疫信號通路的重要介導(dǎo)因子，介導(dǎo)了多種DNA受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在天然免疫過程中發(fā)揮著重要作用。宿主可以通過模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)識別病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular patterns，PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)，激活STING信號通路引發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生干擾素(interferons，IFN)和促炎細胞因子，引發(fā)相應(yīng)免疫應(yīng)答來抑制病原在宿主體內(nèi)的復(fù)制增殖，減輕細胞和組織的損傷。病原微生物的入侵和細胞受損導(dǎo)致胞質(zhì)中DNA異常聚集，環(huán)鳥苷-腺苷二磷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)能夠識別細胞質(zhì)中的DNA，合成cGAMP(cyclic GMP-AMP)，將信號傳遞給下游的STING，激活機體固有免疫。作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白，STING已被證實參與機體抗病毒感染、腫瘤、炎癥等病理過程[1]。

1 STING信號通路的分子機制

STING又稱ERIS、MYPS、MITA，是一個由TMEM173基因編碼的進化保守的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白，主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，部分定位于高爾基體膜和線粒體膜上[2]。STING由379個氨基酸構(gòu)成，包含一個N-末端跨膜區(qū)和一個胞質(zhì)C-末端球狀結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域與面向細胞質(zhì)的球狀結(jié)構(gòu)域相互作用，形成一個完整的區(qū)域交換二聚體[3]。N-末端跨膜區(qū)包括四個跨膜結(jié)構(gòu)域，將STING錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜或其他膜結(jié)構(gòu)上，C-末端結(jié)構(gòu)域(C-terminal tail,CTT)在溶液中主要以二聚體的形式存在，可以保護STING聚合物界面防止自激活，還能夠招募干擾素調(diào)控因子和TANK結(jié)合激酶1(TANK-binding kinase 1，TBK1)[4-5]。STING在靜息狀態(tài)下呈現(xiàn)V型的二聚體形式，定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，處于失活狀態(tài)，在檢測到胞漿雙鏈DNA(dsDNA)后，環(huán)鳥苷-腺苷二磷酸合成酶 (cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase，cGAS)催化ATP和GTP合成第二信使cGAMP(cyclic GMP-AMP)，cGAMP能夠激活位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的STING蛋白，并與STING二聚體的V型縫隙處結(jié)合，進而改變STING構(gòu)象，暴露其疏水C-末端結(jié)構(gòu)域，形成類似TBK1的底物結(jié)構(gòu)[6]。STING與cGAMP結(jié)合后，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間區(qū)室，在遷移過程中，STING的兩個半胱氨酸殘基(Cys88和Cys91)在高爾基體中被棕櫚酸化，促進STING招募TBK1，招募的TBK1經(jīng)過反式自磷酸化，在CTT中磷酸化STING，磷酸化的STING對干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor，IRF)的親和力增強，募集IRF3進行依賴于TBK1的磷酸化和激活[7]?；罨腎RF3二聚體移位到細胞核，誘導(dǎo)Ⅰ型IFN和各種免疫調(diào)節(jié)因子表達(圖1)。除了發(fā)生磷酸化修飾以外，STING也可與其他蛋白互相作用產(chǎn)生泛素化調(diào)控，泛素化酶TRIM56與STING結(jié)合可使STING發(fā)生泛素化[8]，促進STING二聚化以及與TBK1的結(jié)合，激活下游信號通路，進而誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素和多種炎性因子的產(chǎn)生和分泌[5，9]。當(dāng)完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)后，STING會靶向溶酶體迅速進行降解，以避免過度免疫[10]。

圖1 胞質(zhì)DNA激活STING信號通路示意圖[13]Fig.1 Model for STING pathway activation by cytosolic DNA[13]

cGAMP參與STING途徑被認為是典型的激活途徑，但新興證據(jù)表明STING能夠以cGAS和cGAMP獨立的方式被激活，STING信號可以通過活化NF-κB導(dǎo)致促炎因子基因的表達(圖1)。人和小鼠的STING會觸發(fā)NF-κB途徑的激活，但與PRR系統(tǒng)相比程度較低。哺乳動物的STING通過組裝依賴腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF)的信號小體來招募TAK(轉(zhuǎn)化因子-β激活酶)和IKK(NF-κB激酶抑制劑)復(fù)合物來激活NF-κB途徑[11]，已有研究發(fā)現(xiàn)，STING可以獨立于cGAS介導(dǎo)DNA損傷信號下游NF-κB途徑的激活，E3泛素連接酶TRAF6、ATM、PARP-1、TP53和IFI16組合成一個非常規(guī)的STING信號復(fù)合物，導(dǎo)致TRAF6依賴的NF-κB激活[12]，但是STING依賴的NF-κB途徑激活的確切機制仍然是未知的。

2 STING信號通路的功能

2.1 STING在病毒感染中的作用

許多DNA病毒(如腺病毒、牛痘病毒和乳頭瘤病毒等)可以激活STING信號通路，進行機體的抗病毒免疫。1型單純皰疹病毒(herpes simplex virus type 1，HSV-1)對STING敲除小鼠極其易感且致死性高[14]，被膜蛋白是病毒體的一種大型結(jié)構(gòu)蛋白，由UL36基因編碼，在所有皰疹病毒中都是保守的，HSV-1的VP1-2蛋白可以降低STING信號通路下游對β干擾素(IFN-β)的誘導(dǎo)，介導(dǎo)病毒的免疫逃逸活動[15]。Garcia等[16]發(fā)現(xiàn)非洲豬瘟病毒(African Swine Fever Virus，ASFV)感染能夠激活STING途徑，并且可以介導(dǎo)機體產(chǎn)生高水平的IFN-β。STING在宿主抵御RNA病毒感染中也是必需的，細胞中或小鼠體內(nèi)缺乏STING，可以極大地促進水泡性口炎病毒(vesicular stomatitis virus，VSV)、仙臺病毒(Sendai virus，SeV)、登革熱病毒(Dengue virus，DENV)和西尼羅河病毒(West Nile virus，WNV)等RNA病毒的復(fù)制[17-18]，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)的蛋白酶能夠和STING蛋白結(jié)合并抑制STING通路的下游信號，從而抑制宿主細胞表達Ⅰ型IFN的能力[19]；在流感病毒中添加STING激動劑可以提升其抗多種流感病毒的能力[20]；然而STING參與調(diào)控RNA病毒誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的具體機制仍需要更深入的研究。

宿主細胞通過激活STING信號通路進行抗病毒反應(yīng)，但病毒也能夠通過抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程規(guī)避機體的抗病毒免疫應(yīng)答。偽狂犬病病毒(Pseudorabies virus，PRV)的糖蛋白E可以降低STING介導(dǎo)的IFN-β的活性和mRNA表達水平，通過靶向IRF3或其下游蛋白影響STING信號通路[21]；乙肝病毒(Hepatitis B virus，HBV)和SARS冠狀病毒(SARS-CoV)可以通過其本身蛋白與STING結(jié)合，破壞STING的二聚化和K63泛素化，從而抑制宿主表達Ⅰ型IFN的能力[22-23]。鼠巨細胞病毒(murine cytomegalovirus，MCMV)是一種建立良好的巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染模型，MCMV M152蛋白對STING相關(guān)的IRF和NF-κB活化具有明顯影響，進一步的研究表明M152能夠阻止STING從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運到高爾基體，從而抑制STING與TBK1之間的相互作用，防止下游Ⅰ型IFN反應(yīng)，但有趣的是，NF-κB激活水平保持較高，抑制水平相對較低[24]。研究發(fā)現(xiàn)2019年冠狀病毒病(COVID-19)與嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2(SARS-CoV-2)對Ⅰ型和Ⅲ型IFN反應(yīng)的抑制作用有關(guān)，SARS-CoV-2 ORF9b蛋白與STING和TBK1相互作用，抑制STING對Ⅰ型和Ⅲ型IFN的誘導(dǎo)，并阻礙IRF3的磷酸化和核易位，從而促進病毒復(fù)制[25]。

2.2 STING在免疫性疾病中的功能

STING信號通路的快速激活對于啟動宿主的防御反應(yīng)至關(guān)重要，然而持續(xù)的炎癥信號會使宿主對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，誘發(fā)自身免疫性疾病。STING相關(guān)的嬰兒期血管病(SAVI)是由于STING的基因突變而導(dǎo)致的，突變的殘基位于STING的二聚化界面，在細胞水平上，突變導(dǎo)致STING過度激活，自發(fā)轉(zhuǎn)運至高爾基體，激活下游信號傳導(dǎo)，致使患者細胞中產(chǎn)生過量I型IFN，從而引發(fā)嚴重的自身免疫性疾病[26]，患者在嬰兒期發(fā)病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)燒，潰瘍性皮膚損傷，血管炎和間質(zhì)性肺部疾病。在小鼠中引入SAVI突變會導(dǎo)致肺部疾病、細胞因子生成、皮膚潰爛和過早死亡[27]。小鼠SAVI模型中發(fā)現(xiàn)由于異常的淋巴細胞發(fā)育和內(nèi)在的T細胞異常而導(dǎo)致的淋巴細胞減少和免疫缺陷，同樣在SAVI患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了T細胞的減少，但人類的臨床表現(xiàn)在多大程度上依賴于Ⅰ型干擾素信號或T細胞介導(dǎo)的免疫病理尚不清楚。

人類3′～5′修復(fù)核酸外切酶1(TREX1)可以降解雙鏈DNA(dsDNA)和單鏈DNA(SSDNA)防止異常炎癥和自身免疫，TREX1的基因突變會導(dǎo)致Ⅰ型IFN依賴性自身免疫性疾病Aicardi-Goutieres綜合征(AGS),TREX1的缺失會引發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)和家族凍瘡狼瘡(SLE的亞型)；TREX1缺失小鼠Ⅰ型IFN的表達水平極高，從而誘發(fā)心肌炎導(dǎo)致死亡，而STING缺失或者敲除小鼠則可以預(yù)防這些自身免疫性疾病和心肌炎[28]。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是由STING信號通路和促炎細胞因子的釋放而導(dǎo)致的促炎性肝病，在NASH的小鼠模型中，長期暴露于STING激動劑5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)可以導(dǎo)致野生型小鼠肝脂肪變性和炎癥，但在STING缺陷型小鼠中則不會[29]。雖然這些動物模型與患者之間的臨床表現(xiàn)比較相似，疾病發(fā)展的可變性和特定器官系統(tǒng)參與方面也存在相當(dāng)大的差異，但是這些發(fā)現(xiàn)均揭示了STING通路在調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)中的重要作用，阻斷STING的藥物或STING抑制劑可用于治療這些疾病。

2.3 STING在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

先天性免疫途徑的激活與阿爾茨海默癥、帕金森病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化癥、額顳癡呆和肌萎縮性側(cè)索硬化等腦衰老和神經(jīng)炎癥有關(guān)[30]，小膠質(zhì)細胞和其他腦細胞，以及在某些情況下從系統(tǒng)環(huán)境浸潤的細胞，會分泌炎癥性細胞因子和趨化因子，對大腦產(chǎn)生積極和消極的影響，干擾素就是這類具有神經(jīng)保護和神經(jīng)毒性特性的細胞因子。

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種常見的神經(jīng)退行性病，PINK1蛋白激酶、泛素連接酶Parkin等基因突變與家族性PD有關(guān)。Parkin缺失小鼠的組織內(nèi)cGAMP會升高，激活STING通路，從而使血清內(nèi)Ⅰ型IFN及炎性細胞因子上調(diào)，產(chǎn)生神經(jīng)炎性反應(yīng)；而STING突變或缺失可顯著抑制Parkin缺失小鼠的神經(jīng)炎癥反應(yīng)、腦組織PD樣神經(jīng)變性以及肢體運動功能缺陷[31]，因此抑制STING信號通路可能對PD具有治療價值。傳染性海綿狀腦病(Transmissible spongiform encephalopathy，TSEs)會使腦組織出現(xiàn)海綿狀空洞化現(xiàn)象，同帕金森病、阿爾茨海默癥一樣屬于神經(jīng)退行性疾病，STING介導(dǎo)的Ⅰ型IFN反應(yīng)在該疾病中也具有重要的調(diào)節(jié)作用[32]。

多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis，MS)是以軸突脫髓鞘和隨后的神經(jīng)變性為特征的一種神經(jīng)炎性疾病，STING在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞中表達，在MS的實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型中，STING的表達上調(diào)，更昔洛韋(ganciclovir，GCV)可作用于 STING信號通路，誘導(dǎo)Ⅰ型IFN表達，抑制小膠質(zhì)細胞的增殖，降低EAE小鼠的發(fā)病率與死亡率，GCV對EAE小鼠神經(jīng)炎癥的抑制作用依賴于功能性STING分子[33]。

共濟失調(diào)-毛細血管擴張癥(ATTM)是由共濟失調(diào)-毛細血管擴張突變基因(ATM)突變所致，其特征是小腦萎縮、共濟失調(diào)和進行性神經(jīng)變性。ATM基因可編碼調(diào)節(jié)DNA雙鏈斷裂的蛋白激酶，Quek等[34]利用神經(jīng)發(fā)炎和神經(jīng)退行性表型生成ATM缺陷大鼠模型，發(fā)現(xiàn)浦肯野細胞、小膠質(zhì)細胞和運動神經(jīng)元中的胞漿DNA積累與IFN-β表達相對應(yīng)，在ATM缺失大鼠的脊髓小膠質(zhì)細胞和運動神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)大量胞質(zhì)DNA積累，IFN-β、IL-1β等細胞因子增加和小膠質(zhì)細胞組成型激活；由于胞質(zhì)DNA的大量積累，激活了STING途徑，導(dǎo)致細胞因子的大量生成，進而引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，使神經(jīng)元功能障礙或死亡。STING在神經(jīng)系統(tǒng)性疾病中的功能作用，有望為臨床疾病找尋新的藥理學(xué)治療靶點，通過對STING途徑的抑制或激活，可能會減輕某些疾病狀態(tài)或減緩疾病進展。

2.4 STING在腫瘤中的作用

基于癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫的一項研究評估了17例人類惡性腫瘤中STING的表達與28種浸潤腫瘤免疫細胞之間的相關(guān)性，結(jié)果表明，腫瘤中STING表達水平與大多數(shù)免疫細胞類型的浸潤呈正相關(guān)[35]。STING信號通路能夠激活體內(nèi)T細胞抗腫瘤反應(yīng)，從而抑制腫瘤的發(fā)展，腫瘤細胞凋亡后釋放的DNA通過吞噬作用被抗原提呈細胞(APC)吞噬呈遞給T細胞，誘導(dǎo)效應(yīng)T細胞激活殺死腫瘤細胞，死亡細胞的DNA可以激活STING信號，然后介導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生，起到清除腫瘤細胞的作用[13]，STING敲除小鼠和IRF3敲除小鼠的自發(fā)性抗腫瘤T細胞應(yīng)答受損，通過使用STING激動劑在促進T細胞向腫瘤微環(huán)境浸潤方面表現(xiàn)出良好的作用[36]。在STING途徑中，促凋亡蛋白BAX的表達會上調(diào)，介導(dǎo)caspase-9驅(qū)動的線粒體外膜通透性和caspase-3活化，促進細胞凋亡，抗凋亡蛋白BCL2在STING途徑中被下調(diào)[37]。STING在T細胞中的高表達導(dǎo)致兩種BH3蛋白Noxa和Puma的促凋亡作用增強，并且STING的促凋亡反應(yīng)在惡性T細胞中也起作用，其中TBK1是STING下游促凋亡轉(zhuǎn)錄的核心調(diào)節(jié)因子[38]。STING參與細胞凋亡的機制在治療T細胞源性惡性腫瘤中的應(yīng)用是一種潛在的治療方法，可以進一步探索是否可以將依賴于STING的凋亡途徑用于其他類型的癌細胞。

在大多數(shù)情況下，STING激活均可促進抗腫瘤免疫反應(yīng)，然而新興的研究也表明STING在促進腫瘤的發(fā)展和更壞的疾病預(yù)后中也發(fā)揮作用。與正常組織相比，結(jié)直腸癌、胃腺癌、甲狀腺癌腫瘤組織中的STING表達明顯上調(diào)，而肺腺癌、前列腺癌和子宮體子宮內(nèi)膜癌組織中STING表達明顯下調(diào)[39-40]。這表明，STING除了在抗癌免疫反應(yīng)中發(fā)揮積極作用外，在激活不當(dāng)時，STING可能會促進腫瘤生長，阻礙機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。STING配體可以誘導(dǎo)抑制性分子的表達，激活非典型的NF-κB信號傳導(dǎo)，從而抵消Ⅰ型干擾素的腫瘤抑制作用，STING對T細胞的促凋亡作用也能導(dǎo)致有限的腫瘤細胞清除率[38]。

3 STING通路的激動劑和抑制劑

STING信號通路在感染、炎癥和癌癥免疫中發(fā)揮重要作用，STING激動劑和抑制劑的研究和開發(fā)已經(jīng)成為疾病治療的研究熱點。STING的激活與固有免疫反應(yīng)有關(guān)，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生干擾素和多種炎性因子，目前正在積極開發(fā)人類STING激動劑(表1)。環(huán)狀二核苷酸(CDN)是STING的天然激動劑，對STING的激活具有直接作用，它包括環(huán)狀二聚鳥苷單磷酸(c-di-GMP)、環(huán)狀二聚腺苷單磷酸(c-di-AMP)、3′,3′-cGAMP和2′,3′-cGAMP[41]。但由于CDN較差的細胞膜通透性和不穩(wěn)定性，限制了其生物活性和醫(yī)學(xué)應(yīng)用，基于天然結(jié)構(gòu)的化學(xué)修飾是進一步改善CDN藥用特性的有效手段，通過修飾CDN的磷酸、核糖、堿基等位點合成CDN類似物。非核苷酸激動劑可以避免CDN的不足，并且保存成本低，適用于工業(yè)生產(chǎn)，目前大約有5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)，黃酮乙酸(FAA)，10-羧甲基-9-吖啶酮(CMA)等六種非核苷酸激動劑；DMXAA和FAA是類黃酮，在黑色素瘤、膠質(zhì)瘤和非小細胞肺癌的小鼠模型中被發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)腫瘤消退或有時可治愈[42-43]。2018年，Ramanjulu等[44]報道了一種基于氨基苯并咪唑(ABZI)設(shè)計具有全身抗腫瘤作用的小分子STING激動劑，ABZI與STING的C端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，每個STING二聚體結(jié)合兩分子ABZI，得到一個二聚體配體 (di-ABZI)，與STING的結(jié)合能力較于ABZI提升了近1 000倍，進一步研究發(fā)現(xiàn)，di-ABZI對STING的激活呈劑量依賴性，80%的小鼠在研究結(jié)束后保持無腫瘤，di-ABZI是首個非核苷酸類的有效的人類STING激動劑，成為靶向 STING 的腫瘤免疫治療領(lǐng)域的里程碑分子。

表1 以STING為靶點的小分子激動劑Table 1 Small molecule agonists targeting STING

STING抑制劑在炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療中發(fā)揮著重要作用，因此合理開發(fā)有效靶向STING的抑制劑顯得尤為重要，STING的抑制劑可分為共價抑制劑和非共價抑制劑(表2)。STING蛋白N端的第88位和第91位半胱氨酸的棕櫚?；瘜TING的激活至關(guān)重要，利用硝基呋喃衍生物(C-176和C-178)和二氧化氮可以共價STING的Cys91以抑制棕櫚?；?，從而導(dǎo)致通路失活[45]；吲哚脲(H-151)具有抗人和小鼠STING的活性，在各種細胞分析中，Ⅰ型干擾素應(yīng)答的降低，TBK1磷酸化的抑制和STING Cys91棕櫚?；囊种谱C明了這一點[46]。開發(fā)競爭性抑制劑減少激動劑與STING的結(jié)合也能夠控制STING的活化，從藥用植物紫菀根莖中分離的環(huán)肽Astin C與STING特異性較高，能夠與CDN和2′,3′-cGAMP競爭性結(jié)合STING，從而減少IRF3的募集，抑制STING信號通路[47]。Huffman等[48]進行了一項基于細胞表型的cGAS-STING通路抑制劑篩選，篩選出4個丁烷內(nèi)酯異二聚體，利用其中一種化合物處理THP-1細胞，受dsDNA刺激后Ⅰ型IFN誘導(dǎo)減少，盡管已經(jīng)證明該化合物可以調(diào)節(jié)cGAS-STING途徑，但尚未清楚其確切的作用機理。STING是有效的免疫調(diào)節(jié)劑，因此，可以通過開發(fā)安全有效的STING激動劑和抑制劑作為一種有效的免疫療法策略。

表2 以STING為靶點的小分子抑制劑Table 2 Small molecule inhibitors targeting STING

4 展 望

本文總結(jié)了STING信號通路的活化機制、STING信號通路在病毒感染、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤中的作用以及病毒和腫瘤對該信號通路的調(diào)控機制，并對靶向STING的小分子激動劑和抑制劑進行了介紹。近年來，關(guān)于STING多種免疫途徑的研究已取得巨大進展，cGAS-STING信號通路也被確認為細胞質(zhì)DNA識別的主要途徑。宿主可以通過激活STING通路進行抗病毒免疫應(yīng)答，但STING參與調(diào)控RNA病毒感染的具體機制仍需要更深入的研究。STING與自身免疫性疾病的關(guān)系非常密切，Ⅰ型IFN在先天免疫中起關(guān)鍵作用，但是，過量產(chǎn)生IFN-Ⅰ會導(dǎo)致異常的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致自身免疫性疾病，因此，嚴格和精細地調(diào)節(jié)抗病毒先天性免疫信號通路對于宿主保持適當(dāng)免疫力非常重要。STING在神經(jīng)系統(tǒng)病理過程中也必不可少，但關(guān)于其在神經(jīng)系統(tǒng)中的調(diào)控機制仍需進一步研究。

在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中，STING起著雙重作用，既可以抑制腫瘤，也可以促進腫瘤發(fā)展，但這種對腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移的雙向調(diào)節(jié)機制尚不明確。目前治療腫瘤直接靶向STING信號途徑比更多非特異性且作用廣泛的抗細胞因子抗體或靶向關(guān)鍵信號分子的化合物(如TBK1抑制劑)更具有潛在的優(yōu)勢，這樣可以保留完整的先天性免疫識別途徑，但需要更好地了解治療所需的最低抑制或激活水平。除了使用激活劑和抑制劑的腫瘤單一療法外，越來越多的證據(jù)表明，STING通路作為一種潛在的藥物靶標，可以從根本上促進當(dāng)前腫瘤及某些疾病治療的發(fā)展，通過將STING途徑與手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法、免疫療法等不同治療方法相結(jié)合，最大程度地利用STING在治療中的積極作用，將負面影響降到最小，獲得良好的臨床效果，這也是腫瘤治療中的一種新思路。

基于以上問題，對于STING信號通路在疾病、抗腫瘤和抗病原體中的調(diào)節(jié)機制仍需要進一步研究，通過監(jiān)測條件小鼠模型或離體樣本中STING的生化標志物，探索STING在疾病發(fā)病機理中的致病作用，對STING激活劑和抑制劑在這些領(lǐng)域中的應(yīng)用也值得繼續(xù)探索，深入揭示STING信號通路的作用及其調(diào)節(jié)機制,利用STING途徑或者通過抑制、激活STING途徑來治療病毒感染和癌癥，減輕自身免疫癥狀，為臨床疾病尋找新的治療靶點。