李 雅，尹芳芊

（1.邯鄲學(xué)院 化學(xué)化工與材料學(xué)院，河北邯鄲 056005；2.河北省雜環(huán)化合物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北邯鄲 056005；3.邯鄲市有機(jī)小分子材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北邯鄲 056005）

異喹啉生物堿是以異喹啉或四氫異喹啉為母體的最大生物堿類，也是一類常見的含氮雜環(huán)類天然產(chǎn)物。異喹啉衍生物廣泛存在于自然界，是重要的醫(yī)藥化工中間體，具有良好的化學(xué)活性和獨(dú)特的藥理作用，如抗菌鎮(zhèn)痛[1-3]、抗腫瘤[4-5]、抗病毒[6]、抗輻射[7]、殺蟲[8]、降血糖[9]、調(diào)節(jié)免疫功能[10]、抗抑郁[11]、抗血小板凝聚[12]等。無論是從天然植物提取還是對其分子結(jié)構(gòu)修飾改造或全合成，以及對其構(gòu)效關(guān)系的研究，異喹啉類化合物一直是尋找有開發(fā)前景的先導(dǎo)化合物和生物活性成分的源泉。氨甲基取代的異喹啉是合成異喹啉類衍生物的重要中間體，鮮有報(bào)道其合成方法，本文以4-溴苯甲醛為起始原料，經(jīng)9步反應(yīng)合成了6-氨甲基異喹啉化合物，所用原料廉價(jià)易得，且反應(yīng)條件溫和，適用范圍較廣。合成路線如圖1所示。

圖1 6-氨甲基異喹啉的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruke DPX-400型（300型）核磁共振儀（CDCl3、D2O、DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)），瑞士布魯克公司；Agilent 1260/6120液質(zhì)聯(lián)用儀，美國安捷倫科技公司。所用試劑均為分析純或化學(xué)純，使用前未經(jīng)純化。

1.2 合成方法

1.2.1 N-[（4-溴苯基）亞甲基]-2，2-二甲氧基乙胺2的合成

將290g（2.76mol）氨基乙醛縮二甲醇加入到4L甲苯中，在機(jī)械攪拌下加入500g（2.70mol）4-溴苯甲醛，分水回流5h，直至水分完。冷卻，旋干溶劑得產(chǎn)品，不必分離直接用于下一步。

1.2.2 N-（4-溴芐基）-2，2-二甲氧基乙胺3的合成

將700g（2.57mol）原料分散于4.5L乙醇中，保持溫度不超過25℃，攪拌下緩慢加入270g（7.14mol）硼氫化鈉，加完后反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后滴入400mL水，將未反應(yīng)的硼氫化鈉淬滅。減壓抽濾，濾液旋干后再加水，用適量的乙酸乙酯萃取產(chǎn)品3次，合并有機(jī)相，旋干溶劑，干燥得到產(chǎn)品，不必分離直接用于下一步。

1.2.3 6-溴異喹啉4的合成

攪拌下將1 100g（7.75mol）五氧化二磷分批加入到2.5L濃硫酸中，升溫至70℃，滴加含有700g（2.55mol）原料的二氯甲烷溶液1.5L，70℃反應(yīng)1h。冷卻，倒入冰水中，用30%的NaOH溶液調(diào)pH=9，乙酸乙酯適量萃取，合并有機(jī)相并旋干溶液，烘干，用100～200目硅膠柱層析，洗脫劑用V石油醚∶V乙酸乙酯=（50∶ 1）～（10∶ 1）梯度洗脫，收集主色帶，濃縮干燥得淺黃色固體255g，收率48.0%。1H NMR（CDCl3，400MHz），δ：9.157（s，1H），8.487～8.473（d，J=5.6Hz，1H），7.932～7.928（d，J=1.6Hz，1H），7.780～7.759（d，J=8.4Hz，1H），7.629～7.602（m，1H），7.500～7.486（d，J=5.6Hz，1H）。

1.2.4 6-氰基異喹啉5的合成

N2保護(hù)下，在盛有39g（43.5mol）CuCN，12.6g（0.07mol）CuI，450mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF）的1 000mL四口瓶中，加入6-溴異喹啉45g（0.07mol），加熱至150℃反應(yīng)5h，TLC檢測至反應(yīng)完全。冷卻后倒入適量純水中，抽濾，濾餅分批加入到50mL濃氨水和50mL水的混合溶液中，再加入120mL乙酸乙酯攪拌，抽濾，濾餅用適量的乙酸乙酯泡洗，濾液用乙酸乙酯萃?。?0mL×3）備用。把乙酸乙酯浸泡過的固體重新加到50mL濃氨水和50mL水的混合溶液中，抽濾，再用適量的乙酸乙酯浸泡固體，濾液用乙酸乙酯萃?。?0mL×3），重復(fù)此操作直到主產(chǎn)物被萃取完全。合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干溶劑，產(chǎn)品干燥得到白色固體24.3g，收率73.0%。1H NMR（DMSO-d6，400MHz），δ：9.485（s，1H），8.689～8.658（m，2H），8.346～8.325（d，J=8.4Hz，1H），7.999～7.951（m，2H）。

1.2.5 異喹啉-6-甲酸6的合成

在100mL的四口瓶中，加入48mL 50%的硫酸，攪拌下加入16g（0.10mol）6-氰基異喹啉，升溫至125～130℃，回流2.5h，TLC跟蹤（返堿點(diǎn)板）。停止反應(yīng)，冷卻至室溫。倒入準(zhǔn)備好的碎冰中，抽濾，濾餅水洗2次，用適量1mol/L的NaOH溶解，有輕微放熱，再用3mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH=2～3，析出固體后，抽濾，水洗2次，烘干，得到白色固體異喹啉-6-甲酸17.3g，收率96.0%。1H NMR（DMSO-d6，400MHz），δ：9.459（s，1H），8.647（s，2H），8.256～8.235（d，J=8.4Hz，1H），8.152～8.127（m，1H），8.059～8.046（d，J=5.2Hz，1H）。

1.2.6 異喹啉-6-甲酸甲酯7的合成

攪拌下將19g（0.17mol）異喹啉-6-甲酸加到盛有200mL無水甲醇的500mL四口瓶中，降溫至0℃，緩慢滴加30mL氯化亞砜，滴完回流12h。冷卻至室溫，濃縮溶劑，加少量水溶解，用碳酸鈉調(diào)pH=9～10，乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得白色固體15.8g，收率77.0 %。

1.2.7 異喹啉-6-甲醇8的合成

取異喹啉-6-甲酸甲酯 15g（0.08mol）溶于300mL四氫呋喃（THF）中，降溫至0℃，攪拌下分批加入4.6g（0.12mol）氫化鋁鋰（LiAlH4），TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，控溫0～5℃，先滴加9mL水淬滅，然后再滴加60mL 2N的 NaOH水溶液，抽濾，濾液旋蒸，得白色固體11.3g，收率88.0 %。1H NMR（DMSO-d6，400MHz），δ：9.269（s，1H），8.483～8.469（d，J=5.6Hz，1H），8.082～8.061（d，J=8.4Hz，1H），7.879（s，1H），7.812～7.798（d，J=5.6Hz，1H），7.634～7.610（m，1H），5.496～5.468（t，J=5.6Hz，1H），4.728～4.714（d，J=5.6Hz，2H）。

1.2.8 N-（6-亞甲基異喹啉）鄰苯二甲酰亞胺9的合成

取16g（0.10mol）異喹啉 -6-甲醇，52.8g（0.08mol）三苯基膦，17.6g（0.12mol）鄰苯二甲酰亞胺，攪拌下加到80mL 四氫呋喃和240mL甲苯的混合溶液中，降溫至0℃，滴加含有30.4g（0.15mol）偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）的甲苯溶液150mL，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，抽濾，濾餅用適量乙酸乙酯洗3次，烘干得到25.2g固體，收率86.8 %。

1.2.9 6-氨甲基異喹啉10的合成

室溫?cái)嚢柘?，?2g（0.15mol）原料分散于240mL甲醇和240mL四氫呋喃的混合溶液中，滴加含有38mL 80%水合肼的170mL甲醇溶液，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，抽濾，濾餅干燥。100～200目的硅膠柱層析，先用乙酸乙酯洗脫，后用V乙酸乙酯∶V甲醇=20∶1中加0.5%三乙胺的洗脫劑洗脫，收集主色帶，旋蒸除去溶劑，干燥得到產(chǎn)品17.9g，收率77.8%。1H NMR（D2O，300MHz），δ：9.586（s，1H），8.445～8.360（m，3H），8.206（s，1H），7.946～7.917（d，J=8.7Hz，1H），4.446（s，2H）；API-MS m/z：158.1（M+），計(jì)算值158.08（M+）。

2 結(jié)束語

采用4-溴苯甲醛為起始原料，與氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)還原得到N-對溴芐基-2，2-二甲氧基乙胺，與P2O5/濃H2SO4作用，生成6-溴異喹啉，與CuCN/CuI作用得到6-氰基異喹啉，經(jīng)過酸性水解得到異喹啉-6-甲酸，與氯化亞砜反應(yīng)的產(chǎn)物經(jīng)LiAlH4還原得到異喹啉-6-甲醇，再與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，生成的產(chǎn)物在水合肼作用下，得到目標(biāo)化合物6-氨甲基異喹啉，并通過核磁共振氫譜1H NMR和API-MS確定了化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，旨在為新型異喹啉化合物的合成研究提供思路和啟示，為尋找先導(dǎo)化合物、合理設(shè)計(jì)藥物分子提供依據(jù)。