呂志坤，魏萌萌，李國(guó)珍，張曉紅，盧 波，沈丹平，賈磊華，王沙沙

河北省保定市第二中心醫(yī)院：1.神經(jīng)內(nèi)二科；2.神經(jīng)內(nèi)一科；3.CT室，河北保定 072750

急性腦梗死(ACI)是指腦部血液循環(huán)障礙引起局限性腦組織缺血性壞死或軟化，進(jìn)而出現(xiàn)一系列相應(yīng)神經(jīng)功能缺失的癥狀、體征、影像學(xué)特征[1]。頸動(dòng)脈狹窄為全身性動(dòng)脈粥樣硬化(AS)在頸動(dòng)脈的表現(xiàn)，且頸動(dòng)脈位置表淺，易于進(jìn)行影像學(xué)檢查，因此頸動(dòng)脈狹窄成為ACI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和病情嚴(yán)重程度、預(yù)后評(píng)價(jià)的指標(biāo)[2-3]。探索頸動(dòng)脈狹窄相關(guān)生物因子對(duì)ACI患者的治療指導(dǎo)和預(yù)后改善具有重要意義。AS是多因素參與的復(fù)雜過(guò)程，炎性反應(yīng)貫穿了AS始終，其可通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)功能障礙，刺激血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)向合成表型轉(zhuǎn)化來(lái)參與AS[4-5]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)是一種促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)的活性物質(zhì)，能通過(guò)促進(jìn)VSMC由收縮表型轉(zhuǎn)化為合成表型，參與AS的形成和發(fā)展[6]。胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF1R)為胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF1)激活的跨膜受體，既往研究指出，IGF1能通過(guò)抑制炎癥和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)揮抗AS作用[7]。IGF1R有介導(dǎo)IGF1的功能，但關(guān)于IGF1R與AS的關(guān)系卻鮮有報(bào)道。CD147為一種跨膜糖蛋白，可介導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)AS形成[8]。本研究旨在分析ACI患者血清FGF、IGF1R、CD147水平變化，探究三者與ACI患者頸動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)系，以期為ACI的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2021年5月本院收治的150例ACI患者為ACI組，其中男93例，女57例；年齡48～87歲，平均(63.85±5.69)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～28 kg/m2，平均(24.61±2.71)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ACI經(jīng)頭顱CT/MRI確診，符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)入院3 d內(nèi)接受頸動(dòng)脈血管造影檢查；(3)AS型腦梗死；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱內(nèi)感染、腦出血；(2)惡性腫瘤；(3)頸部開放性、閉合性損傷；(4)合并心、肝、腎功能損害；(5)合并血液系統(tǒng)疾病；(6)合并自身免疫性疾??；(7)心源性等其他類型腦梗死；(8)造影劑過(guò)敏。另選取同期65例體檢健康者為對(duì)照組，頸動(dòng)脈血管造影無(wú)頸動(dòng)脈狹窄，其中男40例，女25例；年齡37～84歲，平均(63.33±5.57)歲；BMI為19～28 kg/m2，平均(24.15±2.75)kg/m2。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有研究對(duì)象及家屬均對(duì)本研究知情并簽署同意書。

1.2方法

1.2.1頸動(dòng)脈血管造影 采用飛利浦UNIQ FD20 UNIQ FD20數(shù)字血管造影機(jī)行頸動(dòng)脈血管造影，指導(dǎo)患者取平臥位，充分暴露雙側(cè)腹股溝區(qū)，2%利多卡因局部麻醉，Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，注射含碘造影劑，采集頸內(nèi)動(dòng)脈造影圖像，參考《頸動(dòng)脈狹窄診治指南》[10]以北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除試驗(yàn)(NASCET)評(píng)價(jià)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度，狹窄程度計(jì)算公式=(1-頸內(nèi)動(dòng)脈最窄處寬度/頸動(dòng)脈膨大部遠(yuǎn)處正常管腔內(nèi)徑)×100%。若頸內(nèi)動(dòng)脈分叉后全程狹窄，則與對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈正常管腔內(nèi)徑作比較。根據(jù)NASCET狹窄程度將ACI患者分為4組：輕度狹窄組(n=24，<30%)、中度狹窄組(n=48，30%～69%)、重度狹窄組(n=56，>69%～99%)、完全閉塞組(n=22，>99%)。

1.2.2血清FGF、IGF1R、CD147水平檢測(cè) 采集ACI組入院時(shí)和對(duì)照組體檢時(shí)靜脈血6 mL，以3 000 r/min離心15 min，離心半徑8 cm，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清FGF、IGF1R、CD147水平，試劑盒均購(gòu)自武漢菲恩生物科技有限公司，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1ACI組與對(duì)照組血清FGF、IGF1R、CD147水平比較 ACI組血清FGF、CD147水平高于對(duì)照組，IGF1R水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 ACI組與對(duì)照組血清FGF、IGF1R、CD147水平比較

2.2不同頸動(dòng)脈狹窄程度ACI患者血清FGF、IGF1R、CD147水平比較 輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組、完全閉塞組血清FGF、CD147水平依次升高，IGF1R水平依次降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同頸動(dòng)脈狹窄程度ACI患者血清FGF、IGF1R、CD147水平比較

2.3ACI患者血清FGF、IGF1R、CD147水平與頸動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性 150例ACI患者頸動(dòng)脈狹窄度為[70.02(35.89,93.47)]%，Spearman相關(guān)性分析顯示，ACI患者血清FGF、CD147水平與頸動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)(r=0.526、0.557，P<0.05)，IGF1R水平與頸動(dòng)脈狹窄程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.603，P<0.05)。

3 討 論

腦卒中是我國(guó)常見的急性腦血管疾病，年發(fā)病率為246.8/100 000，病死率為149.49/100 000，ACI是腦卒中最常見的類型，占全部腦卒中的69.6%～70.8%，是我國(guó)人口死亡的首要病因[11]。頸動(dòng)脈狹窄是ACI發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，AS斑塊累及頸動(dòng)脈可導(dǎo)致頸動(dòng)脈管壁增厚變硬、狹窄甚至閉塞，進(jìn)而引起相應(yīng)器官供血區(qū)的血運(yùn)障礙，了解頸動(dòng)脈狹窄病因機(jī)制有助于制訂ACI一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防和治療策略。AS是頸動(dòng)脈狹窄的主要原因，目前研究認(rèn)為，炎性反應(yīng)在AS中發(fā)揮重要作用，斑塊形成前炎性反應(yīng)能通過(guò)損害VEC功能、刺激VSMC向合成表型轉(zhuǎn)化、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞遷移、黏附等形成粥樣斑塊，引起血管狹窄，斑塊形成后炎性反應(yīng)又能通過(guò)增加多種基質(zhì)成分合成，降解斑塊纖維帽，使斑塊易于破裂形成血栓[4-5]。

VSMC是一種分化型細(xì)胞，當(dāng)受到生物、機(jī)械損傷后可由收縮表型轉(zhuǎn)化為合成表型，合成表型VSMC具有較強(qiáng)的分泌能力，能分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、鈣蛋白酶-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等多種促炎因子，損傷血管內(nèi)皮，參與AS的形成和發(fā)展[12]。FGF是一種多肽性成纖維細(xì)胞絲裂原，能結(jié)合細(xì)胞膜特異性受體調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、分化、血管生成、存活等行為，既往研究多報(bào)道FGF家族FGF21[13]、FGF23[14]等成員與AS的關(guān)系，但關(guān)于FGF與AS的關(guān)系卻鮮有報(bào)道。近期一項(xiàng)研究顯示，在人類AS標(biāo)本的VSMC中發(fā)現(xiàn)FGF呈高表達(dá)，能誘導(dǎo)收縮型VSMC向合成型轉(zhuǎn)化，并增加C-C基序趨化因子配體2和C-X-C基序趨化因子9、10、11等促炎因子表達(dá)[6]，提示FGF可能直接通過(guò)促進(jìn)VSMC表型轉(zhuǎn)化參與AS的發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，ACI組血清FGF水平升高，且輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組、完全閉塞組血清FGF水平依次升高，與頸動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)，說(shuō)明FGF參與頸動(dòng)脈狹窄的發(fā)生、發(fā)展，分析原因可能是FGF能促進(jìn)VSMC由收縮表型轉(zhuǎn)化為合成表型，分化大量促炎因子，促進(jìn)AS形成和發(fā)展，導(dǎo)致頸動(dòng)脈狹窄，其機(jī)制可能與FGF/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)串?dāng)_有關(guān)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β是炎癥和VSMC表型轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[15]。CHEN等[16]研究發(fā)現(xiàn)，抑制FGF信號(hào)能增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活性，減少VSMC增殖，使VSMC轉(zhuǎn)化為收縮表型，并減少AS斑塊數(shù)量，而增強(qiáng)FGF信號(hào)能通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活性發(fā)揮相反作用。

VEC功能障礙是AS發(fā)生的始動(dòng)因素，炎癥、氧化應(yīng)激等各種AS危險(xiǎn)因素均可損害VEC功能，如舒張與收縮功能受損、活性氧與活性氮過(guò)量生成、炎癥與免疫反應(yīng)激活、凝血與纖溶系統(tǒng)失衡等，促進(jìn)AS形成和發(fā)展[17]。IGF1是一種單鏈多肽類生長(zhǎng)因子，具備調(diào)節(jié)胰島素樣代謝和細(xì)胞增殖、分化、周期進(jìn)程、凋亡等作用，其在細(xì)胞中的表現(xiàn)和信號(hào)傳導(dǎo)受IGF1R調(diào)控，當(dāng)IGF1R基因異常時(shí)可引起IGF1表達(dá)減少和信號(hào)傳導(dǎo)受損。有研究表明，胰島素抵抗能抑制內(nèi)皮型一氧化氮(NO)合酶激活，減少NO合成，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，是AS發(fā)生的一個(gè)重要原因[18]。而基于IGF1對(duì)胰島素樣代謝的重要調(diào)節(jié)作用，多項(xiàng)研究也報(bào)道了IGF1與AS的關(guān)系：SHANG等[7]研究報(bào)道，小鼠皮下注射天然IGF1蛋白溶液能減輕炎性反應(yīng)和VEC損傷以抑制AS進(jìn)展；劉震等[19]研究報(bào)道，老年2型糖尿病合并腦梗死患者血清IGF1表達(dá)降低，與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈負(fù)相關(guān)。但作為IGF1的調(diào)控基因，關(guān)于IGF1R與AS的關(guān)系尚不明確。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，ACI組血清IGF1R水平降低，且輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組、完全閉塞組血清IGF1R水平依次降低，與頸動(dòng)脈狹窄程度呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明IGF1R參與頸動(dòng)脈狹窄的發(fā)生、發(fā)展，其機(jī)制可能與IGF1R作為IGF1的調(diào)控基因，而IGF1能在AS中發(fā)揮保護(hù)作用有關(guān)。近期一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，IGF1R缺陷會(huì)減弱IGF1信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致VEC功能障礙，反之上調(diào)IGF1R能增強(qiáng)IGF1信號(hào)傳導(dǎo)，改善VEC功能，抑制AS進(jìn)展[20]。

CD147是一種跨膜糖蛋白，廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞表面，被認(rèn)為是細(xì)胞外MMP的有效抑制劑，能誘導(dǎo)各種MMP合成，MMP參與細(xì)胞外基質(zhì)降解，影響VEC增殖、分化，導(dǎo)致VEC功能障礙，促進(jìn)AS發(fā)生和發(fā)展[21]。同時(shí)，CD147還能結(jié)合其受體親環(huán)素A發(fā)揮趨化作用，促進(jìn)炎性反應(yīng)的同時(shí)誘導(dǎo)更多單核細(xì)胞聚集于斑塊，促進(jìn)AS發(fā)展[22]。近年有研究報(bào)道，血清CD147水平隨著短暫性腦缺血發(fā)作患者腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加而增加，與短暫性腦缺血發(fā)作早期臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)[23]。血清CD147水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊穩(wěn)定性相關(guān)[24]。但關(guān)于CD147與腦梗死患者頸動(dòng)脈狹窄的關(guān)系卻少見報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，ACI組血清CD147水平升高，且輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組、完全閉塞組血清CD147水平依次升高，與頸動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)，說(shuō)明CD147參與頸動(dòng)脈狹窄的發(fā)生、發(fā)展，分析與CD147參與炎性反應(yīng)和VEC功能障礙，促進(jìn)AS進(jìn)展，導(dǎo)致頸動(dòng)脈狹窄有關(guān)。

綜上所述，ACI患者血清FGF、CD147水平升高，IGF1R水平降低，與頸動(dòng)脈狹窄程度密切相關(guān)，檢測(cè)血清FGF、IGF1R、CD147水平有利于制訂個(gè)性化治療方案。但本研究樣本量較小，樣本地域特征明顯，還存在諸多不足，未來(lái)還需要進(jìn)行多中心、大樣本研究以進(jìn)一步證實(shí)。