楊舒羽，張 禾，梁珊珊，李小玲，趙艷華，王 益，周茹依，干 偉△

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科，四川成都610041；2.四川省自貢市第四人民醫(yī)院，四川自貢 643000

心血管疾病在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率仍居首位，冠狀動(dòng)脈病變及相關(guān)并發(fā)癥是主要的發(fā)病和死亡原因，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥為心肌梗死[1]。急性心肌梗死(AMI)是指在冠脈病變的基礎(chǔ)上發(fā)生急性心肌缺血性壞死，根據(jù)心電圖可分為ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)[2]。與NSTEMI患者相比，STEMI患者往往表現(xiàn)為罪犯動(dòng)脈完全閉塞,跨壁缺血發(fā)生率更高，心肌梗死面積更大。NSTEMI患者冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)更多，遠(yuǎn)期預(yù)后更差[3]。生物學(xué)指標(biāo)，特別是心肌標(biāo)志物和心力衰竭標(biāo)志物，在心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后評(píng)估方面發(fā)揮著重要作用，但其他臨床常規(guī)指標(biāo)在心肌梗死時(shí)如何變化，特別是STEMI和NSTEMI兩種類(lèi)型之間的臨床指標(biāo)有何區(qū)別，目前的研究非常有限。本研究分析了STEMI和NSTEMI患者的臨床資料、血細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)、血生化及心肌標(biāo)志物水平，并將其與健康人群進(jìn)行比較，旨在找出從健康到發(fā)生AMI時(shí)的指標(biāo)變化，以及STEMI和NSTEMI患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異同，為探索心肌梗死發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2021年11月于四川大學(xué)華西醫(yī)院急診科就診的AMI患者463例作為心梗組，其中包括STEMI組225例和NSTEMI組238例，篩選同一時(shí)期體檢人群中無(wú)心腦血管疾病的表觀健康成年人139例作為對(duì)照組，3組年齡和性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。收集患者首次就診時(shí)的一般資料、血細(xì)胞分析和實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)。排除嚴(yán)重肝、腎疾病，白血病，惡性腫瘤，自身免疫性疾病，嚴(yán)重貧血，嚴(yán)重感染，甲狀腺功能異常等患者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并在得到四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2儀器與試劑 血細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類(lèi)采用Sysmex XN3100全自動(dòng)血液分析儀及配套試劑和質(zhì)控品。生化指標(biāo)的檢測(cè)采用羅氏Cobas c702全自動(dòng)生化分析儀及部分配套試劑，其中膽紅素測(cè)定采用日本富士和光純藥株式會(huì)社試劑，胱抑素C測(cè)定采用四川邁克生物有限公司試劑，總膽汁酸測(cè)定采用煙臺(tái)澳斯邦生物工程有限公司試劑；除胱抑素C采用邁克配套質(zhì)控以外，其他質(zhì)控品均采用伯樂(lè)質(zhì)控。心肌標(biāo)志物的檢測(cè)采用羅氏Cobas c601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑和質(zhì)控品。

1.3方法 抽取健康體檢人員空腹靜脈血及患者入院24 h以內(nèi)的首次靜脈血3管。(1)1管EDTA-K2抗凝血用于血細(xì)胞分析，包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血細(xì)胞比容(HCT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均紅細(xì)胞體積(MCV)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量(MCH)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(MCHC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYMPH)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(MONO)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(EO)、嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(BASO)；(2)1管肝素抗凝血用于心肌標(biāo)志物測(cè)定，包括肌紅蛋白(MYO)、肌酸激酶同工酶質(zhì)量(CK-MB MASS)、N端-B型尿鈉肽前體(NT-proBNP)、肌鈣蛋白T(TNT-T)；(3)1管為血清管用于生化指標(biāo)測(cè)定，包括總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、總蛋白(TP)、清蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽汁酸(TBA)、葡萄糖(GLU)、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、羥丁酸脫氫酶(HBDH)、尿素(UREA)、肌酐(CREA)、尿酸(UA)、胱抑素C(Cys-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、鉀(K)、鈉(Na)、氯(Cl)、鈣(Ca)、鎂(Mg)、磷(P)。各項(xiàng)目均按照實(shí)驗(yàn)室SOP文件要求進(jìn)行檢測(cè)，室內(nèi)質(zhì)控在控，各項(xiàng)目均參加國(guó)家臨床檢驗(yàn)中心室間質(zhì)評(píng)且成績(jī)均合格。

2 結(jié) 果

2.1對(duì)照組、NSTEMI組和STEMI組臨床特征分析 STEMI組和NSTEMI組患者的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，以BMI>24 kg/m2定義為超重，BMI>28 kg/m2定義為肥胖，其中NSTEMI組超重人群占52.5%，肥胖人群占15.5%；STEMI組超重人群占51.1%，肥胖人群占12.0%。STEMI組與NSTEMI組BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；NSTEMI組高血壓、糖尿病患病率分別為62.5%、31.5%，均高于STEMI組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組、NSTEMI組和STEMI組基本臨床資料[n(%)或

2.2對(duì)照組、NSTEMI組和STEMI組血細(xì)胞分析結(jié)果比較 NSTEMI組和STEMI組WBC、NEUT、MONO水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，STEMI組上述指標(biāo)高于NSTEMI組(P<0.05)；NSTEMI組和STEMI組RBC、Hb、HCT水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，NSTEMI組低于STEMI組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組、NSTEMI組和STEMI組血細(xì)胞分析結(jié)果比較[M(P25，P75)]

2.3對(duì)照組、NSTEMI組和STEMI組生化指標(biāo)比較 心梗組和對(duì)照組相比，TP、ALB、ALT、AST、GGT、ALP、CK、LDH、HBDH、UREA、UA、GLU、TC、TG水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中除TC、TP、ALB以外，心梗組的其余指標(biāo)均比對(duì)照組高(P<0.05)，STEMI組與NSTEMI組上述指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組、NSTEMI組和STEMI組生化指標(biāo)比較[M(P25，P75)]

2.4NSTEMI組和STEMI組心肌標(biāo)志物水平比較 STEMI組MYO水平高于NSTEMI組(P<0.05)，NSTEMI組TNT-T、NT-proBNP水平均高于STEMI組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 NSTEMI組和STEMI組心肌標(biāo)志物水平比較 [M(P25，P75)]

3 討 論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病和卒中的主要原因，AMI作為冠心病最主要的死亡因素一直以來(lái)受到全球的重視[4]。生物學(xué)標(biāo)志物在AMI患者的診斷中發(fā)揮著重要作用，應(yīng)用最多的為心肌標(biāo)志物(如MYO、CK-MB MASS及TNT-T)對(duì)心肌梗死的診斷，以及心力衰竭標(biāo)志物(如NT-proBNP和BNP)對(duì)心肌梗死患者預(yù)后的判斷[5]。而其他指標(biāo)在心肌梗死患者中如何變化，特別是在STEMI和NSTEMI患者中有何異同，目前缺乏系統(tǒng)的研究。本研究通過(guò)比較對(duì)照組、NSTEMI組和STEMI組患者的一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)肥胖人群更易發(fā)生心血管事件，炎癥參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，斑塊破裂最終導(dǎo)致動(dòng)脈血管閉塞發(fā)生心肌梗死。心肌梗死的發(fā)生多伴隨炎癥進(jìn)一步加劇，血液WBC、NEUT和MONO都顯著升高。STEMI發(fā)生時(shí)，通常WBC、NEUT、MONO升高更明顯，提示STEMI炎性反應(yīng)更強(qiáng)?；加懈哐獕汉吞悄虿〉然A(chǔ)疾病的人群更易發(fā)生NSTEMI，且遠(yuǎn)期更易發(fā)生心力衰竭。

本次研究發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組，心梗組患者的BMI更高，其中NSTEMI組超重人群占52.5%，肥胖人群占15.5%；STEMI組超重人群占51.1%，肥胖人群占12.0%，可見(jiàn)心梗組中超過(guò)50.0%的人群BMI偏高，提示BMI與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。長(zhǎng)期以來(lái)，肥胖一直被認(rèn)為是冠心病的主要危險(xiǎn)因素[1]。肥胖和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化之間的聯(lián)系是復(fù)雜的。肥胖可通過(guò)身體不同部位的病變脂肪組織(包括心包脂肪)引發(fā)炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致動(dòng)脈高血壓、代謝紊亂和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。有研究表明，BMI與阻塞性冠狀動(dòng)脈狹窄有顯著相關(guān)性[6]，嚴(yán)格控制BMI可以有效預(yù)防心血管疾病。

在本次研究中，NSTEMI組患者相比STEMI組患者，其糖尿病和高血壓患病率更高。糖尿病是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，高血壓和高血糖可對(duì)動(dòng)脈系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害[7]。以往研究證明，由于共病和多支冠狀動(dòng)脈病變，NSTEMI具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。這些共病包括心肌灌注減少，心肌需氧量增加引起的嚴(yán)重高血壓或持續(xù)快速心律失常、慢性腎病、肺部疾病、糖尿病等[4]。LI等[8]的研究也證實(shí),相比STEMI患者，NSTEMI患者收縮壓和舒張壓更高，高血壓、心力衰竭的患病率更高。NSTEMI患者具有更高的共病負(fù)擔(dān)，高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病持續(xù)加重可導(dǎo)致心肌功能進(jìn)一步受損，可能是影響NSTEMI長(zhǎng)期預(yù)后的因素。

就血細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)而言，本研究結(jié)果顯示心梗組患者的WBC、NEUT、MONO均明顯高于對(duì)照組，其中STEMI組上述3種細(xì)胞計(jì)數(shù)高達(dá)對(duì)照組的2倍，而與NSTEMI組相比，STEMI組的WBC、NEUT、MONO也更高。心肌梗死的發(fā)生機(jī)制為血管炎性反應(yīng)反復(fù)刺激引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，當(dāng)斑塊破裂脫落導(dǎo)致血栓形成引起動(dòng)脈閉塞，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血壞死[9]。全身或局部炎癥貫穿動(dòng)脈粥樣硬化的所有階段，炎性反應(yīng)的各種觸發(fā)因素導(dǎo)致急性或慢性白細(xì)胞增多，以及局部和系統(tǒng)性非特異性分子的合成。有研究表明，WBC可以預(yù)測(cè)心肌梗死的范圍大小，即使在正常范圍內(nèi)，高白細(xì)胞及其亞群計(jì)數(shù)也與梗死面積呈正相關(guān)[10]。中性粒細(xì)胞參與斑塊形成，低級(jí)別全身炎癥可通過(guò)中性粒細(xì)胞基因修飾促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。STEMI發(fā)生時(shí)常伴有更嚴(yán)重的心肌損傷反應(yīng)，NEUT更高[11]。當(dāng)血管內(nèi)皮發(fā)生損傷時(shí)，單核細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮在內(nèi)膜中增殖，分化成巨噬細(xì)胞并吸收脂蛋白，形成泡沫細(xì)胞[12-13]。有研究顯示，MONO較高(>500個(gè)/mm3)的患者冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率高于計(jì)數(shù)較低的患者，有冠狀動(dòng)脈事件的患者基線MONO明顯高于無(wú)冠狀動(dòng)脈事件的患者。外周血MONO升高，冠狀動(dòng)脈斑塊周?chē)憫?yīng)信號(hào)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也可增加，從而增加炎性反應(yīng)、冠狀動(dòng)脈狹窄程度和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)[14]。AMI發(fā)生后，單核細(xì)胞迅速聚集到梗死區(qū)，促進(jìn)傷口愈合和細(xì)胞外基質(zhì)的更新。本次研究結(jié)果還顯示，STEMI組患者WBC、NEUT、MONO明顯高于NSTEMI組患者，提示STEMI患者機(jī)體的炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)更大。RBC、Hb和HCT則恰恰相反，結(jié)果顯示對(duì)照組最高，NSTEMI組最低。有研究表明，預(yù)先存在的貧血狀態(tài)與急性冠脈綜合征(ACS)的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，長(zhǎng)期慢性貧血可能引發(fā)心室重構(gòu)和心功能不全[15]。雖然在本次研究中，NSTEMI和STEMI患者并未顯示出明顯的貧血，RBC、Hb和HCT略低于對(duì)照組，可能提示心梗組患者由于機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況下降，可對(duì)造血產(chǎn)生負(fù)面影響。同時(shí)，NSTEMI患者相比STEMI患者伴隨更多的基礎(chǔ)疾病，包括高血壓、糖尿病、慢性腎病等。心肌灌注減少、高血糖可導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增加，紅細(xì)胞壽命縮短。而腎臟是產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素(EPO)的場(chǎng)所，腎臟功能受損可抑制EPO的產(chǎn)生，進(jìn)一步抑制紅細(xì)胞的生成。

在本次研究中，心梗組與對(duì)照組相比，TP和ALB水平低于對(duì)照組(P<0.05)，提示肝臟合成功能降低；而血清酶學(xué)指標(biāo)，如ALT、AST、ALP、GGT、CK、LDH、HBDH水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。原因可能是：一方面，AST、CK、LDH、HBDH為傳統(tǒng)心肌酶譜，心肌梗死時(shí)也會(huì)升高，另一方面，ALT、ALP、GGT水平顯著升高也支持肝細(xì)胞受損。因此，可以認(rèn)為心梗組患者的肝功能比對(duì)照組更差。本研究結(jié)果還提示，心梗組TG水平較對(duì)照組高，而TC水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TG和LDL-C已被證明是冠心病的危險(xiǎn)因素，本研究中3組LDL-C和HDL-C差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能的原因?yàn)椋阂环矫?，心梗組的采血時(shí)間為入院后、醫(yī)療干預(yù)前，由于心肌梗死發(fā)生時(shí)間的不確定性，不能保證為空腹采血，而對(duì)照組均為空腹采血，因此可能造成TG升高而TC降低；另一方面，心梗組患者高血壓和糖尿病等基礎(chǔ)疾病多，患者本身可能已經(jīng)在進(jìn)行降脂治療，因此，本研究中的血脂結(jié)果僅供參考。

本次研究將STEMI組和NSTEMI組的心肌標(biāo)志物進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)STEMI組的MYO達(dá)NSTEMI組的2.5倍(P<0.05)。STEMI發(fā)生時(shí)患者往往胸痛劇烈，MYO在體內(nèi)迅速升高，患者到達(dá)醫(yī)院就診時(shí)間較早，容易被檢測(cè)出。NSTEMI發(fā)生早期患者通常胸痛不明顯，部分患者在出現(xiàn)胸痛后才到達(dá)醫(yī)院，MYO可能已開(kāi)始下降或恢復(fù)至正常。而相比MYO，TNT-T在NSTEMI組更高，結(jié)果接近STEMI組的2倍(P<0.05)。TNT-T是心肌損傷的特異性標(biāo)志物，在心肌梗死發(fā)生時(shí)可升高。TNT-T通常在胸痛發(fā)生后5 h內(nèi)開(kāi)始升高，在STEMI早期可以處于正常水平，而NSTEMI患者到達(dá)醫(yī)院的時(shí)間更晚，TNT-T可能已經(jīng)出現(xiàn)升高。同時(shí)，NSTEMI患者往往伴有既往心力衰竭事件和更嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈病變，這些慢性心肌損傷可導(dǎo)致TNT-T進(jìn)一步升高[16-17]。因此，本研究中STEMI組和NSTEMI組MYO和TNT-T的差異可能與心肌梗死發(fā)生后的就診時(shí)間和胸痛時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，同時(shí)NSTEMI的共病因素也是導(dǎo)致TNT-T升高的原因。

本次研究還發(fā)現(xiàn)，與STEMI組相比，NSTEMI組中的NT-proBNP水平更高。NT-proBNP是國(guó)際公認(rèn)的診斷心力衰竭的標(biāo)志物，在ACS的預(yù)后評(píng)估中也起重要作用，BIBBINS-DOMINGO等[18]發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP與冠心病患者的誘導(dǎo)性缺血有關(guān),缺血導(dǎo)致局部心肌功能障礙和壁張力增加,與收縮期和舒張期功能障礙無(wú)關(guān)。NSTEMI患者的NT-proBNP水平明顯高于STEMI患者，可能是由于NSTEMI與STEMI患者NT-proBNP釋放動(dòng)力學(xué)不同，兩組缺血區(qū)表現(xiàn)出不同的頻譜所致。VORA等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與STEMI患者相比,NSTEMI患者存在更多的既往缺血事件、既往血運(yùn)重建術(shù)、既往心力衰竭、共病和多支血管病變。這些差異有助于NT-proBNP在AMI早期用于預(yù)測(cè)缺血嚴(yán)重程度，可在一定程度上區(qū)別STEMI和NSTEMI，同時(shí)NSTEMI患者中的糖尿病患者因高血糖增加心肌耗氧量，導(dǎo)致心力衰竭加重，從而導(dǎo)致NT-proBNP水平升高。因此，NT-proBNP可以作為影響ACS長(zhǎng)期預(yù)后的因素，監(jiān)測(cè)NT-proBNP可降低左心室收縮/舒張功能不全和心力衰竭的發(fā)生率。

本研究仍然存在局限性，研究樣本量有限，心肌梗死患者急診入院時(shí)首次采集血液不全是空腹血，可能對(duì)血糖和血脂結(jié)果分析不夠全面，同時(shí)本研究未確切統(tǒng)計(jì)患者胸痛時(shí)間長(zhǎng)短，在以后的臨床實(shí)踐中還有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究首次將AMI患者與健康人的基本臨床資料和血細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)、血生化及心肌標(biāo)志物等指標(biāo)進(jìn)行分析，闡述了從人體健康到發(fā)生心肌梗死時(shí)血液中各項(xiàng)指標(biāo)的變化，以及STEMI與NSTEMI的臨床指標(biāo)差異。本研究結(jié)果提示，炎癥參與心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展，AMI發(fā)生時(shí)，血液中WBC、NEUT和MONO均顯著升高，STEMI患者通常伴隨更嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，心肌梗死面積更大，WBC、NEUT和MONO更高，而NSTEMI患者具有更多的共病負(fù)擔(dān)，未來(lái)發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更高，長(zhǎng)期預(yù)后更差。