王新萍，高 垚

（1.楚雄州姚安縣人民醫(yī)院藥劑科，云南 楚雄 675300；2.楚雄醫(yī)藥高等?？茖W校藥學系，云南 楚雄 675005）

我國《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部第81 號令）對藥品不良反應的定義是：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害反應[1]。不良反應監(jiān)測可對臨床應用藥物過程中的潛在風險實現(xiàn)及時、有效的監(jiān)督，上報至國家藥品不良反應監(jiān)測中心，通過國家整體層面整合分析，發(fā)現(xiàn)藥物應用過程中存在的問題，尤其利于發(fā)現(xiàn)一些新的、罕見的、嚴重的不良反應，以達到宏觀調(diào)控藥物合理使用的目的，減少因藥物導致的不良事件發(fā)生。本文就楚雄州姚安縣醫(yī)院2011 至2021 年上報至國家藥品不良反應監(jiān)測中心的病例進行回顧性分析，以期發(fā)現(xiàn)醫(yī)院在不良反應監(jiān)測及臨床用藥過程中存在的問題及不足，為不良反應上報及臨床合理用藥提供參考。

1 方法和資料

1.1 方法從國家藥品不良反應監(jiān)測中心導出楚雄州姚安縣醫(yī)院自2011 至2021 年10 年間上報的藥品不良反應共442 例，使用Microsoft Excel 軟件對數(shù)據(jù)進行處理，從不良反應類型、患者性別年齡、發(fā)生不良反應的藥物給藥途徑、藥物劑型、藥物種類、不良反應累及器官系統(tǒng)、發(fā)生不良反應的轉(zhuǎn)歸情況、不良反應上報人員情況等多個維度進行回顧性分析。

1.2 資料442 例不良反應報告的性別及年齡分布情況：從性別分布情況看，發(fā)生不良反應的女性多于男性。從年齡構(gòu)成看，1～10 歲的兒童及＞60 歲的老人不良反應發(fā)生比例顯著高于其他各年齡段，見表1。

表1 不同年齡段及性別不良反應分布表

2 結(jié)果

2.1 不良反應類型基本情況上報的442 例不良反應中，其中一般不良反應累計有330 例（74.66%），嚴重的112例（25.34%），其中嚴重危及生命的3 例。新的不良反應共65 例（14.71%），其中新的一般不良反應13 例，新的嚴重不良反應52 例。

2.2 不良反應報告的給藥途徑分布情況442 例不良反應中，靜脈輸注引發(fā)的不良反應總共高達402 例，比率達90.95%，其中靜脈滴注引發(fā)不良反應共385 例（87.10%），靜脈注射11 例（2.49%），泵內(nèi)注射6 例（1.36%），所以，其次是口服給藥，共29 例（6.56%），肌內(nèi)注射4 例（0.91%），皮內(nèi)注射2 例（0.45%），吸入給藥2 例（0.45%），經(jīng)眼給藥2 例（0.45%），羊膜腔給藥1 例（0.21%）。

2.3 不良反應報告的藥物劑型分布情況不良反應報告的藥物劑型中，粉針劑和注射劑兩項占比最高，是引發(fā)不良反應的主要藥物劑型，見表2。

表2 不良反應報告的藥物劑型分布表

2.4 不良反應報告的藥品種類

2.4.1 不良反應報告與藥物類別分布情況根據(jù)《新編藥物學》（第18 版）藥物分類[2]，引發(fā)姚安縣人民不良反應的藥物類別依次為抗感染藥246 例（54.98%），中藥制劑66 例（14.93%），維生素類21 例（4.75%），主要作用于心血管系統(tǒng)的藥物18 例（4.07%）。除此之外，還涉及非甾體類抗炎藥、性激素類藥物、主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、主要作用于子宮平滑肌藥物等共14 個類別，前10個藥品類別分布情況見表3。

表3 引發(fā)不良反應的藥品種類分布表

2.4.2 不良反應報告的抗感染藥物種類分布情況發(fā)生例數(shù)最多的為抗感染藥，共涉及11 個品類，不良反應發(fā)生率最高的抗感染藥為青霉素類99 例（40.91%），其次為頭孢菌素類76 例（31.40%），其他引發(fā)不良反應的抗感染藥物種類，見表4。青霉素類各藥物不良反應分布情況見表5。頭孢菌素類各個藥物不良反應分布情況見表6。

表4 引發(fā)不良反應的抗感染藥物種類分布表

表5 青霉素類藥物不良反應分布表

表6 頭孢菌素類藥物不良反應分布表

2.4.3 不良反應報告中藥制劑分布情況中藥制劑中引發(fā)不良反應共66 例，占上報不良反應總數(shù)的14.93%，其中清開靈注射液32 例，丹參注射液19 例，共占到中藥不良反應發(fā)生率的77.27%，其余引發(fā)不良反應的藥物有參麥注射液、喜炎平注射液、紅花注射液等共10 種中藥制劑。

2.5 不良反應累及的器官系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)參照《世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應術語集》的分類方法進行分類統(tǒng)計。442 例不良反應中，累及皮膚及其附件的達322 例（64.79%），主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、局部水腫、皮膚潮紅；其次是全身性損害，表現(xiàn)為面色、口唇發(fā)紺或蒼白、全身大汗、畏寒、肢冷、四肢乏力、冰冷等癥；其他不良反應還表現(xiàn)出中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及其他器官系統(tǒng)癥狀。見表7。

表7 不良反應累及器官系統(tǒng)分布及主要臨床表現(xiàn)

2.6 不良反應報告轉(zhuǎn)歸情況多數(shù)不良反應發(fā)生后經(jīng)停藥、對癥治療后可以痊愈（243 例，54.98%）或好轉(zhuǎn)（195例，44.12%），少數(shù)不良反應未好轉(zhuǎn)（2 例，0.45%），轉(zhuǎn)入上一級醫(yī)院進一步治療，另有2 例（0.45%）經(jīng)處理后因患者離開，未到醫(yī)院復診而轉(zhuǎn)歸情況不詳 。

2.7 不良反應上報人員情況所有不良反應均由護士上報到藥學部門，再由臨床藥師核查后統(tǒng)一上報到國家不良反應監(jiān)測中心。

3 討論

3.1 不良反應發(fā)生類型分析藥品不良反應是藥品固有特性所引起的，任何藥物都有可能引起不良反應。嚴重不良反應是指藥物引起以下情形之一的反應，包括導致死亡，危及生命，致癌、致畸、致缺陷，導致顯著的或永久的肢體傷殘或者器官功能損傷，導致住院或者住院時間延長，導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。新的不良反應是指藥品說明書中未載明的不良反應和說明書中已有描述，但不良反應發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品不良反應處理[2]。在上報的442 例不良反應中，新的和嚴重的不良反應共177 例，達到40%，其中新的不良反應共65 例（14.71%），嚴重的112 例（25.34%），明顯高于國內(nèi)平均水平。自2004 年到2021 年國內(nèi)新的和嚴重的不良反應以2018 年為最高，達到33.1%[3-4]。

3.2 不良反應發(fā)生與性別年齡分析上報的不良反應從性別分布看，女性發(fā)生242 例（54.75%），男性發(fā)生200例（45.25%），女性發(fā)生率顯著高于男性，這可能與女性的身體機能對藥物的耐受性和體內(nèi)代謝等方面與男性存在差異有一定關系[5]，且女性的特殊生理時段的身體機能變化如月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期、圍絕經(jīng)期等會導致藥物的藥動學及藥效學參數(shù)發(fā)生變化，導致藥物不良反應發(fā)生。從年齡分布來看，以兒童及老人發(fā)生率較高，兒童共發(fā)生93 例（21.04%），大于60 歲以上老人共發(fā)生89 例（20.14%），其他年齡段基本均衡，這是由這兩個特殊年齡段的生理機能所決定的。藥物作用的強弱與血藥濃度呈正相關，而血藥濃度的高低取決于藥物的吸收及消除。兒童各器官系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，對藥物的屏障機制尚未完全建立，會導致藥物進入血液甚至分布各組織器官的藥物量明顯增多，且兒童的代謝和排泄器官尚未發(fā)育完全，會使藥物消除速度減慢，最終致血液中藥物濃度過高，使藥物作用增強。同時許多藥物缺乏兒童藥物臨床試驗數(shù)據(jù)，其有效性、安全性多為成人藥物臨床試驗數(shù)據(jù)的外推，亦是導致兒童易發(fā)生不良反應的原因[6]。老年人由于身體機能下降，尤其肝腎功能的降低，致使藥物消除速度減慢而血液濃度升高誘發(fā)不良反應，且老年人常并發(fā)多種疾病，同時使用多種藥物，藥物間相互作用增多，亦是藥物不良反應多發(fā)的原因。因此，臨床醫(yī)師應充分考慮患者的生理特點、基礎疾病等，選擇適合于患者使用的藥物劑型、給藥途徑，根據(jù)患者機體條件調(diào)整給藥劑量，同時減少用藥品種數(shù)，做到個體化給藥[7]。

3.3 不良反應發(fā)生與給藥途徑分析在442 例不良反應中，靜脈輸注給藥發(fā)生不良反應的比例高達90.95%，其余給藥途徑僅9.05%。靜脈給藥注射液的pH、不溶性微粒、滲透壓、輔料、內(nèi)毒素以及患者個體差異、給藥速度等均可能導致不良反應的發(fā)生[5]，且靜脈給藥藥物避開吸收環(huán)節(jié)，使藥物直接達到血液循環(huán)甚至各組織器官的速度加快，起效速度快，患者、家屬及醫(yī)生為追求較快的治療效果，更傾向于靜脈給藥，在發(fā)揮快速治療作用的同時亦使不良反應快速呈現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織推薦的合理給藥原則為“能口服不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射不靜脈滴注”，因此，醫(yī)療機構(gòu)應盡量減少靜脈給藥[8]，以減少因靜脈給藥導致的不良反應發(fā)生。

3.4 不良反應發(fā)生與藥物劑型分析在所有藥物劑型中，以注射給藥類制劑粉針劑214 例（48.43%）和注射劑198例（44.80%）發(fā)生不良反應比例最高，這與藥物給藥途徑發(fā)生比例相符。

3.5 不良反應發(fā)生與藥品種類分析云南省楚雄州姚安縣醫(yī)院內(nèi)10 年來不良反應上報率最高的藥物為抗感染藥，共242 例（54.75%），其次為中藥制劑66 例（14.93%），其余種類藥物不良反應共計134 例（30.32%）。抗感染藥物中以青霉素類藥物發(fā)生率最高，共99 例（40.91%），其中又以注射用阿洛西林鈉發(fā)生率最高，共9 0 例（90.91%），注射用阿洛西林鈉為半合成青霉素，因其抗菌譜廣、抗菌作用強、療效確切，同時耐受性好，在臨床上被廣泛應用[9]。在上報的不良反應中，阿洛西林鈉引發(fā)的不良反應共90 例，嚴重不良反應31 例，新的不良反應14 例，其中新的嚴重的14 例，其涉及的組織器官包括皮膚及其附件、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、全身性損害和其他，其中以皮膚及附件涉及數(shù)量最多，共80 例。因此，應規(guī)范使用阿洛西林鈉，在應用過程中應密切觀察患者，減少和避免不良反應的發(fā)生。頭孢菌素類不良反應共發(fā)生76 例（31.04%），涉及多個頭孢菌素類藥物。臨床在使用抗菌藥物過程中，應按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》的規(guī)定，嚴格執(zhí)行抗菌藥物使用指征，規(guī)范用藥療程，根據(jù)藥敏結(jié)果合理選擇抗菌藥物并及時評估抗菌療效，做到無適應證或相關檢查結(jié)果不輕易用藥，是減少不良反應的有效手段[10-11]。

上報率第二的藥物類別為中藥制劑，中藥制劑成分復雜，多為復方制劑，且該類藥物的說明書中不良反應部分多為尚不明確[12]，進入體內(nèi)后容易誘發(fā)不良反應發(fā)生。臨床醫(yī)師在使用中藥注射劑時，應注意藥物配伍禁忌，功能相近的2 種注射液應避免聯(lián)用，如必須聯(lián)用，則需根據(jù)患者體質(zhì)及疾病特點控制使用劑量，延長間隔時間，注意觀察用藥后不良反應，并作好用藥監(jiān)護，同時應嚴格按照說明書相關規(guī)定操作[13]。

3.6 不良反應發(fā)生與累及器官系統(tǒng)分析上報的不良反應中，主要累及的器官系統(tǒng)為皮膚及其附件，共322 例，占到上報不良反應的64.79%，與國內(nèi)主要不良反應發(fā)生器官系統(tǒng)為消化系統(tǒng)不相符，原因可能與皮膚及其附件不良反應較易被患者發(fā)現(xiàn)有關，也與醫(yī)院應用藥物結(jié)構(gòu)中抗感染藥物占不良反應發(fā)生率首位有關，因抗感染藥物較易誘發(fā)過敏反應，而過敏反應又以皮膚及其附件過敏反應最為常見。全身性損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及其他不良反應總發(fā)生率共為35.21%，對肝腎及造血系統(tǒng)損傷未見上報，可能是因為肝腎損傷、造血功能異常及遠期的后遺效應等潛在的傷害往往容易被忽略而造成漏報[14]。

3.7 不良反應轉(zhuǎn)歸情況分析經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后痊愈及好轉(zhuǎn)的不良反應占到不良反應上報率的99.1%，未好轉(zhuǎn)或不詳僅0.9%，未發(fā)生死亡病例。意味著院內(nèi)醫(yī)務人員對不良反應有及時應對和處理的能力，將不良反應對患者的傷害程度降至最低。

3.8 不良反應上報人員情況分析云南省楚雄州姚安縣醫(yī)院內(nèi)所有不良反應均由護士上報到藥學部，再由藥學部核查后統(tǒng)一上報國家不良反應監(jiān)測中心。護士是藥物治療的執(zhí)行者，亦是在藥物治療過程中與患者接觸時間最長的醫(yī)務人員，因此最易發(fā)現(xiàn)藥物治療過程中的不良反應。但同時也說明醫(yī)院不良反應監(jiān)測和報告體系尚不完善：其一，作為縣一級醫(yī)院，院內(nèi)臨床藥師嚴重不足，尚不能進入臨床一線進行藥學服務工作，不能有效參與到不良反應監(jiān)測過程中；其二，醫(yī)院對不良反應監(jiān)測的管理、宣傳、培訓力度不足，使醫(yī)務工作者對不良反應重視度不夠，不能積極參與到不良反應監(jiān)測及上報工作中。

4 總結(jié)

不良反應上報能有效實現(xiàn)對上市后藥品的監(jiān)督和管理，有利于藥品信息的完善和指導臨床合理用藥工作。作為不發(fā)達地區(qū)的縣一級醫(yī)院，臨床藥師臨床參與度嚴重不足，藥物的規(guī)范化、合理化應用尚需進一步完善，通過對云南省楚雄州姚安縣醫(yī)院內(nèi)10 年來不良反應上報的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)醫(yī)院臨床工作中的不足，應進一步加強合理用藥監(jiān)管及不良反應上報監(jiān)督，積極促進醫(yī)師、護士和藥師團隊的溝通協(xié)作，從各自專業(yè)出發(fā)，關注患者的用藥全程，指導臨床合理用藥，保障患者健康權(quán)益。