毛明珍，王威，王列平，鄭曉蕊，黃曉瑛

(西安近代化學(xué)研究所 氟氮化工資源高效開發(fā)與利用國家重點實驗室，陜西 西安 710065)

咯菌腈作為一種新型高效、安全的殺菌劑，市場前景非常廣闊[1-3]。4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯作為制備咯菌腈的關(guān)鍵中間體，其生產(chǎn)工藝采用釜式間歇式操作，存在以下問題：①反應(yīng)過程為強(qiáng)放熱反應(yīng)，易局部過熱導(dǎo)致危險，工藝安全性較低；②放大效應(yīng)明顯，收率僅為80%;③操作復(fù)雜，生產(chǎn)效率低。

近年來連續(xù)流合成技術(shù)及應(yīng)用設(shè)備快速發(fā)展，微反應(yīng)器作為一類特殊的連續(xù)流反應(yīng)器，具有傳質(zhì)傳熱效率高、易于精準(zhǔn)控制、連續(xù)化操作及設(shè)備安全性高等優(yōu)點[4-14]。本文采用連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)實現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物連續(xù)合成，優(yōu)化了反應(yīng)工藝，提升反應(yīng)效率及本質(zhì)安全性。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

二氟胡椒環(huán)(含量≥98%),自制；正丁基鋰(n-BuLi，2.5 mol/L正己烷溶液，阿拉丁)分析純;四氫呋喃(THF，水分<300 mg/L),工業(yè)級;N,N-二甲基甲酰胺(DMF，含量99%)、鹽酸(含量36%～38%)均為化學(xué)純。

微反應(yīng)器,自制；SP0530、SPH0530高壓輸液泵；HRT-25N加熱制冷循環(huán)器； AV500(500 MHz)超導(dǎo)核磁共振儀；1260 Infinity II型高效液相色譜儀。

1.2 實驗方法

1.2.1 合成原理 以二氟胡椒環(huán)(化合物A)為起始原料，經(jīng)正丁基鋰鋰化，與N,N-二甲基甲酰胺發(fā)生甲酰化反應(yīng)，進(jìn)一步酸化得到4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯。

圖1 目標(biāo)產(chǎn)物合成路線及反應(yīng)機(jī)理Fig.1 Synthesis process and proposed formation of target compound

1.2.2 合成工藝

1.2.2.1 間歇式工藝 氮氣保護(hù)下，向10 L反應(yīng)釜中加入四氫呋喃1 L，二氟胡椒環(huán)189.6 g，攪拌下體系降溫至-40 ℃。滴加正丁基鋰正己烷溶液(2.5 mol/L)0.576 L，滴加過程中體系溫度不超過-30 ℃，2 h滴加完畢，-30 ℃下反應(yīng)2 h。-10 ℃下滴加N,N-二甲基甲酰胺105.2 g，滴加過程中體系溫度不超過-10 ℃，0 ℃下反應(yīng)2 h，液相色譜監(jiān)測反應(yīng)體系中二氟胡椒環(huán)含量<0.5%。滴加濃鹽酸640 g至中性，乙酸乙酯2×0.75 L萃取，分液，常壓蒸餾脫溶劑得目標(biāo)產(chǎn)品177.7 g，收率79.6%，產(chǎn)品含量97.8%。

1.2.2.2 連續(xù)流微反應(yīng)工藝 二氟胡椒環(huán)(化合物A)四氫呋喃溶液、正丁基鋰正己烷溶液、N,N-二甲基甲酰胺分別通過高壓輸液進(jìn)料泵以設(shè)定流速進(jìn)入微反應(yīng)器模塊預(yù)冷、混合反應(yīng)，通過加熱制冷循環(huán)器控制微反應(yīng)器模塊體系溫度，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液流入反應(yīng)釜中，濃鹽酸酸化至中性，乙酸乙酯萃取，分液，蒸餾脫溶得目標(biāo)產(chǎn)物，計算收率，測含量，工藝流程圖見圖2。

圖2 微反應(yīng)器合成目標(biāo)產(chǎn)物工藝流程圖Fig.2 Flow chart of target compound microreactor synthesis process

目標(biāo)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

1H NMR (CDCl3，500 MHz)：10.17 (s，1H，—CHO)，7.57 (d，1H，—Ar-H),7.33 (d，1H，—Ar-H)，7.23 (t，1H，—Ar-H)；

13C NMR (125 MHz，CDCl3)：186.0，144.6，144.2，132.1，123.9，123.1，119.8，114.7。

19F NMR (470 MHz，CDCl3)：-49.73。

1.2.3 分析方法 采用高效液相色譜(HPLC)定性分析4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯，測定條件為：高效液相色譜儀，C18柱，色譜條件：流動相∶V(乙腈)/V(水)=60∶40，波長230 nm，流速1.0 mL/min,進(jìn)樣量20 μL。

2 結(jié)果與討論

本文采用連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)實現(xiàn)4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯連續(xù)合成，分別考察反應(yīng)溫度、物料摩爾比、停留時間及二氟胡椒環(huán)物料濃度對目標(biāo)產(chǎn)物含量和工藝收率的影響。

2.1 反應(yīng)溫度

丁基鋰參與的金屬有機(jī)反應(yīng)是一個強(qiáng)放熱過程，反應(yīng)溫度是影響其合成過程安全性和產(chǎn)品收率、含量的關(guān)鍵參數(shù)。設(shè)定二氟胡椒環(huán)(化合物A)四氫呋喃溶液質(zhì)量濃度20%，物料比n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.2∶1.2，根據(jù)物料比設(shè)定物料流速Q(mào)(A/HTF)=31.68 mL/min，Q(BuLi/己烷)=16.04 mL/min，Q(DMF)=3.08 mL/min，停留時間20 s，考察體系溫度對微反應(yīng)工藝收率和產(chǎn)品含量的影響，結(jié)果見表1。

表1 體系溫度對工藝收率和產(chǎn)品含量的影響Table 1 Effects of reaction temperature on yield of process and purity of product

由表1可知，體系溫度對微反應(yīng)合成工藝產(chǎn)品收率、含量影響較大。對于丁基鋰參與的反應(yīng)來說，當(dāng)反應(yīng)溫度較低時，反應(yīng)速率較低，原料未能完全轉(zhuǎn)化，造成產(chǎn)品收率較低，隨著溫度的升高轉(zhuǎn)化率上升，收率也隨之而提高；高于一定溫度后，形成的鋰鹽不穩(wěn)定，存在分解的可能，造成產(chǎn)物的收率降低。另一方面，反應(yīng)體系放熱量較大，微反應(yīng)器無法及時將熱量移除，導(dǎo)致反應(yīng)無法控制。因此，本工藝優(yōu)選體系溫度-10 ℃。

2.2 物料比

正丁基鋰及N,N-二甲基甲酰胺投入過少則原料反應(yīng)不完全；投入過多造成物料浪費(fèi)，并且產(chǎn)生大量含鹽有機(jī)物廢水需要處理，增加成本。實驗設(shè)計二氟胡椒環(huán)(化合物A)四氫呋喃溶液質(zhì)量濃度20%，體系溫度設(shè)定-10 ℃，停留時間20 s，考察體系物料比n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)及相對應(yīng)的物料流速對產(chǎn)品含量及工藝收率影響，結(jié)果見表2。

由表2可知，當(dāng)正丁基鋰及N,N-二甲基甲酰胺用量增大，促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行，提高了原料的轉(zhuǎn)化率，產(chǎn)品收率不斷提高，當(dāng)物料比n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05時，收率92.3%，含量99.1%，再隨著正丁基鋰及N,N-二甲基甲酰胺用量增大，產(chǎn)品收率與含量基本不發(fā)生變化，故n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05為最優(yōu)物料比。

表2 物料比對工藝收率和產(chǎn)品含量的影響Table 2 Effects of raw material ratios on yield of process and purity of product

2.3 停留時間

停留時間是微反應(yīng)工藝進(jìn)行放大最重要的工藝參數(shù)。在物料流速一定的情況下，通過改變微反應(yīng)器管道長度(反應(yīng)模塊)來改變反應(yīng)的停留時間。實驗設(shè)計二氟胡椒環(huán)(化合物A)四氫呋喃溶液質(zhì)量濃度20%，體系溫度設(shè)定-10 ℃，n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05，根據(jù)物料比設(shè)定物料流速Q(mào)(A/HTF)=31.68 mL/min，Q(BuLi/己烷)=15.31 mL/min，Q(DMF)=2.94 mL/min，考察停留時間對產(chǎn)品含量及工藝收率影響，結(jié)果見表3。

表3 停留時間對工藝收率和產(chǎn)品含量的影響Table 3 Effects of residence time on yield of process and purity of product

二氟胡椒環(huán)(化合物A)四氫呋喃溶液、正丁基鋰正己烷溶液、N,N-二甲基甲酰胺在微通道中流動反應(yīng)時，停留時間過短時反應(yīng)不完全，原料轉(zhuǎn)化率低； 停留時間越長，產(chǎn)物收率和含量基本沒有變化，但反應(yīng)器效率降低。由表3可知，優(yōu)選停留時間18 s。

2.4 二氟胡椒環(huán)質(zhì)量濃度

二氟胡椒環(huán)直接與正丁基鋰/正己烷溶液發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)放熱劇烈，無法控制。因此，將其溶解于四氫呋喃中，降低反應(yīng)熱。濃度過高，放熱劇烈，反應(yīng)無法控制；濃度過低，反應(yīng)器液時體積空速(LHSV)降低，效率降低。實驗設(shè)計體系溫度設(shè)定-10 ℃，n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05，停留時間18 s，考察物料質(zhì)量濃度及其對應(yīng)的物料流速對產(chǎn)品含量及工藝收率影響，結(jié)果見表4。

表4 二氟胡椒環(huán)質(zhì)量濃度對工藝收率和產(chǎn)品含量的影響Table 4 Effects of mass concentration on yield of process and purity of product

由表4可知，二氟胡椒醛質(zhì)量濃度不斷增大，反應(yīng)器液LHSV提高，反應(yīng)收率稍有增加，但反應(yīng)體系壓力不斷提高，當(dāng)物料濃度為50%時，反應(yīng)體系壓力>2 MPa，安全閥噴料。因此，本工藝優(yōu)選二氟胡椒醛質(zhì)量濃度45%。

2.5 工藝放大

在最優(yōu)工藝參數(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝放大研究，二氟胡椒環(huán)(化合物A)四氫呋喃溶液質(zhì)量濃度45%，n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05，物料流速Q(mào)(A)=123.25 mL/min，Q(n-BuLi)=137.2 mL/min，Q(DMF)=27.45 mL/min，反應(yīng)溫度-10 ℃，停留時間18 s，微反應(yīng)器運(yùn)行穩(wěn)定后，連續(xù)接樣2 h，后處理得4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯產(chǎn)品6.85 kg，收率93.0%，產(chǎn)品含量99.3%。

將工藝流量放大5倍后，反應(yīng)可控，收率和產(chǎn)品含量基本無變化，無明顯放大效應(yīng)。

2.6 間歇反應(yīng)工藝與連續(xù)微反應(yīng)工藝參數(shù)的對比

本文將間歇反應(yīng)與連續(xù)微反應(yīng)條件及結(jié)果進(jìn)行對比，結(jié)果見表5。

表5 間歇反應(yīng)與連續(xù)流微反應(yīng)實驗結(jié)果對比Table 5 Comparison of batch process and continuous flow micro-reaction technology process

由表5可知，連續(xù)微反應(yīng)工藝與間歇式工藝相比，具有以下優(yōu)勢：①正丁基鋰及N,N-二甲基甲酰胺用量明顯降低，節(jié)約原材料成本及廢水處理量；②反應(yīng)溫度升高至-10 ℃，降低能耗；③鋰化及甲?；ば蛲Ａ魰r間降低至18 s，大大提高生產(chǎn)效率；④反應(yīng)收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好。

3 結(jié)論

以45%二氟胡椒環(huán)四氫呋喃溶液、正丁基鋰正己烷溶液、N,N-二甲基甲酰胺為原料，實現(xiàn)了4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯微反應(yīng)連續(xù)化合成，較優(yōu)工藝條件：n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05，反應(yīng)溫度-10 ℃，停留時間18 s。微反應(yīng)器運(yùn)行穩(wěn)定后，連續(xù)接樣2 h，處理后得產(chǎn)品6.85 kg，收率93.0%，產(chǎn)品含量99.3%。本文開發(fā)了4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯微反應(yīng)連續(xù)合成方法，具有工藝穩(wěn)定、生產(chǎn)效率高、過程安全可控的特點，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。