毛明珍,王威,王列平,鄭曉蕊,黃曉瑛
(西安近代化學(xué)研究所 氟氮化工資源高效開發(fā)與利用國家重點實驗室,陜西 西安 710065)
咯菌腈作為一種新型高效、安全的殺菌劑,市場前景非常廣闊[1-3]。4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯作為制備咯菌腈的關(guān)鍵中間體,其生產(chǎn)工藝采用釜式間歇式操作,存在以下問題:①反應(yīng)過程為強(qiáng)放熱反應(yīng),易局部過熱導(dǎo)致危險,工藝安全性較低;②放大效應(yīng)明顯,收率僅為80%;③操作復(fù)雜,生產(chǎn)效率低。
近年來連續(xù)流合成技術(shù)及應(yīng)用設(shè)備快速發(fā)展,微反應(yīng)器作為一類特殊的連續(xù)流反應(yīng)器,具有傳質(zhì)傳熱效率高、易于精準(zhǔn)控制、連續(xù)化操作及設(shè)備安全性高等優(yōu)點[4-14]。本文采用連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)實現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物連續(xù)合成,優(yōu)化了反應(yīng)工藝,提升反應(yīng)效率及本質(zhì)安全性。
二氟胡椒環(huán)(含量≥98%),自制;正丁基鋰(n-BuLi,2.5 mol/L正己烷溶液,阿拉丁)分析純;四氫呋喃(THF,水分<300 mg/L),工業(yè)級;N,N-二甲基甲酰胺(DMF,含量99%)、鹽酸(含量36%~38%)均為化學(xué)純。
微反應(yīng)器,自制;SP0530、SPH0530高壓輸液泵;HRT-25N加熱制冷循環(huán)器; AV500(500 MHz)超導(dǎo)核磁共振儀;1260 Infinity II型高效液相色譜儀。
1.2.1 合成原理 以二氟胡椒環(huán)(化合物A)為起始原料,經(jīng)正丁基鋰鋰化,與N,N-二甲基甲酰胺發(fā)生甲酰化反應(yīng),進(jìn)一步酸化得到4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯。
圖1 目標(biāo)產(chǎn)物合成路線及反應(yīng)機(jī)理Fig.1 Synthesis process and proposed formation of target compound
1.2.2 合成工藝
1.2.2.1 間歇式工藝 氮氣保護(hù)下,向10 L反應(yīng)釜中加入四氫呋喃1 L,二氟胡椒環(huán)189.6 g,攪拌下體系降溫至-40 ℃。滴加正丁基鋰正己烷溶液(2.5 mol/L)0.576 L,滴加過程中體系溫度不超過-30 ℃,2 h滴加完畢,-30 ℃下反應(yīng)2 h。-10 ℃下滴加N,N-二甲基甲酰胺105.2 g,滴加過程中體系溫度不超過-10 ℃,0 ℃下反應(yīng)2 h,液相色譜監(jiān)測反應(yīng)體系中二氟胡椒環(huán)含量<0.5%。滴加濃鹽酸640 g至中性,乙酸乙酯2×0.75 L萃取,分液,常壓蒸餾脫溶劑得目標(biāo)產(chǎn)品177.7 g,收率79.6%,產(chǎn)品含量97.8%。
1.2.2.2 連續(xù)流微反應(yīng)工藝 二氟胡椒環(huán)(化合物A)四氫呋喃溶液、正丁基鋰正己烷溶液、N,N-二甲基甲酰胺分別通過高壓輸液進(jìn)料泵以設(shè)定流速進(jìn)入微反應(yīng)器模塊預(yù)冷、混合反應(yīng),通過加熱制冷循環(huán)器控制微反應(yīng)器模塊體系溫度,反應(yīng)完畢,反應(yīng)液流入反應(yīng)釜中,濃鹽酸酸化至中性,乙酸乙酯萃取,分液,蒸餾脫溶得目標(biāo)產(chǎn)物,計算收率,測含量,工藝流程圖見圖2。
圖2 微反應(yīng)器合成目標(biāo)產(chǎn)物工藝流程圖Fig.2 Flow chart of target compound microreactor synthesis process
目標(biāo)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下:
1H NMR (CDCl3,500 MHz):10.17 (s,1H,—CHO),7.57 (d,1H,—Ar-H),7.33 (d,1H,—Ar-H),7.23 (t,1H,—Ar-H);
13C NMR (125 MHz,CDCl3):186.0,144.6,144.2,132.1,123.9,123.1,119.8,114.7。
19F NMR (470 MHz,CDCl3):-49.73。
1.2.3 分析方法 采用高效液相色譜(HPLC)定性分析4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯,測定條件為:高效液相色譜儀,C18柱,色譜條件:流動相∶V(乙腈)/V(水)=60∶40,波長230 nm,流速1.0 mL/min,進(jìn)樣量20 μL。
本文采用連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)實現(xiàn)4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯連續(xù)合成,分別考察反應(yīng)溫度、物料摩爾比、停留時間及二氟胡椒環(huán)物料濃度對目標(biāo)產(chǎn)物含量和工藝收率的影響。
丁基鋰參與的金屬有機(jī)反應(yīng)是一個強(qiáng)放熱過程,反應(yīng)溫度是影響其合成過程安全性和產(chǎn)品收率、含量的關(guān)鍵參數(shù)。設(shè)定二氟胡椒環(huán)(化合物A)四氫呋喃溶液質(zhì)量濃度20%,物料比n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.2∶1.2,根據(jù)物料比設(shè)定物料流速Q(mào)(A/HTF)=31.68 mL/min,Q(BuLi/己烷)=16.04 mL/min,Q(DMF)=3.08 mL/min,停留時間20 s,考察體系溫度對微反應(yīng)工藝收率和產(chǎn)品含量的影響,結(jié)果見表1。
表1 體系溫度對工藝收率和產(chǎn)品含量的影響Table 1 Effects of reaction temperature on yield of process and purity of product
由表1可知,體系溫度對微反應(yīng)合成工藝產(chǎn)品收率、含量影響較大。對于丁基鋰參與的反應(yīng)來說,當(dāng)反應(yīng)溫度較低時,反應(yīng)速率較低,原料未能完全轉(zhuǎn)化,造成產(chǎn)品收率較低,隨著溫度的升高轉(zhuǎn)化率上升,收率也隨之而提高;高于一定溫度后,形成的鋰鹽不穩(wěn)定,存在分解的可能,造成產(chǎn)物的收率降低。另一方面,反應(yīng)體系放熱量較大,微反應(yīng)器無法及時將熱量移除,導(dǎo)致反應(yīng)無法控制。因此,本工藝優(yōu)選體系溫度-10 ℃。
正丁基鋰及N,N-二甲基甲酰胺投入過少則原料反應(yīng)不完全;投入過多造成物料浪費(fèi),并且產(chǎn)生大量含鹽有機(jī)物廢水需要處理,增加成本。實驗設(shè)計二氟胡椒環(huán)(化合物A)四氫呋喃溶液質(zhì)量濃度20%,體系溫度設(shè)定-10 ℃,停留時間20 s,考察體系物料比n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)及相對應(yīng)的物料流速對產(chǎn)品含量及工藝收率影響,結(jié)果見表2。
由表2可知,當(dāng)正丁基鋰及N,N-二甲基甲酰胺用量增大,促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行,提高了原料的轉(zhuǎn)化率,產(chǎn)品收率不斷提高,當(dāng)物料比n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05時,收率92.3%,含量99.1%,再隨著正丁基鋰及N,N-二甲基甲酰胺用量增大,產(chǎn)品收率與含量基本不發(fā)生變化,故n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05為最優(yōu)物料比。
表2 物料比對工藝收率和產(chǎn)品含量的影響Table 2 Effects of raw material ratios on yield of process and purity of product
停留時間是微反應(yīng)工藝進(jìn)行放大最重要的工藝參數(shù)。在物料流速一定的情況下,通過改變微反應(yīng)器管道長度(反應(yīng)模塊)來改變反應(yīng)的停留時間。實驗設(shè)計二氟胡椒環(huán)(化合物A)四氫呋喃溶液質(zhì)量濃度20%,體系溫度設(shè)定-10 ℃,n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05,根據(jù)物料比設(shè)定物料流速Q(mào)(A/HTF)=31.68 mL/min,Q(BuLi/己烷)=15.31 mL/min,Q(DMF)=2.94 mL/min,考察停留時間對產(chǎn)品含量及工藝收率影響,結(jié)果見表3。
表3 停留時間對工藝收率和產(chǎn)品含量的影響Table 3 Effects of residence time on yield of process and purity of product
二氟胡椒環(huán)(化合物A)四氫呋喃溶液、正丁基鋰正己烷溶液、N,N-二甲基甲酰胺在微通道中流動反應(yīng)時,停留時間過短時反應(yīng)不完全,原料轉(zhuǎn)化率低; 停留時間越長,產(chǎn)物收率和含量基本沒有變化,但反應(yīng)器效率降低。由表3可知,優(yōu)選停留時間18 s。
二氟胡椒環(huán)直接與正丁基鋰/正己烷溶液發(fā)生反應(yīng),反應(yīng)放熱劇烈,無法控制。因此,將其溶解于四氫呋喃中,降低反應(yīng)熱。濃度過高,放熱劇烈,反應(yīng)無法控制;濃度過低,反應(yīng)器液時體積空速(LHSV)降低,效率降低。實驗設(shè)計體系溫度設(shè)定-10 ℃,n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05,停留時間18 s,考察物料質(zhì)量濃度及其對應(yīng)的物料流速對產(chǎn)品含量及工藝收率影響,結(jié)果見表4。
表4 二氟胡椒環(huán)質(zhì)量濃度對工藝收率和產(chǎn)品含量的影響Table 4 Effects of mass concentration on yield of process and purity of product
由表4可知,二氟胡椒醛質(zhì)量濃度不斷增大,反應(yīng)器液LHSV提高,反應(yīng)收率稍有增加,但反應(yīng)體系壓力不斷提高,當(dāng)物料濃度為50%時,反應(yīng)體系壓力>2 MPa,安全閥噴料。因此,本工藝優(yōu)選二氟胡椒醛質(zhì)量濃度45%。
在最優(yōu)工藝參數(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝放大研究,二氟胡椒環(huán)(化合物A)四氫呋喃溶液質(zhì)量濃度45%,n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05,物料流速Q(mào)(A)=123.25 mL/min,Q(n-BuLi)=137.2 mL/min,Q(DMF)=27.45 mL/min,反應(yīng)溫度-10 ℃,停留時間18 s,微反應(yīng)器運(yùn)行穩(wěn)定后,連續(xù)接樣2 h,后處理得4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯產(chǎn)品6.85 kg,收率93.0%,產(chǎn)品含量99.3%。
將工藝流量放大5倍后,反應(yīng)可控,收率和產(chǎn)品含量基本無變化,無明顯放大效應(yīng)。
本文將間歇反應(yīng)與連續(xù)微反應(yīng)條件及結(jié)果進(jìn)行對比,結(jié)果見表5。
表5 間歇反應(yīng)與連續(xù)流微反應(yīng)實驗結(jié)果對比Table 5 Comparison of batch process and continuous flow micro-reaction technology process
由表5可知,連續(xù)微反應(yīng)工藝與間歇式工藝相比,具有以下優(yōu)勢:①正丁基鋰及N,N-二甲基甲酰胺用量明顯降低,節(jié)約原材料成本及廢水處理量;②反應(yīng)溫度升高至-10 ℃,降低能耗;③鋰化及甲?;ば蛲A魰r間降低至18 s,大大提高生產(chǎn)效率;④反應(yīng)收率高,產(chǎn)品質(zhì)量好。
以45%二氟胡椒環(huán)四氫呋喃溶液、正丁基鋰正己烷溶液、N,N-二甲基甲酰胺為原料,實現(xiàn)了4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯微反應(yīng)連續(xù)化合成,較優(yōu)工藝條件:n(A)∶n(n-BuLi)∶n(DMF)=1∶1.05∶1.05,反應(yīng)溫度-10 ℃,停留時間18 s。微反應(yīng)器運(yùn)行穩(wěn)定后,連續(xù)接樣2 h,處理后得產(chǎn)品6.85 kg,收率93.0%,產(chǎn)品含量99.3%。本文開發(fā)了4-醛基-2,2-二氟苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯微反應(yīng)連續(xù)合成方法,具有工藝穩(wěn)定、生產(chǎn)效率高、過程安全可控的特點,具有工業(yè)化應(yīng)用前景。