劉 巍，褚福永，劉紅旭，商 鈺

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)是全球死亡的主要原因之一。盡管我國醫(yī)療條件發(fā)展迅速，靜脈溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術(shù)和冠狀動脈旁路移植術(shù)等現(xiàn)代化治療方式全面發(fā)展，冠心病的發(fā)生率和死亡率仍然呈現(xiàn)逐年攀升趨勢[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是治療冠心病的主要方法之一，根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2020》[2]顯示，目前我國心血管疾病人數(shù)約達2.9億人，其中冠心病約占3.8%。2018年我國冠心病介入治療病人達915 256例，平均置入支架數(shù)為1. 46枚，并呈逐年增加趨勢。但臨床診療過程中冠心病PCI前后合并心理障礙常常被忽視，因病人對冠心病PCI的認識不足及恐懼度高，冠心病PCI術(shù)后合并焦慮和抑郁、心煩多夢、失眠等心臟器質(zhì)性問題日益突顯。

近年來，冠心病伴有焦慮情緒障礙日益引起臨床關(guān)注。國內(nèi)外臨床研究表明，冠心病合并焦慮的發(fā)病率為20%～30%[3]，約75.6%的冠心病病人在PCI術(shù)后1年內(nèi)合并焦慮癥狀[4-5]，且PCI術(shù)后10年內(nèi)死亡率的增加與焦慮密切相關(guān)[6]。因此，早期識別及干預(yù)冠心病PCI術(shù)后伴焦慮障礙已成為臨床關(guān)注的焦點。本研究通過觀察冠心病PCI術(shù)后合并焦慮障礙病人心絞痛癥狀、中醫(yī)癥狀及證候積分、焦慮量表評分等情況，探討三參通脈合劑干預(yù)冠心病PCI術(shù)后合并焦慮障礙的臨床療效，通過檢測治療前后血小板功能及炎癥反應(yīng)細胞因子水平，探討三參通脈合劑干預(yù)冠心病PCI術(shù)后合并焦慮狀態(tài)的作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院心血管科門診及住院的冠心病病人66例，有明確接受過PCI手術(shù)病史且合并輕中度焦慮狀態(tài)。采用隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組33例。兩組性別、年齡、吸煙、飲酒史、合并疾病、美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級、病變血管支數(shù)及支架置入數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。本研究獲得我院倫理委員會批準。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 心絞痛的診斷標準依據(jù)《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[7](2018版)，焦慮程度參考《綜合醫(yī)院焦慮、抑郁與軀體化癥狀診斷治療的專家共識》[8]，采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)14項對焦慮情況進行評估。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 氣虛血瘀證的診斷標準[9-11]，主癥：胸痛、胸悶；次癥：心悸氣短、神倦乏力、面色紫暗；舌脈象：舌淡紫，脈弱而澀。具有胸痛、胸悶主癥之一，其他癥狀具有2項及舌脈象支持者，即可診斷。

1.3 納入標準 ①年齡18～80歲；②穩(wěn)定型心絞痛；③接受過PCI術(shù)，經(jīng)冠狀動脈造影證實冠狀動脈病變狹窄≥70%且成功植入冠狀動脈內(nèi)支架的病人，手術(shù)病史大于1個月且小于12個月；④中醫(yī)辨證分型為氣虛血瘀證；⑤HAMA評分7～21分(輕中度焦慮)；⑥自愿參加此臨床研究者。

1.4 排除標準 ①對本次試驗藥物過敏者；②妊娠期及哺乳期女性；③重度焦慮狀態(tài)病人(HAMA評分>21分)或者正在服用抗焦慮藥物的病人；④合并抑郁狀態(tài)；⑤心功能Ⅳ級(NYHA分級)；⑥有臨床顯著的并發(fā)癥，包括肝功能不全[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平高于正常值2倍以上]、腎功能損害[血清肌酐(Cr)水平高于正常值2倍以上]、惡性腫瘤、重度心肺功能不全、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病、有腦出血或癲癇的病史，需要服用抗驚厥藥物的病人；⑦特異性出血史，或由于服用華法林引起出血或患有造血系統(tǒng)疾病。

1.5 治療方法 兩組均予規(guī)范化治療方案：①抗血小板聚集；②他汀類降脂、穩(wěn)斑；③硝酸酯類；④β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)。藥物的調(diào)整由主管醫(yī)師根據(jù)病人心率、血壓等情況決定。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予三參通脈合劑口服，三參通脈合劑藥物組成為太子參、玄參、丹參、延胡索、赤芍、白芍、細辛、柴胡、枳實、娑羅子，為院內(nèi)協(xié)定處方，由我院制劑室制成口服液制劑，規(guī)格：每瓶200 mL，每次20 mL，每日2次，連續(xù)服用30 d。

1.6 觀察指標

1.6.1 西雅圖心絞痛量表(SAQ)積分 對SAQ量表中軀體活動受限程度(PL)、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)(AS)、心絞痛發(fā)作情況(AF)、治療滿意程度(TS)、疾病認知程度(DS)的各個條目逐項評分，再將得分按公式轉(zhuǎn)化成標準積分。

1.6.2 焦慮癥狀 在治療前后均進行HAMA量表評分，以HAMA-14總分減分率判定臨床療效，減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。減分率>75%為臨床痊愈，50%～75%為顯效，25%～<50%為好轉(zhuǎn)，<25%為無效。

1.6.3 中醫(yī)癥狀及中醫(yī)證候(氣虛血瘀證)積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9](2002年版)中氣虛血瘀證辨證標準，中醫(yī)癥狀選取胸悶(痛)、心悸、氣短及舌質(zhì)紫黯5個癥狀，各癥狀按照無、輕、中、重分別計0分、2分、4分、6分。對中醫(yī)癥狀及證候積分進行計算，證候總評分=主癥評分+次癥評分+舌脈評分。

1.6.4 血小板功能 分別于服藥前、服藥30 d采集病人空腹狀態(tài)下靜脈血，檢測二磷酸腺苷(ADP)激活或花生四烯酸(AA)激活的血小板最大聚集率(MPAR)、P2Y12 反應(yīng)單位(PRU)及血小板膜P-選擇素(CD62p)含量。

1.6.5 炎性因子 分別于服藥前后采集病人空腹狀態(tài)下靜脈血，測定血漿超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。血液采集的步驟盡可能地規(guī)范化，包括血液樣本的采集盡量安排在每天的同一時間進行，以減少抽樣誤差。在進行心理評估后，給病人一定時間的休息后，再進行采血。采集的血樣置于3.2%枸櫞酸鈉試管中，以防止血小板凝集，然后放置30 min后，用血小板測評儀檢測。

1.6.6 不良反應(yīng) 記錄病人用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)：肝腎功能異常(ALT或AST高于正常值上限2倍，Cr>265.2 μmol/L)；確定因試驗用藥引起的臨床不適表現(xiàn)(如惡心嘔吐、出血等)；藥物過敏反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后SAQ積分比較 治療30 d結(jié)束后，兩組均未出現(xiàn)病例脫落的情況。治療前，兩組PL、AS、AF、TS、DS積分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PL、AS、AF、TS、DS積分均較治療前升高，治療組PL、AS、AF、TS、DS積分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后SAQ積分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組焦慮療效比較 治療后，治療組臨床痊愈8例，顯效14例，好轉(zhuǎn)8例，無效3例，總有效率為90.9%；對照組臨床痊愈0例，顯效1例，好轉(zhuǎn)6例，無效26例，總有效率為21.2%。治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=32.53，P<0.01)。

2.3 兩組中醫(yī)癥狀及氣虛血瘀證積分比較 治療前，兩組中醫(yī)癥狀及氣虛血瘀證積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫(yī)癥狀胸悶(痛)、心悸、氣短、舌質(zhì)紫黯癥狀及氣虛血瘀證積分較治療前明顯降低，且治療組降低程度大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組中醫(yī)癥狀及氣虛血瘀證積分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組血小板功能指標比較 兩組治療前MPAR、PRU及CD62p比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組MPAR、PRU及CD62p均低于治療前，且治療組PRU及CD62p均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血小板功能指標比較(±s)

2.5 兩組炎性因子水平比較 兩組治療前hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前明顯下降，且治療組hs-CRP、IL-6水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組炎性因子水平比較(±s)

2.6 不良反應(yīng) 治療期間，治療組出現(xiàn)1例惡心，1例便溏，對照組未見明顯不良反應(yīng)。治療前后兩組血、尿、便常規(guī)及肝腎功能均未出現(xiàn)明顯異常。

3 討 論

近年來，冠心病合并焦慮障礙的“雙心”異常問題顯著增多?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對冠心病PCI術(shù)后伴焦慮障礙的理論學(xué)說主要有行為醫(yī)學(xué)學(xué)說、自主神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)說、血小板活性學(xué)說及炎癥機制學(xué)說等[12]，多涉及遺傳、中樞神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌等方面。焦慮情緒可導(dǎo)致一系列心血管事件的生理病理改變，包括血小板功能激活、脂代謝異常、兒茶酚胺過量分泌等[13-14]，誘發(fā)斑塊形成和破裂及血栓形成，甚至冠狀動脈狹窄，從而出現(xiàn)心絞痛[15]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于“雙心”疾病的治療多在治療冠心病的基礎(chǔ)上輔以抗焦慮藥物[16]，然而，聯(lián)合用藥時常會引起不良反應(yīng)，抗抑郁焦慮藥可引起QT間期延長和竇性心動過緩等心律失常，可增加冠心病病人出血風(fēng)險[17]，且存在依賴性、成癮性等副作用[18]。因此，尋找安全有效的補充與替代醫(yī)學(xué)防治“雙心”異常是當前要解決的重點問題。中醫(yī)藥具有“形神合一”雙調(diào)“心神”的獨特的理論體系及臨床療效的優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于“雙心”異常疾病。

冠心病屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇，焦慮癥屬中醫(yī)學(xué)“百合病”“臟躁”等范疇。PCI術(shù)后中醫(yī)證候以氣虛、血瘀、痰濁多見，證型以氣虛血瘀證、痰瘀互阻證和心血瘀阻證最為多見[19]。褚福永[20]研究顯示，血瘀、氣虛是冠心病PCI前后最多見的中醫(yī)證候要素。鄧鐵濤教授認為冠心病PCI可直達病所，有“破瘀通脈”之效，然而PCI為有創(chuàng)操作，屬中醫(yī)祛邪之法，易耗正氣，致“虛”更甚[21]。國內(nèi)多數(shù)學(xué)者認為PCI術(shù)前后出現(xiàn)的焦慮，兩者的實證均表現(xiàn)為氣滯血瘀痰阻，虛證均表現(xiàn)為氣血陰陽虧虛，病性為本虛標實，病位均在心，涉及肝、脾、腎[10，22]。總之，氣虛血瘀證是冠心病PCI術(shù)后合并焦慮的最主要中醫(yī)證型。三參通脈合劑是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院心血管科學(xué)術(shù)帶頭人許心如教授結(jié)合心絞痛氣虛血瘀證的中醫(yī)病機特點，研發(fā)的具有益氣養(yǎng)陰、活血通脈的院內(nèi)制劑，該方由生黃芪、太子參、玄參、丹參、赤芍、白芍、娑羅子、延胡索、柴胡等組成，方中太子參、丹參、生黃芪為君藥，益氣養(yǎng)陰、活血通脈，玄參、白芍、赤芍、延胡索為臣藥，養(yǎng)陰活血、理氣止痛，娑羅子、柴胡為佐藥，溫通行氣止痛，全方共奏益氣養(yǎng)陰、理氣活血止痛之功效。前期臨床試驗和基礎(chǔ)實驗研究顯示，三參通脈可明顯減輕胸痹心痛癥狀，可通過抑制內(nèi)皮素水平，促進降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)釋放，以降低血管張力，抑制血小板聚集，延長體內(nèi)血栓形成時間，從而降低血液高凝狀態(tài)，改善心肌缺血癥狀[23]。三參通脈合劑可防止冠心病介入術(shù)后心絞痛的發(fā)作[24]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后PL、AS、AF、TS、DS積分均較治療前升高(P<0.05)，治療組治療后PL、AS、AF、TS、DS積分均高于對照組(P<0.05)，提示三參通脈合劑聯(lián)合常規(guī)西藥在改善病人心絞痛方面優(yōu)于常規(guī)西藥；治療組焦慮療效總有效率高于對照組(P<0.05)，提示三參通脈合劑聯(lián)合常規(guī)西藥在改善病人焦慮狀態(tài)方面療效更好；治療組治療后胸悶(痛)、心悸、氣短、舌質(zhì)紫黯及氣虛血瘀證積分低于對照組(P<0.05)，提示三參通脈合劑聯(lián)合常規(guī)西藥在改善中醫(yī)癥狀及證候方面優(yōu)于常規(guī)西藥；兩組治療后MPAR、PRU及CD62p均低于治療前，且治療組治療后PRU及CD62p均低于對照組(P<0.05)，提示三參通脈合劑聯(lián)合常規(guī)西藥可改善病人血小板功能；兩組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于治療前，且治療組治療后hs-CRP、IL-6水平低于對照組(P<0.05)，提示三參通脈合劑聯(lián)合常規(guī)西藥可降低病人炎性因子水平。

血小板活性的增加是焦慮、抑郁情緒與冠心病、心肌梗死等心血管疾病之間的重要機制[25-26]。前期研究證據(jù)提示，冠心病伴抑郁、焦慮情緒病人的血小板活性顯著增加[27]，抑郁、焦慮情緒會增加血小板表面腎上腺素α2A受體及5-羥色胺2A受體反應(yīng)性[28]，此外，抑郁、焦慮情緒可通過二磷酸腺苷(ADP)介導(dǎo)作用于P2Y12受體，從而激活血小板，且弱化抗血小板藥物療效[29]，PRU值表示P2Y12反應(yīng)單位，其值越高表示血小板活性越高，間接反映抗血小板藥物療效越差。CD62p為血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白，當血小板被激活后，凝血酶敏感蛋白和血小板膜糖蛋白一起，加速血小板與內(nèi)皮下基質(zhì)的黏附及與纖維蛋白原等結(jié)合，CD62p是黏附過程中血小板外層表面上最早起作用的重要成分，所以，CD62p為血小板活化的一個特征性指標[30]。本研究提示三參通脈合劑聯(lián)合常規(guī)西藥在改善心絞痛及焦慮癥狀的同時可明顯降低血小板活化水平，說明三參通脈合劑改善心絞痛可能與其改善血小板活化有關(guān)。

綜上所述，三參通脈合劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病PCI術(shù)后合并焦慮，可改善病人血小板功能，降低炎性因子水平，改善中醫(yī)癥狀及氣虛血瘀證積分。但本次研究樣本量偏小，僅在一定程度上反映中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病PCI術(shù)后合并焦慮病人的療效優(yōu)勢，其治療機制可能通過干預(yù)血小板活化及炎癥通路進行靶向調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮抗心絞痛及抗焦慮作用，但其相關(guān)作用機制有待大樣本、多中心進一步深入研究。